Molekulární krystal vazebné poměry. Bohumil Kratochvíl

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Molekulární krystal vazebné poměry. Bohumil Kratochvíl"

Filip Marek
před 6 lety
Počet zobrazení:

1 Molekulární krystal vazebné poměry Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2017

2 Složení farmaceutických substancí - API Z celkového portfolia API tvoří asi 90 % organické sloučeniny, 10 % organokovové a anorganické sloučeniny Stavebními prvky (hmotnými bázemi v krystalové struktuře) API jsou v drtivé většině molekuly Molekuly jsou uvnitř krystalu vázány kovalentními vazbami, zatímco mezi sebou jsou vázány slabými vazebnými interakcemi nekovalentní povahy (H-můstky, VdW interakce, p-p interakce aj. a jejich kombinace) Krystalová struktura API představuje molekulární krystal, který je supramolekulárním útvarem

výrazně lišit svojí velikostí neboli počtem atomů, které obsahují, např.

3 Molekulární krystal Vzniká krystalizací rozpoznávací proces (recognition) a samouspořádávající proces (self-assembly) neboli supramolekulární proces Stavební prvky (molekuly) se mohou výrazně lišit svojí velikostí neboli počtem atomů, které obsahují, např. NaCl (2 atomy), ribosom (přes atomů) NaCl iontový krystal molekula = vzorcová jednotka Ribosom menší a větší podjednotka

4 Molekulární krystal Silné kovalentní vazby uvnitř molekuly určují: konstituci molekuly konformaci molekuly Slabé nekovalentní interace mezi molekulami určují: prostorové uspořádání molekul v krystalu (neboli krystalovou strukturu) konfiguraci molekuly S strukturu molekuly struktura molekuly krystalová struktura

Molekulární krystal teoretický a experimentální přístup Teorie:

semiempirické přístupy kvantová chemie Krystalovou strukturu nelze

that it remains in general impossible to predict the structure of

5 Molekulární krystal teoretický a experimentální přístup Teorie: Strukturu molekuly lze dnes predikovat: ab initio výpočty, semiempirické přístupy kvantová chemie Krystalovou strukturu nelze predikovat One of the continuing scandals in the physical sciences is that it remains in general impossible to predict the structure of even the simplest crystalline solids from a knowledge of their chemical composition. Maddox J.: Nature 1988, 335, 201 Experiment: Stanovení molekulové a krystalové struktury RTG difrakce, NMR v pevné fázi, (IČ spektroskopie, MS)

(dipól-dipól) nesměrové (coulombické) silné středně silné slabé (sto kj/mol) (desítky kj/mol)

6 Typy mezimolekulárních interakcí Mezimolekulární interakce se dělí na : specifické nespecifické (vodíkové vazby, π - π interakce) (van der Waalsovy síly) směrové (prostorové) (dipól-dipól) nesměrové (coulombické) silné středně silné slabé (sto kj/mol) (desítky kj/mol) (jednotky kj/mol) Molekulární krystal většinou obsahuje více typů interakcí! Stabilizační energie krystalu

7 Síla vazeb v molekule Interakce dipólů v polarizovaných vazbách max. několik desítek kj/mol

Mezimolekulové interakce a jejich kombinace Interakce ion ion (iontové vazby), př. NaCl, farmaceutické soli Interakce ion dipól, př. komplexy iontů kovů Interakce kation π-systém, př.

8 Mezimolekulové interakce a jejich kombinace Interakce ion ion (iontové vazby), př. NaCl, farmaceutické soli Interakce ion dipól, př. komplexy iontů kovů Interakce kation π-systém, př. interakce iontů kovů s aromatickými molekulami, doprovodná interakce u některých solí π-π interakce, př. interakce mezi aromatickými systémy Van der Waalsovy síly, př. interakce typu dipóldipól, dipól-indukovaný dipól, indukovaný dipólindukovaný dipól H- vazby (můstky), př. interakce protonových donorů a akceptorů

9 Interakce ion ion (iontové vazby) Příklad: aktivní molekula je anion Omeprazol báze omeprazol magnesium, Prilosec OTC Př. NaCl = interakce na základě Coulombova zákona Léčí překyselení žaludku

10 Interakce ion ion (iontové vazby) Příklad, aktivní molekula je kation: Metformin, báze Metformin, sůl Léčba diabetu 2. typu

11 Interakce ion dipól slabší než iontové vazby (parciální náboj dipólu), 1-10 kj/mol Farmaceutické příklady komplex iontu K + s 18-crown-6

12 Interakce ion dipól typické síly při solvataci iontů - interakce iontu s více dipóly Hydratace chloridového aniontu a sodného kationtu

13 Interakce ion π-systém Interakce iontů s aromatickými systémy nebo s násobnými vazbami C = С nebo C С, Energie této interakce je kj/mol Aromatický systém Interakce sodného kationtu s π-systémem benzenu

14 Interakce ion π-systém Interakce iontů s aromatickými systémy nebo s násobnými vazbami C = С nebo C С, Energie této interakce je kj/mol Aromatický systém Interakce sodného kationtu s π-systémem benzenu Příklad: pikosulfát sodný (natrii picosulfas)

15 π-π interakce Běžná interakce v krystalech molekul s aromatickými systémy Energie této interakce je kj/mol face to-face Struktura krystalického benzenu π-π interakce v komplexech

místo acetylcholinesterazy a tím snižuje (deaktivuje) její koncentraci

16 π-π interakce - příklad Často se uplatňuje při vázání aktivní molekuly do vazebného místa receptoru donepezil Vazba donepezilu na aktivní místo acetylcholinesterazy a tím snižuje (deaktivuje) její koncentraci Donepezil inhibuje acetylcholinesterazu Aricept - lék pro Alzheimerovu chorobu)

indukovaný dipól (disperzní efekt) Energie Van der Waalsovy vazby je úměrná 1/r 6,takže

17 Van der Waalsovy síly Zahrnují následující interakce: permanentní dipól permanentní dipól (orientační efekt) permanentní dipól indukovaný dipól (indukční efekt) indukovaný dipól indukovaný dipól (disperzní efekt) Energie Van der Waalsovy vazby je úměrná 1/r 6,takže přitažlivá síla rychle klesá s 1/r 7, kde r = vzdálenost mezi dipóly. VdW interakce jsou často překryty silnějšími silami.

18 Van der Waalsovy síly orientační efekt Příklad orientační efektu v obecném ketonu

19 Van der Waalsovy síly indukční efekt

20 Van der Waalsovy síly disperzní efekt

21 Van der Waalsovy síly zastoupení efektů Čisté Van der Waalsovy síly jsou většinou u anorganických molekul, u organických molekul jsou součástí všech slabých interakcí

22 Převzato od P.Holého

23 Převzato od P.Holého

24 Převzato od P.Holého

25 Převzato od P.Holého

26 Struktura DNA H-vazby určují zatočení dvojité šroubovice

27 H-vazby Lisurid monohydrát: provázání molekul aktivní substance s molekulami vody

28 H-atom se stěhuje doprostřed mezi D a A Převzato od P.Holého

29 Převzato od P.Holého

30 Příklady řetězení H-vazeb

31 Různá architektura H-vazeb ve dvou polymorfech aspirinu Polymorf I: -COOH HOOC-, -C=O HC Užívá se pro formulace Polymorf II: -COOH HOOC-, -C=O HC, π-π interakce Neužívá se pro formulace (nestabilní)

32 Závěr Farmaceutický molekulární krystal je charakterizován kovalencí uvnitř molekul a nekovalentními slabými interakcemi mezi molekulami Mezimolekulární slabé interakce mají reverzibilní charakter (krystalizace vs. rozpouštění) Nejdůležitějšími mezimolekulárními interakcemi jsou: vodíkové vazby, π-π interakce, interakce typu ion-dipól, ion-π systém, van der Waalsovy síly Molekulární krystal většinou obsahuje více typů mezimolekulárních interakcí dohromady Mezimolekulární interakce většinou váží molekulu aktivní substance v cílovém místě receptoru (DNA, proteiny apod.)

Podobné dokumenty

02 Nevazebné interakce

02 Nevazebné interakce Nevazebné interakce Druh chemické vazby Určují 3D konfiguraci makromolekul, účastní se mnoha biologických procesů, zodpovědné za uspořádání molekul v krystalu Síla nevazebných interakcí