Molekulární podstata hvpodoncie. Souborný referát Molecular basis of hypodontia. A review of the literatuře

Transkript

1 Molekulární podstata hvpodoncie. Souborný referát Molecular basis of hypodontia. A review of the literatuře *MUDr. Přemysl Krejčí, Ph.D., **,***RNDr. Jana Fleischmannová, Ph.D., **RNDr. Eva Matalová, Ph.D., **prof. MVDr. Ivan Míšek, CSc. *Klinika zubního lékařství, Lékařská fakulta, Univerzita Palackého, Olomouc **Laboratoř embryologie živočichů, Ústav živočišné fyziologie a genetiky, Akademie věd ČR, v.v.i., Brno ***Katedra fyziologie živočichů, Biologická fakulta, Jihočeská univerzita, České Budějovice *Clinic of Dental Medicine, Medical Faculty of Palacký University, Olomouc **Laboratory of Animal Embryology, Institute of Animal Physiology and Genetics, AS CR, v.v.i., Brno ***Department of Animal Physiology, Faculty of Biological Science, University of South Bohemia, České Budějovice Souhrn Hypodoncie je nejčastější dědičnou poruchou dentice v lidské populaci. Počet zubů je snížen u pacientů s Riegerovým syndromem, anhidrotickou ektodermální dysplazií a Witkopovým syndromem. Tyto syndromy jsou spojeny s defekty v klíčových regulačních genech (Pitx, Eda nebo Msx1), které zprostředkovávají molekulární dráhy řídící epitelio-mezenchymální signalizace. Kromě syndromických forem se hypodoncie vyskytuje také jako izolované dědičné onemocnění. S izolovanými formami hypodoncie byly dosud spojovány pouze mutace ve třech genech (Pax9, Msx1, Axin2) a ve většině případů zůstává molekulární podstata hypodoncie neznámá. Identifikace dalších genů mutovaných u pacientů s hypodonciíje velkou výzvou pro současný výzkum (Ortodoncie 2007,16, č. 1, s ). Abstract Hypodontia is the most prevalent hereditary dental disorderin in the human population. Tooth numbers is reduced in patients with Rieger syndrome, anhidrotic ectodermal dysplasia or Witkop tooth-and-nail syndrome. These syndromes result from defects in key regulatory genes (Pitx2, Eda ormsxi) mediating common molecular pathways controlling epithelio-mesenchymal signalling. Additionally to syndromic forms, hypodontia often onen occurs as an isolated hereditary disorder. However, mutations in only three genes (Pax9, Msxl, Axin2) háve have been associated with isolated forms of hypodontia until now, and the molecular basis of hypodontia is in the majority of cases notknown. Identification of other genes mutated in patients with hypodontia is a great challenge forcurrent research (Ortodoncie 2007,16, No. 1, p ). Klíčová slova: Hypodoncie, nesyndromické ageneze zubů, syndromické ageneze zubů Key Words: Hypodontia, nonsyndromic tooth agenesis, syndromic tooth agenesis Úvod Početní anomálie zubů jsou nejčastější vrozenou kraniofaciální malformací člověka. Přes 20 % lidské populace postrádá jeden nebo více třetích molárů. Přibližně 5 % populace vykazuje agenezi dalšího zubu. Převážně jsou postiženy druhé premoláry a horní postrannířezáky. Přestože má hypodoncie v populaci vy- Introduction Numeric dental anomalies are the most common craniofacial congenital malformations in humans. More than 20 % of human population miss one or more third molars. Approximately 5 % of population display agenesis of another tooth; second premolars and upper lateral incisors are predominantly affected. Despite of the high frequency of hypodontia in populawww.orthodont-cz.cz redakce@orthodont-cz.cz 33

2 č ORTODONCIE sokou četnost, není její molekulární podstata dosud zcela vysvětlena. Molekulární mechanismy vývoje zubu jsou zkoumány převážně na myších modelech. Biomedicínský výzkum využívá faktu, že sekvence myšího genomu je známá a jsou k dispozici zavedené metody pro cílené manipulace s konkrétními geny. Mnoho takto získaných výsledků bylo úspěšně extrapolováno a potvrzeno také u lidí. Vývoj zubů, stejně jako ostatních ektodermálních orgánů je řízen sérií vzájemných interakcí mezi epiteliálními buňkami budoucí dutiny ústní ektodermálního původu a buňkami přiléhajícího mezenchymu [20]. I přes značné tvarové rozdíly jednotlivých zubů probíhá jejich vývoj přes dobře popsaná stadia - iniciace, morfogeneze (ztluštění epitelu, stadium pupenu, pohárku a zvonku), sekreční fáze a erupce - která jsou společná pro všechny typy zubů u všech druhů savců. Dosud bylo nalezeno více než 200 genů, které se podílejí na tvorbě zubů, především se jedná o geny z rodin Fgf (fibroblast growth factor), Bmp (bone morphogenic protein), Wnt (wingless-type MMTV integration site family) a Shh (sonic hedgehog). Nesyndromické ageneze zubů Hypodoncie se může objevit jako izolovaná (nesyndromická) vývojová vada nebo jako součást komplexních syndromů s vývojovými defekty i v dalších ektodermálních orgánech. Jako příčina izolovaných forem ageneze zubů byly zatím identifikovány pouze mutace v genech Pax9 (paired box gene 9), Msx1 (muscle segment homeoboxgene 1) a Axin2 (axis inhibitor 2). Pax9 se účastní diferenciace a udržování pluripotence buněčných populací během vývoje. V raných stadiích vývoje zubů je Pax9 exprimován v dentálním mezenchymu pod kontrolou antagonistického působení Fgf8/Bmp4. Epiteliální Fgf8 indukuje Pax9; Bmp4/2 omezuje tuto indukci pouze na oblasti vývoje zubů [24]. Pax9 je nejprve potřebný pro kondenzaci zubního mezenchymu okolo zubního pupenu. Pokud Pax9 chybí, docházív mezenchymu ke snížení exprese Bmp4, Msx1 al_ef1 (lymphoidenhancer-binding factor 1), dalších klíčových odontogenních molekul, a vývoj zubu se zastaví ve stadiu pupenu [28]. Bylo zjištěno, že mutace v genu Pax9 mohou vést k izolovaným formám molárové oligodoncie, autozomálně dominantní poruchy, u které je postižena většina stálých molárů v kombinaci s dalšími typy zubů [3,9,10,32]. Msx1 je řazen do rodiny homeoboxových genů, které působí jako transkripční faktory v epitelio-mezenchymálních interakcích během organogeneze. Myši deficientní v Msx1 genu vykazují vývojové vady tion, the molecular basis has not yet been well understood in many cases. Molecular networks underlying tooth formation are predominantly studied in the mouse. Biomedical research takes advantage from the fact that the laboratory mouse genome is known and methods for targeted manipulation of particular genes are well established. Many of these results have been successfully extrapolated and confirmed also in human. Tooth development, like that of other ectodermal organs, is directed by a series of reciprocal interactions that occur between the stomodeal ectoderm (epithelium) of the oral cavity and its underlying mesenchyme [20]. Despite substantial differences in final tooth shapes, tooth development progresses through well-characterized stages - initiation, morphogenesis (epithelium thickening, tooth bud, cap and bell stages), secretory phase and eruption - that are in common for all teeth and mammalian species. More than 200 genes have been found so farto contribute to proper tooth formation among them particularly genes from the Fgf (fibroblast growth factor), Bmp (bone morphogenic protein), Wnt (wingless-type MMTV integration site family) and Shh (sonic hedgehog) pathways. Nonsyndromic tooth agenesis Hypodontia may appear as an isolated (nonsyndromic) congenital defect or as a part of complex syndromes with developmental defects in more ectodermal organs. Pax9 (paired box gene 9), Msx1 (muscle segment homeobox gene 1) and Axin2 (axis inhibitor 2) are the only genes that were identified to cause isolated forms of tooth agenesis. Pax9 is involved in differentiation and maintenance of pluripotency of cell populations during development. In early stages of tooth development Pax9 is expressed in the dental mesenchyme under control of Fgf8/Bmp antagonistic signalling. Epithelial Fgf8 induces Pax9; this induction is restricted to the sites of tooth formation by Bmp4/2 [24]. Pax9 is initially needed for the dental mesenchyme to condense around the tooth bud. In absence of Pax9, mesenchymal expression of Bmp4, Msx1 and Lef1 (lymphoid enhancer-binding factor 1), other crucial odontogenic molecules, is downregulated and tooth development is arrested at the bud stage [28]. Pax9 was found to be the causing gene of isolated molar oligodontia, an autosomal dominant disorder with agenesis of most permanent molars sometimes in combination with other types of teeth [3, 9, 10, 32]. Msx1 belongs to a family of homeobox transcription factors that act in inductive epithelio-mesenchymal interactions during organogenesis. In mice deficient for Msx1, development of oro-facial structures and nails redakce@orthodont-cz.cz

3 orofaciálních struktur a drápů, s vysokou penetrancí jim také chybějí moláry. Kvůli neschopnosti zubního mezenchymu exprimovat klíčové signální molekuly odontogeneze se moláry myší deficientních v Msx1 genu vyvíjejí pouze do stadia zubního pupene [31]. Msx1 je exprimován v zubním mezenchymu v reakci na epiteliální Bmp4 a je nezbytný pro expresi mezenchymálních signálních molekul jako Fgf3 a Bmp4, které působí jako instruktivní signály zpět do zubního epitelu. Tato souhra je přerušena při absenci Msx1 a moláry nejsou schopny přejít do stadia zubního pohárku [1]. Mutace v Msx1 genu byly popsány u řady případů hypodoncie, zejména u pacientů s autozomálně dominantní formou hypodoncie, která postihuje především druhé premoláry a třetí moláry [4,36]. V poslední době byla popsána i autozomálně recesivníforma hypodoncie zapříčiněná mutací v Msx1 genu [2]. Msx1 mutace nezpůsobujíjen nesyndromické formy hypodoncie, ale jsou spojeny i s Witkopovým syndromem (Tooth-andnail syndrome; TNS) [8]. Postižení jedinci vykazují hypodoncii a nedokonale vytvořené nehty. Syndrom je obvykle diagnostikován až ve chvíli, kdy nedojde k erupci stálých zubů. Pacientům nejčastěji chybídolní řezáky, druhé moláry a horníšpičáky. Oligodoncie v některých případech může být spojená s rozštěpem rtu a/ nebo patra, jak se ukázalo u jedné rodiny nesoucí mutaci v genu Msx1 [35]. Významnou úlohu ve vývoji zubů hraje Wnt/B-catenin signalizace. V nepřítomnosti proteinů Wnt rodinyje B-catenin vázán v multiproteinovém komplexu a je degradován. Vazba Wnt ligandů k jejich receptorům Frizzled blokuje degradaci B-cateninu, což vede k tvorbě aktivního transkripčního komplexu B-catenin/Lef1 [21]. Tento komplex je ve stadiu zubního pupenu nutný pro spuštění dalších odontogenních signálních kaskád. Pokud dojde k experimentálnímu vyřazení Lef1, vývoj zubů se zastaví ve stadiu zubního pupenu [12]. Axin2 je součástí komplexu, v němž je degradován B-catenin. Mutace v tomto genu je příčinou familiární oligodoncie se závažnějším fenotypem než se popisuje u mutací Msx1 a Pax9, nejčastěji dochází k agenezi molárů, premolárů, dolních řezáků a horních postranních řezáků. Naproti tomu je vždy přítomný horní střední řezák. Pacienti s mutací v genu Axin2 vykazují kromě oligodoncie i predispozici ke kolorektálnímu karcinomu [14]. is affected in these mice including a highly penetrant arrest at the bud stage of molar tooth development resulting from the failure of dental mesenchyme to express key odontogenic signalling molecules [31]. During tooth initiation, Msx1 is expressed in dental mesenchyme in response to epithelial Bmp4 signal and is necessary for expression of mesenchymal signalling molecules like Fgf3 and Bmp4 that act as instructive signals back to the dental epithelium. This interplay is disrupted in absence of Msx1 and molars are not able to develop beyond the bud stage [1]. Msx1 mutations are associated with several cases of hypodontia, particularly with dominantly autosomal inherited nonsyndromic hypodontia, that predominantly affects second premolars and third molars [4, 36]. Recently, an autosomal recessive form of hypodontia caused by Msx1 gene mutation has been reported as well [2]. Interestingly, Msx1 gene mutations do not cause only nonsyndromic tooth agenesis but also the Witkop syndrome (Tooth-and-nail syndrome, TNS) [8]. Affected individuals are characterized by hypoplastic nails and hypodontia. The condition is usually not detected until the permanent teeth fail to erupt. Mandibular incisors, second molars, and maxillary canines are most frequently absent. Oligodontia in some cases may be connected with cleft lip and/or cleft palate as shown in a family bearing a nonsense mutation of Msx1 gene [35]. Wnt signals play essential roles during tooth development by regulating B-catenin signalling. In absence of Wnt proteins, B-catenin is degraded in a multiprotein complex. Binding of Wnts to their receptors Frizzled blocks B-catenin degradation and causes formation of active transcription complexes between B-catenin and Lef1 [21]. Lef1 transcription complexes in the bud stage epithelium are required for further odontogenic signalling; tooth development arrests at the bud stage when Lef1 is knocked out [12]. Axin2 is a component of B-catenin degradation complex. Recently, mutation in Axin2, a component of the B-catenin degradation multiprotein complex, was reported to cause familial oligodontia. The phenotype is more severe than described for Msx1 and Pax9 mutations with lacked most permanent molars, premolars, lower incisors and upper lateral incisors. On the other hand, the upper central incisor was always present. Additionally to oligondontia, mutation in Axin2 gene also predisposes to colorectal cancer [14]. Syndromické ageneze zubů Kromě nesyndromických forem oligodoncie je hypodoncie součástí mnoha vrozených syndromů. Mutace v genech jako jsou Eda (ectodysplasin-a1), EdaR (Eda receptor), EdaRADD (EdaR associated death do- Syndromic tooth agenesis Additionally to nonsyndromic forms of oligodontia, hypodontia is associated with many congenital syndromes. Genes like Eda (ectodysplasin-a1), EdaR (Eda receptor), EdaRADD (EdaR associated death dowww.orthodont-cz.cz redakce@orthodont-cz.cz 35

4 č ORTODONCIE main), Nemo (nuclear factor kappa B essential modulátor), p63, Pitx2 (paired-like homeodomain transcription factor 2) jsou asociovány se syndromickými formami ageneze zubů. Poruchy dráhy Eda/NF-KB (Eda, EdaR, EdaRADD, Nemo mutace) mají za následek několik typů anhidrotické ektodermální dysplazie (HED) s postižením nehtů, vlasů a obou generacízubů, které jsou často kónického tvaru [7, 11, 22, 37]. Tato problematika již byla diskutována v jednom z předchozích čísel Ortodoncie [13]. Ectodysplasin-A1 kódovaný genem Eda je rozpustný nebo membránově vázaný ligand z rodiny TNF (tumour necrosis factor), který se váže k EdaR, receptoru TNF super-rodiny. Prostřednictvím EdaRADD dochází k tvorbě intracelulárního signálního komplexu a k aktivaci signální dráhy NFKB transkripčního faktoru. Tato signální kaskáda je klíčová pro epitelio-mezenchymální signalizaci ve vývoji vlasů a zubů. Klasickými myšími modely pro lidskou ektodermální dysplaziijsou myši s mutací v jedné z klíčových složek Eda signální dráhy (Eda - Tabby, EdaR - Downless, EdaRADD - Crinkled). Studie na těchto myších ukazují, že Eda signální dráha se účastní vývoje zubů při určení počtu a správné morfologie molárů. U myší deficientních pro jednotlivé komponenty Eda signální kaskády je pozorováno sníženípočtu a zmenšenízubů [27]. Naopak, jestliže je úroveň signalizace Eda uměle zvýšena vložením konstitutivně aktivního EdaR, velikost molárového pole expanduje a mediálně od prvního moláru se vyvíjí přespočetný zub [23, 34]. Dráha Eda také reguluje morfogenezi zubů tak, že ovlivňuje funkce primárního sklovinného uzlu, signálního centra řídícího přechod ze stadia zubního pupenu do stadia zubního pohárku. Defekty vedasignálnídráze vedou kvýznamnému zmenšení primárního sklovinného uzlu, který exprimuje méně signálních molekul a výsledkem jsou zuby s redukovaným počtem hrbolků [16]. V současné době byly vytvořeny další myší modely ektodermální dysplazie s deficiencí pro Traf6 (TNF receptor spojený s faktorem 6) a Ikk-a (l-kapa B kináza alfa) - klíčových komponentů signálních drah Eda/ NFKB [25, 26]. Riegerův syndrom typ 1 (RIEG1) je onemocněním řazeným do skupiny Axefeld-Riegerových anomálií, které zahrnují Axenfeldovu anomálii (defekty omezené na periferní anteriorní segment oka), Riegerovu anomálii (periferní abnormality anteriorního segmentu s dalšími změnami na duhovce) a Riegerův syndrom (oční abnormality a vývojové defekty mimo oko). Jedinci postižení RIEG1 trpí hypoplazií střední etáže obličeje s nedostatečným růstem v oblasti premaxily a postiženajejakdočasná, tak stálá dentice. Nejčastěji chybí horní postranní řezáky a druhé horní premolary a může být přítomen rozštěp patra. RIEG1 je způsoben main), Nemo (nuclear factor kappa B essential modulator), p63, Pitx2 (paired-like homeodomain transcription factor 2) are associated with syndromic tooth agenesis. Eda/NF-KB (nuclear factor kappa B) pathway defects (Eda, EdaR, EdaRADD, Nemo mutations) result in several types of anhidrotic ectodermal dysplasia (HED) with affected nail, hair and both generations of teeth that are often conical in shape [7,11,22,37]. This topic was discussed also in a previous issue of Ortodoncie [13]. Ectodysplasin-A1 coded by Eda gene is a soluble or membrane-bound ligand from the TNF family that binds to the EdaR, a TNF (tumour necrosis factor) super-family receptor. EdaRADD as an adaptor protein mediates the intracellular signalling complexformation and activation of the NFKB transcription factor pathway. This signalling cascade is crucial forthe epithelio-mesenchymal communication in developing hair and teeth. Typical mouse models for human ectodermal dysplasia are mice with mutations in key components of the Eda pathway (Eda - Tabby, EdaR - Downless, Eda- RADD - Crinkled). Studies on these mice indicate that Eda pathway is involved early in tooth development in the determination of the number of molars and their proper morphology. The number and size of teeth are decreased in mice that lack specific Eda signalling pathway molecules [27]. However, if the level of Eda signalling is increased by a constitutively active Eda receptor, the size of the molar field expands and supernumerary tooth develops mesially to the first molar [23, 34]. Moreover, Eda pathway regulates tooth morphogenesis via affecting the function of the primary enamel knot, signalling centre regulating the bud-to-cap transition. Disruption of the Eda pathway leads to a significantly smaller primary enamel knot with decreased expression of signalling molecules resulting in morphologically altered teeth with reduced cusp number [16]. Recently, mice deficient in Traf6 (TNF receptor associated factor 6) and Ikk-a (l-kappa B kinase alpha) - crucial components of the Eda/NFKB pathway in teeth - have been identified as possible models of ectodermal dysplasia [25, 26]. Rieger syndrome type 1 (RIEG1), is a member of the Axenfeld-Rieger group of anomalies including Axenfeld anomaly (the defects limited to the peripheral anterior segment of the eye), Rieger anomaly (the peripheral abnormalities of the anterior segment with additional changes in the iris), and Rieger syndrome (the eye abnormalities plus non-ocular developmental defects). RIEG1 affected individuals suffer by midfacial hypoplasia and underdevelopment of premaxillary area, both primary and secondary dentitions being affected. Upper lateral incisors and second upper pre redakce@orthodont-cz.cz

5 mutací v genu kódujícím homeoboxový transkripční faktor Pitx2 [5]. Gen Pitx2 je exprimovaný v budoucím zubním epitelu, jeho exprese je lokalizovaná v místech epiteliálních ztluštění a ve stadiu zubního pupenu se přesouvá do kondenzujícího zubního mezenchymu. Pitx2 deficientním myším chybívšechny zuby, vývoj zubů v dolní čelisti se zastavuje ve stadiu zubního pupenu a v horní čelisti ve stadiu ztluštění epitelu. Detailnější analýza vývoje zubů u Pitx2 deficientních myší ukázala, že fáze iniciace probíhá normálně [17, 19]. Ovšem exprese Bmp4 v zubním epitelu je expandovaná, naopak Fgf8 exprese je potlačena [17, 19]. Pitx2 pravděpodobně určuje rovnováhu mezi Fgf8 a Bmp4 v časných fázích vývoje zubů. Kromě toho se podílí i na Wnt dráhou řízené regulaci pohyblivosti buněk v pozdějších fázích vývoje zubů [18]. Mutace p63 se podílejí na patogenezi několika syndromů, charakterizovaných ectrodaktylií, syndaktylií, ektodermální dysplazií a rozštěpy obličeje. Primární hypodoncii vykazují pacienti s AEC syndromem (ankyloblefaron-ektodermálnídefekty s rozštěpem rtu/ patra) a ADULT syndromem (Acro-dermato-unguallacrimal-tooth syndrome) [6, 29]. Exprese genu p63 je důležitá pro vývoj všech ektodermálních orgánů včetně zubů [30]. Během vývoje zubů je gen p63 exprimován v celém zubním epitelu, jeho exprese je zřejmě indukována Bmp2/7 a Fgf10. Při absenci p63 se zdá, že raná iniciační fáze vývoje zubu probíhá normálně. Avšak vývoj zubu se zastaví ve fázi ztluštění epitelu, pravděpodobně v důsledku nerovnováhy v mnoha signálních kaskádách. Zdá se, že p63 je během vývoje zubů nadřazen Bmp a Fgf signálním kaskádám [15]. molars are most commonly missing, and cleft palate may be present. RIEG1 is caused by a mutation in a homeobox transcription factor Pitx2 [5]. Pitx2 is first expressed in presumptive dental epithelium and becomes localized to tooth epithelial thickenings, and the expression shifts to the condensing mesenchyme at the bud stage. Pitx2 deficient mice lack all teeth, mandibular teeth arrest as tooth buds and maxillary teeth arrest at the placode stage. More detailed analysis showed that tooth initiation was intact in Pitx2 knockouts [17, 19]. However, Bmp4 expression was expanded, while Fgf8 was missing in the oral epithelium [17,19]. Most likely, Pitx2 establishes the balance between Fgf8 and Bmp4 signals early in tooth development and moreover contributes to Wnt pathway in regulation of cell motility at later stages of tooth morphogenesis [18]. p63 mutations are involved in pathogenesis of several syndromes characterized by ectrodactyly, syndactyly, ectodermal dysplasia, and facial clefting. Patients with AEC syndrome (ankyloloblepharon-ectodermal defects-cleft lip/palate) and adult syndrome (Acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth syndrome) display primary hypodontia [6, 29]. Expression of the p63 gene is important for development of all ectodermal organs including teeth [30]. During tooth development, p63 is expressed throughout the dental epithelium and seems to be induced by Bmp2/7 and Fgf10. In absence of p63, early initiation phase of tooth development appears normally. However, tooth development arrests at the epithelium thickening probably due to misbalance in multiple signalling cascades. p63 seems to be an upstream regulator of Bmp and Fgf signalling during tooth development [15]. Další perspektivy Hypodoncie je velmi složitá porucha s variabilní expresivitou, často spojovaná s dalšími abnormalitami zubů nebo s komplexními poruchami zahrnujícími vývojové defekty dalších ektodermálních orgánů nebo kostí kraniofaciální oblasti. Znalosti molekulárních základů dentálních poruch jsou rozhodující pro pochopení jejich etiologie a patogeneze. Na molekulární úrovni bylo dosud objasněno pouze několik případů hypodoncie. Přestože byla určena řada mutací v genech Pax9, Msx1 a Axin2 jako příčina izolované formy hypodoncie, u velké části pacientů nebyly zjištěny žádné mutace v těchto genech. Pozitivní korelace by mohl přinést výzkum mutací v dalších genech, které jsou rozhodující pro normální vývoj zubů. Prioritními kandidátními geny pro izolovanou hypodoncii jsou geny asociované se syndromickými formami hypodoncie u člověka. Například Msx1 gen je spojován jak se syndromickou tak s nesyndromickou agenezí Future perspectives Hypodontia is a very complex disorder with variable expressivity, often coupled with other tooth abnormalities or with more complex disorders involving defects in more ectodermal appendages or craniofacial skeleton. The knowledge of molecular basis of dental disorders is crucial for understanding their ethiology and pathogenesis. Just few cases of hypodontia have been explained on molecular level so far. Several mutations in Pax9, Msx1 and Axin2 genes were identified to cause isolated forms of hypodontia, however, no mutations in these genes were detected in the majority of cases. Search for mutations in other genes that are crucial for normal tooth development thus may yield new positive associations with hypodontia. Above all, genes causing syndromic forms of hypodontia in humans might be preferred candidate genes also in isolated hypodontia, since Msx1 is associated with both syndromic and nonsyndromic tooth agenesis. redakce@orthodont-cz.cz 37

6 č ORTODONCIE zubů. Kromě toho byla publikována mutace v Eda genu, která je spojena pouze s hypodoncií bez jakýchkoliv dalších příznaků HED [33]. Informace týkající se molekulární podstaty vývoje zubů a souvislosti s dalšími zubními abnormalitami budou námětem našeho příštího příspěvku. Moreover, a novel mutation in Eda has been associated with congenital hypodontia without any other marks of HED [33]. More details to molecular basis of tooth development and associations with other dental disorders are the topič for our next contribution. Výzkum v oblasti molekulární odontologie je podporován grantem GA AVČR KJB , EU progra- by the grants ofthe GA AS CR KJB , COST Molecular odontology research has been supported mem COSTB23 (grant OC B23.001) a výzkumným záměrem ÚŽFG A VOZ AVOZ Programme B23 (grant OC B23.001) andirp IAPG No Literatura/ References 1. Bei, M.; Maas, R.: FGFs and BMP4 induce both Msx1-independent and Msx1-dependent signaling pathways in early tooth development. Development. 1998, 125, s Chianti, M. S.; Muhammad, D.; Haider, M.; Ahmad, W.: A novel missense mutation in MSX1 underlies autosomal recessive oligodontia with associated dental anomalies in Pakistani families. J. Hum. Genet. 2006, 51, s Das, P.; Hai, M.; Elcock, C; Leal, S. M.; Brown, D. T.; Brook, A. H.; Patel, P. I.: Novel missense mutations and a 288-bp exonic insertion in PAX9 in families with autosomal dominant hypodontia. Amer. J. Med. Genet. 2003,118A, s De Muynck, S.; Schoulen, E.; Matthijs, G.; Verdonck, A.; Devriendt, K.; Carels, C: A novel MSX1 mutation in hypodontia. Amer. J. Med. Genet. 2004,128A, s Espinoza, H. M.; Cox, C. J.; Semina, E. V.; Amendt, B. A.: A molecular basis for differential developmental anomalies in Axenfeld-Rieger syndrome. Hum. Mol. Genet. 2002,11, s Hay, R. J.; Wells, R. S.: The syndrome of ankyloblepharon, ectodermal defects and cleft lip and palatě: an autosomal dominant condition. Brit. J. Dermatol. 1976, 94, s Headon,D.J.;Overbeek, P.A.: Involvementof a novel Tnf receptor homologue in hair follicle induction. Nat. Genet. 1999, 22, s Jumlongras, D.; Bei, M.; Stimson, J. M.; Wang, W- F.; DePalma, S. R.; Seidman, C.E.; Felbor, U.; Maas, R.; Seidman, J. G.; Olsen, B. R.: A nonsense mutation in MSX1 causes Witkop syndrome. Amer. J. Hum. Genet. 2001, 69, s Jumlongras, D.; Lin, J-Y.; Chamra, A.; Seidman, C. E.; Seidman, J. G.; Maas, R. L; Olsen, B. R.: A novel missense mutation in the paired domain of PAX9 causes non-syndromic oligodontia. Hum. Genet. 2004, 114, s Kapadia, H.; Frazier-Bowers, S.; Ogawa, T.; D'Souza, R. N.: Molecular characterization of a novel PAX9 missense mutation causing posterior tooth agenesis. Eur. J. Hum. Genet. 2006, 14, s Keře, J.; Srivastava, A. K.; Montoven, O.; Zonana, J.; Thomas, N.; Ferguson, B.; Munoz, F.; Morgan, D.; Clarke, A.; Baybayan, P.; Chen, E. Y.; Ezer, S.; Saarialho-Kere, U.; de la Chapelle, A.; Schlessinger, D.: X-linked anhidrotic (hypohidrotic) ectodermal dysplasia is caused by mutation in a novel transmembrane protein. Nat. Genet. 1996, 13, s Kratochvil, K.; Duli, M.; Rafinas, I.; Galceran, J.; Grosschedl, R.: Lef1 expression is activated by BMP-4 and regulates inductivetissue interactions in tooth and hair development. Genes Dev. 1996, 10, s Krejčí, P.: Hypodontia: A review of the literatuře. Ortodoncie. 2006,15, č. 3, s Lammi, L; Arte, S.; Somer, M.; Jarvinen, H.; Lahermo, P.; Thesleff, I.; Pirinen, S.; Nieminen, P.: Mutations in AXIN2 cause familial tooth agenesis and predispose to colorectal cancer. Amer. J. Hum. Genet. 2004, 74, s Laurikkala, J.; Mikkola, M. L; James, M.; Tummers, M.; Mills, A. A.; Thesleff, I.: p63 regulates multiple signalling pathways required for ectodermal organogenesis and differentiation. Development. 2006, 133, s Laurikkala, J.; Mikkola, M.; Mustonen, T.; Aberg, T.; Koppinen, P.; Pispa, J.; Nieminen, P.; Galceran, J.; Grosschedl, R.; Thesleff I.: TNF signaling viathe ligand-receptor pair ectodysplasin and edar controls the function of epithelial signaling centers and is regulated by Wnt and activin during tooth organogenesis. Dev. Biol. 2001, 229, s Lin, C. R.; Kioussi, C; O'Connell, S.; Briata, P.; Szeto, D.; Liu, F.; Izpisua-Belmonte, J. C; Rosenfeld, M. G.: Pitx2 regulates lung asymmetry, cardiac positioning and pituitary and tooth morphogenesis. Nature. 1999, 401, s redakce@orthodont-cz.cz

7 18. Liu, W.; Selever, J.; Lu, M. F.; Martin, J. F.: Genetic dissection of Pitx2 in craniofacial development uncovers new functions in branchial arch morphogenesis, latě aspects of tooth morphogenesis and cell migration. Development. 2003, 130, s Lu, M. F.; Pressman, C; Dyer, R.; Johnson, R. L; Martin, J.F.: Function of Rieger syndrome gene in left-right asymmetry and craniofacial development. Nature. 1999, 401, s McCollum, M. A.; Sharpe, P. T.: Developmental genetics and early hominid craniodental evolution. Bioessays. 2001, 23, s Miller, J. R.; Hocking, A. M.; Brown, J. D.; Moon, R. T.: Mechanism and function of signál transduction by the Wnt/Beta-catenin and Wnt/Ca+2 pathways. Oncogene. 1999,18, s Montreal, A. W.; Ferguson, B. M.; Headon, D. J.; Street, S. L; Overbeek, P. A.; Zonana, J.: Mutations in the human homologue of mouše dl cause autosomal recessive and dominant hypohidrotic ectodermal dysplasia. Nat. Genet. 1999, 22, s Mustonen, T.; Pispa, J.; Mikkola, M. L; Pummila, M.; Kansas, A. T.; Pakkasjarvi, L.; Jaatinen, R.; Thesleff, I.: Stimulation of ectodermal organ development by Ectodysplasin-A1. Dev. Biol. 2003, 259, s Neubuser, A.; Peters, H.; Balling, R.; Martin, G. R.: Antagonistic interactions between FGF and BMP signaling pathways: a mechanism for positioning the sites of tooth formation. Cell. 1997, 90, s Ohazama, A.; Courtney, J. M.; Tucker, A. S.; Naito, A.; Tahala, S.; Inoue, J.; Sharpe, P.T.: Traf6 is essential for murine tooth cusp morphogenesis. Dev. Dyn. 2004a, 229, s Ohazama, A.; Hu, Y.; Schmidt-Ullrich, R.; Cao, Y.; Scheidereit, C; Karin, M.; Sharpe, P. T.: A duál role for Ikk alpha in tooth development. Dev. Cell. 2004b, 6, s Peterkova, R.; Lesot, H.; Peterka, M.: Phylogenetic memory of developing mammalian dentition. J. Exp. Zoolog. B. Mol. Dev. Evol. 2006, 306, s Peters, H.; Neubuser, A.; Kratochvil, K.; Balling, R.: Pax9-deficient mice lack pharyngeal pouch derivatives and teeth and exhibit craniofacial and limb abnormalities. Genes Dev. 1998,12, s Propping, P.; Zerres, K.: ADULT-syndrome: an autosomal-dominant disorder with pigment anomalies, ectrodactyly, nail dysplasia, and hypodontia. Amer. J. Med. Genet. 1993, 45, s Rufini, A.; Weil, M.; McKeon, F.; Barlattani, A.; Melino, G.; Candi, E.: p63 protein is essential for the embryonic development of vibrissae and teeth. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 340, s Satokata, I.; Maas, R.: Msx1 deficient mice exhibit cleft palatě and abnormalities of craniofacial and tooth development. Nat. Genet. 1994,6, s Stockton, D.W.; Das, P.; Goldenberg, M.; D'Souza, R. N.; Patel, P. I.: Mutation of PAX9 is associated with oligodontia. Nature Genet. 2000,24, s Tao, R.; Jin, B.; Guo, S. Z.; Qing, W.; Feng, G. Y.; Brooks, D. G.; Liu, L; Xu, J.; Li, T.; Yan, Y.; He, L.: A novel missense mutation of the EDA gene in a Mongolian family with congenital hypodontia. J. Hum. Genet. 2006, 51, s Tucker, A. S.; Headon, D. J.; Courtney, J. M.; Overbeek, P.; Sharpe, P. T.: The activation level of the TNF family receptor, Edar, determines cusp number and tooth number during tooth development. Dev. Biol. 2004, 268, s van den Boogaard, M-J. H,; Borland, M.; Beemer, F. A.; Ploos van Amstel, H. K.: MSX1 mutation is associated with orofacial clefting and tooth agenesis in humans. Nature Genet. 2000,24, s Vastardis, H.; Karimbux, N.; Guthua, S. W.; Seidman, J. G.; Seidman, C. E.: A human MSX1 homeodomain missense mutation causes evidence tooth agenesis. Nature Genet. 1996,13, s Zonana, J.; Doder, M. E.; Schneider, L. C; Orloj, S. J; Moss, C; Golabi, M.; Shapira, S. K.; Farndon, P. A.; Wara, D. W.; Emma, S. A.; Ferguson, B. M.: A novel X-linked disorder of immune deficiency and hypohidrotic ectodermal dysplasia is allelic to incontinentia pigmenti and due to mutations in IKK-gamma (NEMO). Amer. J. Hum. Genet. 2000, 67, s MUDr. P. Krejčí Klinika zubního lékařství LF UP Palackého 12, Olomouc redakce@orthodont-cz.cz 39