BIOMOLEKULÁRNÍ SIMULACE

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "BIOMOLEKULÁRNÍ SIMULACE"

Zdenka Vaňková
před 8 lety
Počet zobrazení:

1 BIOMOLEKULÁRNÍ SIMULACE

2 Proč 3D struktury? - anatomie of biomolekulárních systémů (interakce, konformace, katalysa atd.) - vývoj léčiv založený na struktuře - proteinové a enzymové inženýrství

3 Proč biomolekulární simulace - 4D struktury - moleculární mikroscopie - vysvětlení strukturních změn, interpretace experimentů - predikce

4 BIOMOLEKULÁRNÍ SIMULACE - stabilita proteinů v různých prostředích vliv kovalentních modifkací na strukturu proteinů sbalování proteinů validace předpovězených struktur proteinů interakce protein-ligand, protein-protein membránové struktury struktury dalších biopolymerů mechanika biopolymerů a jejich komplexů přenos signálu v biomolekulárních systémech virtuální experimenty servis experimentálních metod

5 Newtonovy pohybové zákony 2 mi ri t 2 =Fi V Fi = ri

6 Simulace molekulové dynamiky 1957 hard spheres - Alder & Waiinwright 1964 argon? Rahman 1971 voda 2.2 ps Rahman & Stillinger 1977 BPTI 8 ps 1988 fosfolipidová dvojvrstva 200 ps Egberts & Berendsen 1993 biotin-streptavidin 108 ps Myiamoto & Kollman 1995 bacteriorhodopsin 300 ps Edholm et al porin 1 ns Tieleman & Berendsen 1998 sbalování 1 μs Duan & Kollman 2011 sbalování ms Lindorff-Larsen et al simulace virové kapsidy ns Zhao et al. McCammon et al.

8 Software pro biomolekulární simulace zdarma GROMACS levné AMBER - GROMOS - CHARMM - drahé

9 S-peptide demo

10 S-peptide GROMACS 1. počáteční souřadnice 2. topologie 3. instrukce pro program

11 S-peptide GROMACS převedení speptide.pdb do topologie a souřadnic, přidání vodíků $ pdb2gmx -f speptide -o speptide -p speptide + vyber správné silové pole vytvoření boxu s proteinem uprostřed $ editconf -f speptide -o box -c -d 1 naplnění boxu vodou $ genbox -cp box -cs -p speptide -o solvated přidání proti-iontů, pokud třeba

12 S-peptide GROMACS 1. počáteční souřadnice (speptide.gro) Go Rough, Oppose Many Angry Chinese Serial killers 286 1LYS N LYS H LYS H LYS H ALA C ALA OC ALA OC S-peptide (19 aminokyselin, 286 atomů, C86H140N27O32S, 1 Cl-, 859 H2O)

13 S-peptide GROMACS 2. topologie (speptide.top) 22 typů atomů 286 atomů 287 vazeb, interakcí 513 valenčních úhlů 798 torsí + topologie vody a iontů

14 S-peptide GROMACS 3. instrukce pro program (md.mdp) integrator = constraints = constraint_algorithm = dt = nsteps = nstcomm = nstxout = nstvout = nstfout = nstlog = nstenergy = nstlist = ns_type = coulombtype = rlist = rcoulomb = rvdw = použij molecular dynamics md fixované délky vazeb all-bonds lincs ; ps! ; total 1 ns. 1 simulovaný čas 250 ( krát 2 fs = 1 ns) frekvence ukládání 10 grid PME 1.0 nastavení modelování 1.0 nekovalentních interakcí 1.0

15 S-peptide GROMACS 3. instrukce pro program (speptide.top) ; Berendsen temperature coupling is on in two groups Tcoupl = berendsen tc-grps = Protein SOL udržování teploty tau_t = ref_t = ; Energy monitoring energygrps = Protein SOL ; Isotropic pressure coupling is now on Pcoupl = berendsen Pcoupltype = isotropic tau_p = 0.5 udržování tlaku compressibility = 4.5e-5 ref_p = 1.0 ; Generate velocites is off at 300 K. gen_vel = no gen_temp = teplota při startu gen_seed =

16 S-peptide minimizace energie $ grompp -f em -c solvated -p speptide -o em1 $ mdrun -s em1 -o em1 -e em1 -g em1 -c after_em1 simulace molekulární dynamiky $ grompp -f md -c after_em1 -p speptide -o md1 $ mdrun -s md1 -o md1 -e md1 -g md1 -c after_md1 Step Time Lambda Rel. Constraint Deviation: Max between atoms RMS Before LINCS After LINCS Energies (kj/mol) Angle Proper Dih. Ryckaert Bell. LJ 14 Coulomb e e e e e+03 LJ (SR) Coulomb (SR) Potential Kinetic En. Total Energy e e e e e+04 Temperature Pressure (bar) e e+02

17 S-peptide NODE (s) Real (s) (%) Time: :33 (Mnbf/s) (GFlops) (ns/day) (hour/ns) Performance: Finished mdrun on node 0 Sun Sep 20 11:21:

18 Příklady V. Spiwok, P. Lipovová, T. Skálová, J. Dušková, J. Dohnálek, J. Hašek, N.J. Russell, B. Králová: J. Mol. Model. (2007) 13:

19 Příklady V. Spiwok, P. Lipovová, T. Skálová, J. Dušková, J. Dohnálek, J. Hašek, N.J. Russell, B. Králová: J. Mol. Model. (2007) 13:

20 Příklady V. Spiwok, P. Lipovová, T. Skálová, J. Dušková, J. Dohnálek, J. Hašek, N.J. Russell, B. Králová: J. Mol. Model. (2007) 13:

21 Uvnitř simulace molekulární dynamiky

22 Newtonovy pohybové zákony síly 2 hmotnosti mi ri t 2 =Fi V Fi = ri potenciální energie

23 Simulace molekulární dynamiky vs Minimalizace energie r r

24 Potenciální energie dobrá struktura nízká energie špatná struktura vysoká energie

25 Silová pole Proteiny, nukleové kyseliny, lipidy: AMBER GROMOS OPLS CHARMM obecné molekuly: GAFF MM2 MM3 MMFF speciální: Glycam (sacharidy) Martini (coarse grained)

26 Force fields all atom united atom coarse grained

27 Silové pole V = k r r r 0 k 0 bonds 2 angles 2 k 1 cos n s torsions pairs [ 12 ij 12 ij qi q j C r r ij r C 6 ij 6 ij r ]

28 Silové pole V = k r r r 0 k 0 bonds 2 angles 2 k 1 cos n s torsions pairs [ 12 ij 12 ij qi q j C r r ij r bonds C 6 ij 6 ij r ]

29 Harmonický potenciál potenciál: 1 2 V = k r r r 0 2 síla: r F = k r r r 0 r0 r

30 Silové pole V = k r r r 0 k 0 bonds 2 angles 2 k 1 cos n s torsions pairs [ 12 ij 12 ij qi q j C r r ij r valence angles C 6 ij 6 ij r ]

31 Silové pole V = k r r r 0 k 0 bonds 2 angles 2 k 1 cos n s torsions pairs [ 12 ij 12 ij qi q j C r r ij r torsions C 6 ij 6 ij r ]

32 Torse vlastní torse nevlastní torse

33 Silové pole V = k r r r 0 k 0 bonds 2 angles 2 k 1 cos n s torsions pairs [ 12 ij 12 ij qi q j C r r ij r non-covalent electrostatic interactions C 6 ij 6 ij r ]

34 Parciální náboje

35 Silové pole V = k r r r 0 k 0 bonds 2 angles 2 k 1 cos n s torsions pairs [ 12 ij 12 ij qi q j C r r ij r non-covalent van der Waals interactions C 6 ij 6 ij r ]

36 Lennardův-Jonesův potenciál 12 6 C C V = 12 6 r r r rvdw r0

37 1 2, 1 3, 1 4 interakce pouze kovalentní 1 3 pouze kovalentní 1 4 nekovalentní interakce sníženy 1 5, 1 6 atd. nekovalentní interakce jako obvykle

38 [ atomtypes ] ;name bond_type mass charge ptype sigma epsilon opls_111 OW A e e 01 opls_112 HW A e e+00 [ moleculetype ] ; molname nrexcl SOL 2 [ atoms ] ; id at type res nr residu name at name cg nr charge 1 opls_111 1 SOL OW opls_112 1 SOL HW opls_112 1 SOL HW [ bonds ] ; i j funct length force.c [ angles ] ; i j k funct angle force.c

39 Voda (TIP3P model) [ atomtypes ] ;name bond_type mass charge ptype sigma epsilon opls_111 OW A e e 01 opls_112 HW A e e+00 [ moleculetype ] ; molname nrexcl SOL 2 [ atoms ] ; id at type res nr residu name at name cg nr charge 1 opls_111 1 SOL OW opls_112 1 SOL HW opls_112 1 SOL HW [ bonds ] ; i j funct length force.c [ angles ] ; i j k funct angle force.c

40 Jak ziskat (chybějící) parametry silového pole? 1. Jiná silová pole (s opatrností) 2. Experiment IČ, krystalografie, Molekulární modelování kvantová chemie

41 Chemické reakce - kvantová chemie - kombinace moleculární a kvantové mechaniky (QM/MM) - molekulární mechanika trénovaná kvantovou chemií (empirical valence bond) - speciální reaktivní silová pole

42 QM/MM M. Krupička, I. Tvaroška: J Phys Chem B (2009) 113(32):

43 Constraints

44 Periodická okrajová podmínka

45 Udržování teploty Termostat Berendsenův, Noseův-Hooverův, V-rescale Počáteční rychlost Barostat Berendsenův, Parrinellův-Rahmanův Udržování povrchového napětí

46 Analýza výstupů Časový vývoj strukturních parameterů: - energie, teplota - vzdálenosti, úhly, torse - počet nativních kontaktů - sekundární struktura - radius of gyration - root mean square deviations (RMSD) RMSD RMSD time time

47 Analýza výstupů - root mean square fluctuations (RMSF) RMSF residue number

48 Analýza výstupů - esenciální dynamka trajektorie molekula CV2 kolektivní pohyby CV1

49 Speciální otázky 1. voda 2. proteiny 3. nukleové kyseliny 4. sacharidy 5. jiné molekuly

50 Voda Proč je voda důležitá? + +

51 Voda TIP (Transferable intermolecular potential) TIP3P Vyladěno tak, aby přesně modelovaly experimentální parametry TIP4P TIP5P - radiální distribuční funkci - self-diffusion coefficient - tepelná kapacita - bod varu a tání - dielektrická konstanta...

52 Force field customization Remove atoms 59 and 60 Remove bonds and Remove angles , , , Remove torsions and 1 4 interactions involving 59, Remove atom 1 Remove bond 1 2 Remove angles 1-2-3, Remove torsions , , , Remove 1 4 interactions 1-5, 1-6 and 1-7, renumber

53 Force field customization Add bond Modify bond Add angle , , , Modify angle Add torsion , , , , , , , , , Modify torsion , , , , , Add 1 4 interactions 51-59, 55-59, 56-59, 54-60, 54-61, 58-60, 58-61, 57-62, 57-63,

54 Force field customization

55 Vzorkování

56 Vzorkování A B

57 Vzorkování A Vpot,A porovnání Vpot je (většinou) k ničemu: - spousta stupňů volnosti - voda - teplota, entropie B Vpot,B

58 Vzorkování A B A B time

59 Vzorkování A B A B time můžeme simulovat

60 Počítače klastry

61 Superpočítače National Super Computer Center in Guangzhou jader

62 Výpočetní centra v ČR Metacentrum CERIT-SC CESNET IT4Innovation

63 Speciální hardware

64 Příklady simulací 2-adrenergní receptor Dror et al. (2009) Proc Natl Acad Sci USA, 106,

65 Distribuované výpočty

66 Posílené vzorkování Metadynamika, Umbrella sampling,... A B čas Můžeme simulovat

67 Metadynamika Spiwok & Tvaroška (2009) J Phys Chem B, 113,

68 Metadynamika Spiwok et al. (2015) J Chem Phys, 113,

69 Paralelní temperování 12 teplota čas Nguyen et al. (2003) Proteins, 61,

Podobné dokumenty

Počítačová chemie. výpočetně náročné simulace chemických a biomolekulárních systémů. Zora Střelcová

Počítačová chemie. výpočetně náročné simulace chemických a biomolekulárních systémů. Zora Střelcová Počítačová chemie výpočetně náročné simulace chemických a biomolekulárních systémů Zora Střelcová Národní centrum pro výzkum biomolekul, Masarykova univerzita, Kotlářská 2, 611 37 Brno, Česká Republika