Tablety. Bílé bikonvexní nepotahované tablety s půlicí rýhou, označené 'AM' a '200 'na jedné straně a 'G 'na druhé straně.

Transkript

1 Sp.zn.sukls74540/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Amiodaron Mylan 200 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje amiodaroni hydrochloridum 200 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna tableta také obsahuje 100 mg laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety. Bílé bikonvexní nepotahované tablety s půlicí rýhou, označené 'AM' a '200 'na jedné straně a 'G 'na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba má být zahájena a běžně monitorována pouze pod dohledem specialisty nebo v nemocnici. Amiodaron je indikován pouze k léčbě těžkých a/nebo symptomatických poruch rytmu, které neodpovídají na jinou léčbu nebo kde jiná léčba není možná. Tachyarytmie spojené s Wollf-Parkinson-Whiteovým syndromem. Flutter a fibrilace síní, kdy nelze použít jiné léčivé přípravky Všechny typy tachyarytmií paroxysmálního charakteru, včetně: supraventrikulárních, nodálních a ventrikulárních tachykardií, fibrilace komor, kdy nelze použít jiné léčivé přípravky. Tablety jsou určeny ke stabilizaci a pro dlouhodobou léčbu. Amiodaron je indikován k prevenci komorových arytmií u vysoce rizikových pacientů po infarktu myokardu nebo u pacientů s klinickými příznaky městnavého srdečního selhání a/nebo LVEF méně než 40%, kteří dostávají vhodnou léčbu na srdeční selhání, která zahrnuje ACE inhibitory. Musí být použita minimální účinná dávka a léčba musí být zahájena a používána pouze v nemocnici/pod dohledem specialisty. 1/16

2 4.2. Dávkování a způsob podání Tablety Amiodaron Mylan jsou určeny pro perorální podání. Obecné úvahy Úvodní dávka Vysoká počáteční dávka je nezbytná vzhledem k pomalému nástupu účinku, během kterého je dosaženo potřebných hladin amiodaronu ve tkáních. Udržovací dávka Příliš vysoké dávkování v udržovací fázi léčby může vést k nežádoucím účinkům, u kterých se předpokládá, že mají vztah k vysokým tkáňovým hladinám amiodaronu a jeho metabolitů. Amiodaron je silně vázaný na proteiny a má průměrný plazmatický poločas 50 dní (hlášený rozsah dnů). Z toho vyplývá, že k dosažení nového rovnovážného stavu distribuce mezi úpravami dávkování je potřeba dostatek času. U pacientů s potenciálně letálními arytmiemi je dlouhý poločas cenná ochrana, protože příležitostné opomenutí dávky nemá významný vliv na celkový léčebný efekt. Důležité zejména je, aby bylo používáno minimální účinné dávkování a pacient byl podroben pravidelným kontrolám k zajištění detekce klinických projevů spojených s nadměrným dávkováním. Dávkování lze poté odpovídajícím způsobem upravit. Snížení dávky/vysazení Nežádoucí účinky pomalu mizí v důsledku toho, jak v tkáních klesají hladiny léčivé látky. Po vysazení může zbytkový amiodaron vázaný v tkáních chránit pacienta po dobu až jednoho měsíce. Nicméně pravděpodobnost opětovného výskytu srdečních arytmií během tohoto období má být vzata v úvahu. Po vysazení léčby, může zbývající amiodaron vázaný v tkáních chránit pacienta až jeden měsíc, ale pravděpodobnost opětovného výskytu srdečních arytmií během tohoto období by měla být brána v úvahu. Vzhledem k vlivu potravy na absorpci, má být amiodaron užíván ve stejnou dobu a s ohledem na jídlo (viz bod 5.2). Dospělí Je zvláště důležité, aby byla ve všech případech používána minimální účinná dávka, a aby bylo dávkování posuzováno podle individuální odpovědi a pohody pacienta. Následující dávkovací plány jsou obecně účinné: Počáteční stabilizace Léčba má být zahájena s 200 mg 3x denně po dobu 1 týdne. Dávkování pak má být sníženo na 200 mg dvakrát denně po dobu dalšího týdne. Udržovací terapie Po počátečním období má být dávka snížena na jednu 200 mg dávku denně, nebo nižší, pokud je to vhodné. K nastavení minimální denní dávky potřebné ke kontrole arytmie mohou být 2/16

3 použity tablety 100 mg. Ve vzácných případech může udržovací dávka překročit 200 mg. Udržovací dávka má být pravidelně revidována, a to zejména pokud překročí 200 mg. Přechod z intravenózní na perorální léčbu Jakmile je získána odpovídající reakce na léčbu, má být současně zahájena perorální léčba obvyklými nasycovacími dávkami (200 mg třikrát denně). Intravenózní amiodaron pak má být postupně vysazen. U pacientů užívajících amiodaron současně se simvastatinem, dávka simvastatinu nemá překročit 20 mg/den. (Viz body 4.4 a 4.5) Starší pacienti Stejně jako u všech pacientů je důležité, aby byla používána minimální účinná dávka. Přestože neexistuje žádný důkaz, že požadavky na dávkování jsou pro starší pacienty odlišné, starší pacienti mohou být více náchylní k bradykardii a poruchám vedení vzruchu, pokud je použita příliš vysoká dávka. Zvláštní pozornost má být věnována sledování funkce štítné žlázy (viz body 4.3, 4.4 a 4.8). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost amiodaronu u dětí nebyly stanoveny. Proto se jeho použití u pediatrických pacientů nedoporučuje. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a Kontraindikace Sinusová bradykardie a sinoatriální blok. U pacientů s těžkými poruchami vedení vzruchu (těžké poruchy atrioventrikulárního vedení, bifascikulární nebo trifascikulární blok) nebo sick sinus syndromem, má být amiodaron používán pouze pokud mají kardiostimulátor. Porucha funkce štítné žlázy. Testy funkce štítné žlázy mají být provedeny u všech pacientů před zahájením léčby amiodaronem. Hypersenzitivita na amiodaron, nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jod (jedna 200 mg tableta obsahuje přibližně 75 mg jodu). Kombinovaná léčba s léky, které mohou způsobit Torsade de pointes (viz bod 4.5). Současná léčba s inhibitory monoaminooxidázy. Těhotenství, kromě výjimečných okolností (viz bod 4.6). Kojení (viz bod 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Amiodaron může způsobit závažné nežádoucí účinky postihující oči, srdce, plíce, játra, štítnou žlázu, kůži a periferní nervový systém (viz bod 4.8). Protože tyto reakce mohou být zpožděné, dlouhodobě léčení pacienti mají být pečlivě sledováni. Nežádoucí účinky obvykle závisí na dávce přípravku, proto má být podávána nejnižší možná účinná dávka. 3/16

4 Před chirurgickým zákrokem má být anesteziolog informován o tom, že pacient užívá amiodaron (viz body 4.5 a 4.8). Srdeční poruchy (viz bod 4.8) Příliš vysoké dávkování může vést k těžké bradykardii a poruchám vedení vzruchu s výskytem idioventrikulárního rytmu, zvláště u starších pacientů nebo v průběhu léčby digitalisem. Za těchto okolností má být léčba amiodaronem vysazena. Pokud je to nutné, mohou být podány beta- adrenostimulanty nebo glukagon. Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu, je-li bradykardie těžká a symptomatická je třeba zvážit voperování kardiostimulátoru. Perorální amiodaron není kontraindikován u pacientů s latentním nebo manifestním srdečním selháním, ale je však třeba opatrnosti, protože někdy může dojít ke zhoršení stávajícího srdečního selhání. V tomto případě může být amiodaron podáván spolu s jinou vhodnou terapií. Farmakologický účinek amiodaronu způsobuje změny na EKG: prodloužení QT intervalu (odpovídající prodloužené repolarizaci) s možným vývojem U vln a deformací T vln; tyto změny nejsou známkou toxicity. U starších pacientů, se může srdeční frekvence výrazně snížit. Léčba má být přerušena v případě výskytu druhého nebo třetího stupně AV-bloku, sinoatriálního bloku nebo bifascikulárního bloku (viz také bod 4.3). Amiodaron má nízký proarytmický efekt. Byl hlášen výskyt nových arytmií nebo zhoršení léčených arytmií, někdy fatálních. Je důležité, ale obtížné, rozlišit nedostatečnou účinnost léku od proarytmického působení, ať už to je či není spojeno se zhoršením srdečního stavu. Proarytmické účinky se obvykle vyskytují v souvislosti s lékovými interakcemi a/nebo s poruchami elektrolytů (viz také body 4.5 a 4.8). Před zahájení léčby amiodaronem, je doporučeno provést EKG a změřit hladiny draslíku v séru. V průběhu léčby se doporučuje monitorování EKG. Amiodaron může zvýšit defibrilační a/nebo stimulační práh implantabilního intrakardiálního defibrilátoru nebo kardiostimulátoru, což může nepříznivě ovlivnit účinnost těchto zařízení. Po zahájení léčby amiodaronem nebo při změně dávkování se doporučuje ověřit funkčnost těchto zařízení. Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.8) Ačkoli nebyly v žádné literatuře publikovány zprávy o potenciaci nežádoucích jaterních účinků alkoholem, pacientům má být doporučeno, aby při léčbě amiodaronem snížili příjem alkoholu. Amiodaron může souviset s řadou účinků na játra, včetně cirhózy, hepatitidy, žloutenky a selhání jater. Byly hlášeny některé fatální případy, především v návaznosti na dlouhodobou léčbu. Vzácně k nim došlo brzy po zahájení léčby, zvláště při intravenózním podání. 4/16

5 Doporučuje se monitorovat funkci jater, zejména transamináz, před léčbou a každých šest měsíců poté. Na začátku léčby se může objevit zvýšení sérových transamináz, které mohou být v izolaci (1,5 až 3 krát vyšší než normál). Tyto se mohou vrátit do normy po snížení dávky, nebo někdy spontánně. Ojediněle může dojít k případům akutního onemocnění jater se zvýšenými sérovými hladinami transamináz a/nebo žloutenkou. V takových případech je nutno léčbu přerušit. Byly hlášeny případy chronického jaterního onemocnění. Změny laboratorních testů, které mohou být minimální (transaminázy zvýšené 1,5-5 krát nad normál) nebo klinické příznaky (možná hepatomegalie) během léčby po dobu delší než 6 měsíců, mají naznačit tuto diagnózu. Je proto doporučeno rutinní sledování jaterních testů. Abnormální klinické a laboratorní výsledky testů obvykle po ukončení léčby ustupují, ale byly hlášeny i fatální případy. Histologické nálezy se mohou podobat pseudo-alkoholické hepatitidě, ale mohou být variabilní a zahrnovat cirhózu. Endokrinní poruchy (viz bod 4.8) Amiodaron může vyvolat hypotyreózu nebo hypertyreózu, obzvláště u pacientů, kteří mají poruchy funkce štítné žlázy v anamnéze. Před zahájením léčby má být u všech pacientů provedeno klinické a biologické vyšetření [včetně ultrasenzitivního TSH (ustsh)]. Vyšetření se mají provádět v průběhu léčby, v šestiměsíčních intervalech, a několik měsíců po vysazení léčby. Toto je důležité zejména u starších pacientů. U pacientů, jejichž anamnéza ukazuje na zvýšené riziko poruch funkce štítné žlázy, se doporučuje pravidelné testování. Sérové ustsh hladiny mají být kontrolovány v případě podezření na poruchu funkce štítné žlázy. Amiodaron obsahuje jod a může tedy interferovat s vychytáváním radiojodu. Nicméně tyreoidální funkční testy (f-t3, f-t4, ustsh) zůstávají interpretovatelné. Amiodaron inhibuje periferní konverzi levothyroxinu (T4) na trijodthyronin (T3) a může být příčinou izolovaných biochemických změn (vzestup f-t4, f-t3 v séru bývá nepatrně snížený nebo dokonce v normě) u klinicky eutyreoidní pacientů. V takovýchto případech není důvod k přerušení terapie amiodaronem pokud neexistuje klinický nebo další biologický (ustsh) důkaz o onemocnění štítné žlázy. Hypertyreóza: Hypertyreóza se může objevit během léčby amiodaronem, nebo až několik měsíců po ukončení léčby. Klinické příznaky, jako je úbytek hmotnosti, slabost, neklid, zvýšení srdeční frekvence nebo výskyt arytmie, anginy pectoris nebo městnavého srdečního selhání, mají varovat lékaře. Diagnóza je podpořena snížením hladin ustsh v séru, zvýšeným T3 a sníženou TSH reakcí na thyrotropin uvolňující hormon. Může být rovněž nalezena elevace reverzní T3 (r.t3). V případě hypertyreózy má být amiodaron vysazen. Ke klinickému zotavení obvykle dochází během několika měsíců, i když byly hlášeny i závažné případy (někdy s výskytem tyreotoxikózy s následkem smrti), vyžadující rychlé terapeutické řešení. Klinické zotavení předchází normalizaci testů funkce štítné žlázy. Léčebná kúra přípravky ke snížení funkce štítné žlázy byla použita k léčbě závažné hyperaktivity štítné žlázy, zpočátku mohou být vyžadovány velké dávky. Tyto nemusí být 5/16

6 vždy účinné a může být nutné po dobu několika týdnů současně podávat vysoké dávky kortikosteroidů (např. 1 mg/kg prednisolonu). Hypotyreóza: Podezření na hypotyreózu má být v případě, jestliže se vyskytnou následující klinické příznaky: přírůstek hmotnosti, nesnášenlivost chladu, snížená aktivita, výrazná bradykardie. Diagnóza je podpořena vzestupem ustsh v séru a přehnanou TSH reakcí na TRH. Hladiny T3 a T4 mohou být nízké. Eutyreoidní stav se obvykle dostaví do 3 měsíců po přerušení léčby. V život ohrožujících situacích může léčba amiodaronem pokračovat v kombinaci s levothyroxinem. Dávka levothyroxinu se upravuje dle hladin TSH. Poruchy oka (viz bod 4.8) Pokud se vyskytne rozmazané nebo snížené vidění, má být neprodleně provedeno kompletní oční vyšetření včetně fundoskopie. Výskyt optické neuropatie a/nebo optické neuritidy vyžaduje přerušení léčby amiodaronem z důvodu možného vývoje slepoty. Pokud nedojde k výskytu rozmazaného nebo sníženého vidění, je doporučeno oftalmologické vyšetření jedenkrát ročně. U pacientů s kontinuální léčbou se téměř vždy vytvoří mikrodepozita v rohovce a doporučuje se každoroční oftalmologické vyšetření. Depozita jsou obvykle rozeznatelná jen vyšetřením pomocí štěrbinové lampy. Nicméně, okamžité oční vyšetření je doporučeno v případě příznaků poruchy zraku, jako jsou změny zrakové ostrosti a pokles periferního vidění. Poruchy nervového systému (viz bod 4.8) Amiodaron může vyvolat periferní senzomotorickou neuropatii a/nebo myopatii. Oba tyto stavy mohou být závažné, i když ke zotavení obvykle dochází během několika měsíců po vysazení amiodaronu, ale někdy může být neúplné. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy (viz bod 4.8) Nástup dušnosti nebo neproduktivního kašle může souviset s plicní toxicitou (hypersenzitivní pneumonitida, alveolární/intersticiální pneumonitida nebo fibróza, zánět pohrudnice, obliterující bronchiolitida způsobující pneumonitidu). Doprovodné znaky mohou zahrnovat dušnost (která může být závažná a nevysvětlitelná současným srdečním stavem), neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Nástup je obvykle pomalý, ale další vývoj může být velmi rychlý. Většina případů byla hlášena při dlouhodobé léčbě, jen málo z nich se vyskytlo brzy po zahájení léčby. Terapie amiodaronem má být přehodnocena, protože intersticiální pneumonie je obvykle po brzkém vysazení amiodaronu reverzibilní. Pacienti mají být pečlivě klinicky vyšetřeni a před zahájením léčby se má zvážit rentgen hrudníku. Během léčby, v případě podezření na plicní toxicitu, toto má být opakováno a doprovázeno testováním funkcí plic, a pokud je to možné měřením transferového faktoru. Počáteční radiologické změny může být obtížné odlišit od plicní žilní kongesce. Plicní toxicita je obvykle reverzibilní po včasném ukončení léčby amiodaronem, s nebo bez současné léčby kortikosteroidy. Klinické příznaky se často vytratí během několika týdnů, poté následuje pomalejší zlepšení radiologických nálezů a zlepšení funkce plic. U některých pacientů se zdravotní stav může zhoršit i přes vysazení amiodaronu. 6/16

7 Byly pozorovány velmi vzácné případy vážných respiračních komplikací, někdy fatálních, obvykle v období bezprostředně po chirurgickém zákroku (syndrom akutní respirační tísně dospělých), to může zahrnovat možné interakce s vysokou koncentrací kyslíku. Poruchy kůže a podkožní tkáně (viz bod 4.8) Pacienti mají být poučeni, aby zabránili vystavování se slunci a používali ochranné pomůcky/opatření v průběhu léčby, u pacientů užívajících amiodaron může dojít ke zvýšení citlivosti na sluneční záření, která může trvat několik měsíců po vysazení amiodaronu. Ve většině případů jsou příznaky omezeny na brnění, pálení a zarudnutí v místě vystaveném slunci, ale mohou být viděny i závažné fototoxické reakce s tvorbou puchýřů. Fotosenzitivitu lze minimalizovat omezením expozice UV záření, nošením vhodných ochranných pokrývek hlavy a oděvů a používáním širokého spektra krémů na opalování.. Lékové interakce (viz bod 4.5) Současné užívání amiodaronu se nedoporučuje s následujícími léky: betablokátory, léky snižující tepovou frekvenci inhibitory kalciových kanálů (verapamil, diltiazem), stimulační projímadla, která mohou způsobit hypokalemii. Amiodaron může způsobit závažné nežádoucí účinky postihující oči, srdce, plíce, játra, štítnou žlázu, kůži a periferní nervový systém (viz bod 4.8.). Protože tyto reakce mohou být opožděné, pacienti na dlouhodobé léčbě mají být pečlivě sledováni. Byly hlášeny zvýšené plazmatické hladiny flekainidu při souběžném podávání s amiodaronem. Dávky flekainidu mají být odpovídajícím způsobem sníženy a pacient má být pečlivě sledován.. Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném užíváním amiodaronu s vyššími dávkami simvastatinu. Kombinovanému užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně s amiodaronem je třeba se vyhnout, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie (viz body 4.2 a 4.5). Tento přípravek obsahuje laktózu, proto pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy tento přípravek nemají užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Některé z důležitějších léčivých přípravků, které interagují s amiodaronem, jsou warfarin, digoxin, fenytoin a jakýkoli léčivý přípravek, který prodlužuje QT interval. Amiodaron zvyšuje plazmatické koncentrace perorálních antikoagulancií (warfarin) a fenytoinu inhibicí CYP 2C9. Dávkování warfarinu má být sníženo odpovídajícím způsobem. Je doporučeno častější monitorování protrombinového času během i po léčbě amiodaronem. Dávkování fenytoinu má být sníženo, pokud se objeví příznaky předávkování, a mají být měřeny plazmatické hladiny. 7/16

8 Podávání amiodaronu pacientovi již léčenému digoxinem vyústí ve zvýšení koncentrace digoxinu v plazmě a tím uspíší výskyt příznaků spojených s vysokými hladinami digoxinu. Doporučuje se klinické, EKG a biologické monitorování a dávkování digoxinu má být sníženo na polovinu. Je také možný synergický efekt na tepovou frekvenci a atrioventrikulární převod vzruchu. Kombinovaná léčba s následujícími léky, které prodlužují QT interval, je kontraindikována (viz bod 4.3) vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku "torsade de pointes", například: antiarytmika třídy Ia např. chinidin, prokainamid, disopyramid, antiarytmika třídy III např. sotalol, bretylium intravenózní erythromycin, co-trimoxazol nebo injekce pentamidinu (pokud je podáván parenterálně), protože existuje zvýšené riziko potenciálně letální "torsade de pointes", vinkamin, některá neuroleptika, cisaprid antipsychotika např. chlorpromazin, thioridazin, pimozid, haloperidol, amisulprid a sertindol lithium a tricyklická antidepresiva, např. doxepin, maprotilin, amitriptylin některá antihistaminika, např. terfenadin, astemizol, mizolastin antimalarika, např. chinin, meflochin, chlorochin, halofantrin moxifloxacin. Fluorochinolony U pacientů užívajících amiodaron s flourochinolony byly vzácně hlášeny případy prodloužení QTc intervalu, s nebo bez torsade de pointes. Souběžného užívání amiodaronu s fluorochinolony je třeba se vyvarovat (souběžné užívání s moxifloxacinem je kontraindikováno, viz výše). Kombinovaná léčba s následujícími léčivými přípravky se nedoporučuje: betablokátory a některé inhibitory kalciových kanálů (diltiazem, verapamil, bepridil); může se objevit potenciace negativních chronotropních vlastností a účinky zpomalující vedení vzruchu stimulační laxativa, která mohou způsobit hypokalemii a tím zvýšit riziko torsade de pointes, mají být používány jiné typy laxativ. Opatrnosti je třeba v průběhu kombinované terapie s následujícími léky, které mohou také způsobit hypokalemii a/nebo hypomagnesemii: diuretika, systémové kortikosteroidy, tetrakosaktid, intravenózní amfotericin. V případech hypokalemie, má být přijata opatření k její úpravě a sledován QT interval. V případě "torsade de pointes" nesmějí být podána antiarytmika; může být zahájena stimulace a podáno i.v. magnesium. Opatrnosti je třeba u pacientů podstupujících celkovou anestezii, nebo léčených vysokými dávkami kyslíku. Potenciálně závažné komplikace byly hlášeny u pacientů užívajících amiodaron, kteří podstoupili celkovou anestezii: bradykardie nereagující na atropin, hypotenze, poruchy vedení vzruchu, snížený srdeční výdej. 8/16

9 Bylo pozorováno několik případů syndromu respirační tísně dospělých, nejčastěji v období bezprostředně po operaci. To může implikovat možnou interakci s vysokou koncentrací kyslíku. Grapefruitový džus inhibuje cytochrom P450 3A4 a může zvýšit plazmatické koncentrace amiodaronu. Během léčby perorálním amiodaronem je třeba se požívání grapefruitového džusu vyvarovat. Léky metabolizované cytochromem P450 3A4 Současné podání léčivých přípravků s amiodaronem, inhibitorem CYP 3A4, může mít za následek zvýšení jejich plazmatické koncentrace, což může vést k možnému zvýšení jejich toxicity: Cyklosporin: plazmatické koncentrace cyklosporinu se mohou zvýšit až 2násobně při použití v kombinaci. Může být nezbytné snížení dávky cyklosporinu k udržení plazmatické koncentrace v terapeutickém rozmezí Statiny: Riziko svalové toxicity je zvýšeno při současném podávání amiodaronu se statiny, které jsou metabolizovány CYP3A4, jako simvastatin, atorvastatin a lovastatin. Doporučuje se používat statiny, které nejsou metabolizovány CYP3A4 při současném podávání amiodaronu. Jiné léčivé přípravky metabolizované cytochromem P450 3A4: příkladem takových léčivých přípravků jsou lidokain, takrolimus, sildenafil, fentanly, midazolam, triazolam, dihydroergotamin a ergotamin. Interakce se substráty jiných CYP 450 izoenzymů In vitro studie ukazují, že amiodaron má rovněž schopnost inhibovat CYP 1A2, CYP 2C19 a CYP 2D6 přes jeho hlavní metabolit. Při společném podání by mělo být očekáváno, že amiodaron zvýší plazmatické koncentrace léčivých přípravků, jejichž metabolismus je závislý na CYP 1A2, CYP 2C19 a CYP 2D6. Flekainid Vzhledem k tomu, že flekainid je metabolizován zejména CYP 2D6 a že inhibicí tohoto izoenzymu může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace flekainidu, doporučuje se snížit dávku flekainidu o 50 % a pečlivě sledovat pacienta kvůli nežádoucím účinkům. V těchto případech se důrazně doporučuje sledovat plazmatické hladiny flekainidu (viz bod 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství K posouzení možné toxicity amiodaronu v těhotenství nejsou dostatečné údaje. Vzhledem k účinku na štítnou žlázu plodu je amiodaron v těhotenství kontraindikován, s výjimkou mimořádných okolností. Pokud je z důvodu dlouhého poločasu amiodaronu zvažováno vysazení léku před plánovaným početím, je třeba zvážit reálné riziko opětovného výskytu život ohrožující arytmie a porovnat ho s možným nebezpečím pro plod. U zvířat nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky a o použití amiodaronu během těhotenství nejsou dostatečné údaje na to, aby mohla být potvrzena případná toxicita. 9/16

10 Kojení Vzhledem k tomu, že amiodaron je přítomen v mateřském mléce v dostatečném množství na to, aby měl nepříznivý vliv na dítě, je během kojení kontraindikován. Fertilita U mužů byly po dlouhodobé terapii zjištěny zvýšené sérové hladiny LH a FSH indikující testikulární dysfunkce. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být narušena u pacientů s klinickými příznaky poruch oka vyvolanými amiodaronem. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky jsou klasifikovány níže podle tříd orgánových systémů a seřazeny podle frekvence výskytu za použití následující konvence: Velmi časté => 10% Časté => 1% a <10% Méně časté => 0,1% a <1% Vzácné => 0,01% a <0,1% Velmi vzácné = <0,01% Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy krve a lymfatického systému Velmi vzácné: Hemolytická anemie, aplastická anemie a trombocytopenie. Byly také hlášeny leukopenie a pancytopenie. U pacientů užívajících amiodaron byly popsány případy granulomu kostní dřeně. Klinická významnost není známa. Poruchy imunitního systému Není známo: Angioedém. Endokrinní poruchy (viz bod 4.4) Časté: Hypertyreóza, někdy smrtelná. Hypotyreóza. Velmi vzácné: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Poruchy nervového systému Časté: Extrapyramidový třes, k jehož regresi obvykle dochází po snížení dávky nebo vysazení léku. Noční můry, poruchy spánku. Byly také hlášeny deprese a delirium. Méně časté: Periferní senzomotorická neuropatie a/nebo myopatie, obvykle reverzibilní po vysazení léku (viz bod 4.4). Velmi vzácné: Vertigo, bolest hlavy a parestezie. Tremor a cerebelární ataxie, k jejichž regresi obvykle dochází po snížení dávky 10/16

11 nebo vysazení léku. Benigní intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri). Poruchy oka Velmi časté: Mikrodepozita v rohovce obvykle omezená na oblast pod pupilou, která jsou obvykle rozpoznatelná pouze pomocí štěrbinové vyšetřovací lampy. Depozita mohou být spojena s barevnými kruhy při oslnění nebo s rozmazaným viděním. Rohovková mikrodepozita se skládají z komplexu tukových depozit a jsou reverzibilní po přerušení léčby. Depozita jsou považována v podstatě za benigní a nevyžadují přerušení léčby amiodaronem. Velmi vzácné: Neuropatie zrakového nervu/neuritida (mohou vést k rozvoji slepoty) (viz bod 4.4). Srdeční poruchy Časté: Bradykardie, převážně středně závažná a závisející na dávce. Amiodaron může potenciálně způsobovat torasade de pointes Méně časté: Amiodaron má nízký pro-arytmický účinek. Vznik nebo zhoršení arytmie, někdy následované srdeční zástavou (viz body 4.4 a 4.5). Převodní poruchy (sinoatriální blok, AV blok různého stupně) (viz bod 4.4). Velmi vzácné: Významná bradykardie nebo sinusová zástava u pacientů s dysfunkcí sinusového uzlu a/nebo u starších pacientů. Cévní poruchy Velmi vzácné: vaskulitida. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Plicní toxicita (hypersenzitivní pneumonie, alveolární/intersticiální pneumonitida nebo fibróza, pleuritida, obliterující bronchiolitida (BOOP)). Někdy může být tato toxicita smrtelná (viz bod 4.4). Velmi vzácné: Chirurgický zákrok (možná interakce s kyslíkem ve vysoké koncentraci, viz body 4.4 a 4.5). Bronchospasmus u pacientů se závážným respiračním selháním a zvláště u astmatických pacientů. Není známo: Pulmonální krvácení (byly hlášeny případy pulmonálního krvácení, avšak přesné frekvence nejsou známy). Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Benigní gastrointestinální poruchy (nauzea, zvracení, dysgeuzie) obvykle se objevující při nasycovacích dávkách a ustupující s poklesem dávky. Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4) Velmi časté: Izolovaný vzestup sérových transamináz, který je obvykle středně závažný (1,5x až 3x nad normu), objevující se v začátku léčby. Toto se může vrátit k normě po snížení dávky nebo dokonce spontánně. Časté: Akutní onemocnění jater s vysokými hladinami transamináz a/nebo žloutenkou, včetně jaterního selhání, které někdy bývá smrtelné. Velmi vzácné: Chronické onemocnění jater (pseudoalkoholová hepatitida, cirhóza), někdy smrtelné. 11/16

12 Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Fotosenzitivita (viz bod 4.4). Časté: Břidlicově šedivé nebo modravé zbarvení kůže vystavené světlu, zejména v obličeji, v případech dlouhodobé léčby vysokými denními dávkami; tyto pigmentace pomalu vymizí po přerušení léčby. Velmi vzácné: Exfoliativní dermatitida a alopecie. Erytém v průběhu probíhající radioterapie. Kožní vyrážky, obvykle nespecifické. Není známo: Kopřivka. Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi vzácné: Epididymoorchitida. Impotence. Vyšetření Velmi vzácné: Vzestup hladin kreatininu v krvi Ostatní poruchy Kovová chuť v ústech (která se obvykle objevuje při nasycovacích dávkách a odezní po snížení dávky). Byly hlášeny alergické reakce a anafylaxe. Systémový lupus erythematodes. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Je k dispozici málo informací o akutním předávkování amiodaronem. Bylo hlášeno několik případů sinusové bradykardie, srdeční blokády, ataky komorové tachykardie, torsade de pointes, oběhového selhání a poškození jater. V případě předávkování má být léčba symptomatická; ke snížení vstřebávání může být kromě obecných podpůrných opatření použit výplach žaludku. Pacient má být monitorován a v případě, že dojde k bradykardii, mohou být podány β-adrenostimulanty nebo glukagon. Může se také vyskytnout spontánní odeznění záchvatů komorové tachykardie. Vzhledem k farmakokinetice amiodaronu, je doporučeno přiměřené a dlouhodobé sledování pacienta, zejména srdečních funkcí. Ani amiodaron, ani jeho metabolity nejsou dialyzovatelné. 12/16

13 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiarytmika, třída III ATC kód: C01B D01 Amiodaron je antiarytmikum třídy III prodlužující trvání akčního potenciálu v myokardu síní i komor. Kromě toho má slabé nekompetitivní sympatické adrenergní inhibiční vlastnosti. Účinky antiarytmik třídy III jsou pravděpodobně heterogenní. Jsou obecně spojována s prodloužením doby trvání akčního potenciálu a odpovídajícím prodloužením refrakterní periody myokardiálních tkání. V případě amiodaronu, je prodloužení akčního potenciálu mnohem jednotnější než u jiných antiarytmik třídy III. Akce místní tkáně, zahrnující hormony štítné žlázy a obsah jodu, mohou být relevantní, neboť analogy obsahující jiné halogenidy nevykazují antiarytmické účinky. Pediatrická populace Nebyly provedeny žádné kontrolované pediatrické studie. V publikovaných studiích byla hodnocena bezpečnost amiodaronu u 1118 pediatrických pacientů s různými arytmiemi. Následující dávky byly použity v pediatrických klinických studiích. Perorálně - Nasycovací dávka: 10 až 20 mg/kg/den po dobu 7 až 10 dní (nebo 500 mg/m 2 /den, pokud vyjádřeno na metry čtvereční) - Udržovací dávka: má být použita minimální účinná dávka; v závislosti na individuální odpovědi se může pohybovat mezi 5 až 10 mg/kg/den (nebo 250 mg/m 2 /den, pokud vyjádřeno na metry čtvereční) Intravenózně - Nasycovací dávka: 5 mg/kg tělesné hmotnosti v průběhu 20 minut až 2 hodin, - Udržovací dávka: 10 až 15 mg/kg/den, od několika hodin po několik dní V případě potřeby může být v obvyklých nasycovacích dávkách zahájena současně perorální léčba. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Amiodaron je jodovým derivátem benzofuranu s jen velmi nepatrnou rozpustností ve vodě. Hlášené míry absorpce naznačují, že vstřebávání nastává buď v rámci celého zažívacího traktu, nebo že léčivý přípravek může podstupovat jaterní recirkulaci. Po perorálním podání amiodaron vykazuje nízkou a extrémně proměnlivou systémovou dostupnost. Hlášené hodnoty jsou v rozsahu od cca 20-80%. Biologická dostupnost 35 ± 13/16

14 14% (sledováno po dobu 24 hodin po podání dávky) byla odhadnuta a bylo zjištěno, že je v dobré shodě s tou, která je odhadována pro delší časový interval dnů (38 ± 10%). Potrava zvyšuje rychlost a rozsah vstřebávání amiodaronu. Účinky potravy na biologickou dostupnost referenčního přípravku byly studovány u 30 zdravých jedinců, kteří dostali jednu 600 mg dávku ihned po požití jídla s vysokým obsahem tuku a po celonočním půstu. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace-času (AUC) a maximální plazmatická koncentrace (C max ) amiodaronu se zvýšily 2,3x (rozmezí 1,7-3,6) a 3,8x (rozmezí 2,7-4,4), resp., v přítomnosti potravy. Jídlo také zvýšilo rychlost vstřebávání amiodaronu a zkrátilo čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (T max ) o 37%. Střední AUC a střední C max desethylamiodaronu se zvýšily o 55% (rozmezí %) a 32% (v rozmezí 4-84%), resp., ale nedošlo k žádné změně T max za přítomnosti potravy. Zprávy naznačují, že významný first-pass metabolismus může být zodpovědný za neúplnou biologickou dostupnost, ale to musí být ještě prokázáno. Nicméně hepatální extrakční poměr se odhaduje na 0,13, což naznačuje, že špatná dostupnost může být způsobena neúplnou absorpcí. Během léčby více dávkami může koncentrace v séru nebo plazmě stoupat po dobu 30 dnů po prvním podání. Distribuce Je hlášeno, že amiodaron je silně vázán na plazmatické bílkoviny. Bylo zjištěno, že distribuční objem je velmi vysoký. Vysoké tkáňové koncentrace byly nalezeny v tukové tkáni, játrech a plících. Amiodaron může procházet přes placentární bariéru a v plodu byly nalezeny nízké koncentrace, odpovídající v poměru k těm v těle matky. Amiodaron je vylučován do mateřského mléka. Biotransformace V literatuře prozatím nebyl úplně popsán metabolismus amiodaronu. Bylo analyzováno několik možných metabolitů, ale pouze desethylamiodaron, N-dealkylovaný metabolit, byl jednoznačně prokázán v krvi a tkáni pacientů léčených amiodaronem. Malé množství jod obsahujících látek bylo zjištěno v moči, což naznačuje, že amiodaron prochází dejodizací. Byla hlášena přítomnost desethylamiodaronu v plazmě asi 30 minut po jedné perorální dávce amiodaronu. Maximálních hodnot 500 ng/ml bylo dosaženo asi po 5 hodinách po podání. Dlouhodobé podávání vede k hromadění desethylamiodaronu. Asi po 40 dnech jsou hlášeny hladiny v séru zhruba ve výši 50% hladin amiodaronu. Existují určité důkazy, že desethylamiodaron je farmakologicky aktivní a může přispívat k antiarytmickým účinkům mateřské látky. Eliminace Amiodaron je eliminován především jaterním metabolismem s méně než 1% dávky vylučovaným močí v nezměněné formě. Je zde domněnka, že amiodaron může být eliminován žlučí, jelikož byly zaznamenány vysoké žlučové koncentrace léčivého přípravku v nezměněné formě. 14/16

15 Po podání jednorázové dávky byly hlášeny eliminační poločasy mezi čtyřmi hodinami a 25 dny (intravenózní injekce) a mezi sedmi a 80 hodinami (perorální dávka). Variabilita výsledků může souviset s přesností metody měření. Během léčby je eliminační poločas v plazmě mnohem delší (průměrně 50 dnů, hlášené rozmezí dnů). Nebyly provedeny žádné kontrolované pediatrické studie. V omezených zveřejněných údajích týkajících se pediatrických pacientů, které jsou k dispozici, nebyly v porovnání s dospělými zjištěny žádné rozdíly. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické výsledky důležité pro preskripci již byly popsány v jiných částech tohoto dokumentu. Ve dvouleté studii zkoumající kancerogenitu amiodaronu u potkanů byl prokázán u obou pohlaví v klinicky doporučených dávkách vyšší výskyt folikulárních nádorů štítné žlázy (adenomy a/nebo karcinomy). Vzhledem k tomu, že výsledky testů mutagenity byly negativní, vznikly tyto nádory s největší pravděpodobností epigenetickým a nikoli genotoxickým mechanismem. U myší byl pozorován pouze na dávce závislý vznik folikulární hyperplazie štítné žlázy, avšak nikoli vznik karcinomů. Tento vliv amiodaronu na štítnou žlázu potkanů a myší byl nejspíše způsoben vlivem na syntézu a/nebo uvolnění hormonů štítné žlázy. Význam těchto výsledků ve vztahu k lidskému organizmu je nízký. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Laktosa Mikrokrystalická celulosa Povidon K30 Krospovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý Mastek Magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 15/16

16 Blistry: Uchovávejte v původním obalu tak, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. Lahvičky: Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou tak, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/Al blistry nebo polypropylenové lahvičky s polyethylenovým uzávěrem o velikosti balení 10, 20, 28, 30, 50, 60 nebo 90 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 13/583/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /16