Počítačová chemie. výpočetně náročné simulace chemických a biomolekulárních systémů. Zora Střelcová

Transkript

1 Počítačová chemie výpočetně náročné simulace chemických a biomolekulárních systémů Zora Střelcová Národní centrum pro výzkum biomolekul, Masarykova univerzita, Kotlářská 2, Brno, Česká Republika stre@chemi.muni.cz

2 Obsah Úvod Výpočetně chemické metody Pohled do praxe Shrnutí Zora Střelcová, NCBR 2

3 Simulace Úvod Zora Střelcová, NCBR 3

4 Úvod: Národní centrum pro výzkum biomolekul Zora Střelcová, NCBR 4

5 Úvod: Národní centrum pro výzkum biomolekul Nezávislá součást PřF MU, Brno Výzkum v oblasti proteinů a nukleových kyselin (RNA, DNA) -> biomakromolekul Zora Střelcová, NCBR 5

6 Úvod: Národní centrum pro výzkum biomolekul Laboratoř výpočetní chemie (LCC) RNA/protein interakce NMR Glykobiochemie Nanotechnologie Výpočetní studie nukleových kyselin DNA opravné procesy Zpracování a degradace RNA Zora Střelcová, NCBR 6

7 Úvod: Laboratoř výpočetní chemie Studium proteinů, nukleových kyselin a jejich interakcí s využitím počítačové chemie Molekulová dynamika, kvantová chemie, QM/MM, výpočty volných energií Vývoj software (Nemesis, Triton, MOLE ) Vývoj metod (PMFlib, EEM, QM/MM, ) Zora Střelcová, NCBR 7

8 Výpočetně chemické Simulace metody Zora Střelcová, NCBR 8

9 Výpočetně chemické metody: Výpočetní chemie: Souhrn algoritmů a jejich implementace, řešící reálné chemické problémy Umožňuje předpověď i potvrzení experimentálních dat Spolupráce s experimentátory Validace experimentem Zora Střelcová, NCBR 9

10 Výpočetně chemické metody: Cíle: Využití výpočetních metod k předpovědi dynamických vlastností biomolekulárních systémů reakčních mechanismů struktury Vývoj nových výpočetních metod k rychlejšímu získání výsledků přesnějším výsledkům výsledkům nedostupných bežnými metodami Zora Střelcová, NCBR 10

11 Výpočetně chemické metody: Prostředky: lidé Stroje hypotéza simulace analýza experiment Zora Střelcová, NCBR 11

12 Výpočetně chemické metody: Používané výpočetní zdroje: MetaCentrum: Národní gridový projekt cca CPU ( GHz) vlastní zdroje NCBR cca 340 CPU Gridové prostředí VOCE (projekt EGEE) Region střední Evropy cca CPU cca 200 TB diskové kapacity Zora Střelcová, NCBR 12

13 Výpočetně chemické metody: Výpočetní chemie: Kvantová mechanika Molekulová mechanika QM/MM metody Molekulová dynamika Zora Střelcová, NCBR 13

14 Výpočetně chemické metody: Kvantová mechanika: Vychází ze základních fyzikálních zákonů (Schrödingerova rovnice) Velmi přesné X velmi výpočetně náročné Použitelná pro malé systémy ( cca 150 atomů) V současné době nepoužitelná pro biomolekuly a systémy v explicitním rozpouštědle (voda) Zora Střelcová, NCBR 14

15 Výpočetně chemické metody: Kvantová mechanika: Použití Optimalizace systémů Posouzení stability systémů Návrh reakčních mechanismů Vlastnosti molekul (vibrační a absorbční spektra, a jiné ) Programové balíky Gaussian Turbomole Gamess US/UK, Zora Střelcová, NCBR 15

16 Výpočetně chemické metody: Molekulová mechanika: Vychází z Newtonovy fyziky Vlastnosti molekul jsou aproximovány modelem hmotných bodů spojených pružinami Model silového pole -> jednotlivé konstanty jsou odvozeny z experimentu nebo z kvantově chemických výpočtů Výsledky srovnatelné s kvantovou mechanikou, v některých případech i lepší (validace experimentem) Zora Střelcová, NCBR 16

17 Výpočetně chemické metody: Molekulová mechanika: Použitelná na biomakromolekuly Simulace systémů v explicitním rozpouštědle Systémy do velikosti cca atomů Neumí popsat rozpad a vznik chemické vazby Nelze použít na studium reakčních mechanismů Zora Střelcová, NCBR 17

18 Výpočetně chemické metody: Molekulová dynamika: Popis systému v závislosti na čase Integrace Newtonových pohybových rovnic F i = m i a i V současné době simulace: v řádech desítek ns molekulová mechanika stovky pikosekund kvantová mechanika Zora Střelcová, NCBR 18

19 Výpočetně chemické metody: Molekulová dynamika: Programové balíky Amber GROMACS GROMOS, Zora Střelcová, NCBR 19

20 Výpočetně chemické metody: QM/MM metody Quantum Mechanics/ Molecular Mechanics Použitelné na velké systémy (proteiny, ) Popis reakčních mechanismů Oblast, kde probíhá chemická reakce, je popsána kvantovou mechanikou Zbytek systému (+rozpouštědlo) molekulovou mechanikou Zora Střelcová, NCBR 20

21 Výpočetně chemické metody: QM/MM metody QM MM Zora Střelcová, NCBR 21

22 Pohled do praxe Simulace Zora Střelcová, NCBR 22

23 Pohled do praxe Studium supramolekulárních komplexů Studium dynamiky systému pseudorotaxanů Vyhodnocení intramolekulárních posunů v závislosti náboji osičky Energetické vyhodnocení vazebných módů Srovnání s dostupnými experimentálními daty + ph náboj 0 náboj 2+ Zora Střelcová, NCBR 23

24 Pohled do praxe Pseudorotaxany: Supramolekulární komplexy Kolečko + osička = stabilní komplex Kolečko je fixováno na ose Zkoumané komplexy Cucurbit[n]uril kolečko Deriváty 4,4 -bipyridinu Zora Střelcová, NCBR 24

25 Pohled do praxe Zora Střelcová, NCBR 25

26 Pohled do praxe Výsledky určení geometrických vlastností Zora Střelcová, NCBR 26

27 Pohled do praxe Výsledky Analýza chování rozpouštědla Radiální distribuční funkce Vizuální statistická analýza Zora Střelcová, NCBR 27

28 Pohled do praxe Výpočty volné energie Umožňují kvalitativní srovnání výpočtů a experimentálních hodnot Experimenty v této oblasti jsou náročné nebo neuskutečnitelné Výpočty volných energií umožňují nalezení minim/maxim/tranzitního stavu Důležitá je volba reakční koordináty Zora Střelcová, NCBR 28

29 Pohled do praxe Výpočty volné energie Tranzitní stav Aktivační energie Výchozí stav Volná energie Koncový stav Reakční koordináta Zora Střelcová, NCBR 29

30 Pohled do praxe Výpočty volné energie Tranzitní stav Lokální minimum Globální minimum Zora Střelcová, NCBR 30

31 Pohled do praxe Výpočty volné energie Obecným problémem výpočtů volných energií je špatné vzorkování -> časová náročnost Řešení nabízí Metody potenciálu střední síly (PMF metody) Metadynamika Umbrella sampling Adaptive Biasing Force, Zora Střelcová, NCBR 31

32 Pohled do praxe Výpočty volné energie PMF metody Systém je nucen vyvíjet se podle reakční koordináty Metoda musí umět rekonstruovat původní profil Během 10 ns rozumné výsledky Zora Střelcová, NCBR 32

33 Pohled do praxe Výpočty volné energie ABF metoda Zora Střelcová, NCBR 33

34 Pohled do praxe Výpočty volné energie PMF metody Multiple Walkers Approach MD MD MD 1 MD 1 MD Multiple Walkers MPI One walker Sampling Acumulator ABF ABF Improved sampling Acumulated force Zora Střelcová, NCBR 34

35 Pohled do praxe Výpočty volné energie ABF metoda Zora Střelcová, NCBR 35

36 Pohled do praxe Výpočty volné energie Systém: Cucurbit[7]uril 1,1 -bis(4-carboxybutyl)-4,4'-bipyridinium + Zora Střelcová, NCBR 36

37 Pohled do praxe Výpočty volné energie Simulační detaily celkem 25 ns molekulově dynamických simulací dvě různé startovní konformace komplexu pro výpočet volných energií 50 nezávislých klientů (tzv. walkers) výpočet volné energie je tedy cca 50x rychlejší než běžná ABF simulace Celkem napočítáno 250 ns za 10 dní Standardně: 1 ns ~ 2 dny Zora Střelcová, NCBR 37

38 Pohled do praxe Výpočty volné energie Simulační detaily Programový balík: Amber Přídavná knihovna PMF library Silová pole GAFF, ff99sb Systémy simulovány ve vodě a iontovém roztoku Iontový roztok poskytuje podmínky srovnatelné s experimentem Zora Střelcová, NCBR 38

39 Pohled do praxe ph náboj 2+ náboj 0 Dvě ekvivalentní minima Globalní minimum Zora Střelcová, NCBR 39

40 Pohled do praxe Shrnutí S využitím metod molekulová dynamika ABF metoda výpočtu volných energií jsme prokázali chování komplexů cucurbit[n]urilů jako nanomolekulárních přepínačů Použitý přístup ABF + MWA umožnil paralelizaci výpočtu a jeho výrazné urychlení Zora Střelcová, NCBR 40

41 Shrnutí Výpočetní chemie umožňuje zkoumání problému na základní atomární úrovni Dokáže simulovat systémy (biomakromolekuly) Důležitá spolupráce s experimentem Zora Střelcová, NCBR 41

42 Poděkování Petr Kulhánek prof. Jaroslav Koča LCC skupina Zdenek Šustr Jiří Sitera METACentrum EGEE project Děkuji vám za pozornost Zora Střelcová, NCBR 42