Farmakokinetická analýza

Transkript

1 Farmakokinetická analýza Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

2 PK analýza Vliv organismu na lék Vliv léku na organismus Extravaskulární aplikace absorpce (first-pass) biologická membrána i.v. aplikace Plasma vázaná frakce distribuce Tkáň (farmakologický efekt) volná frakce eliminace Terapeutický efekt

3 PK analýza

4 Přístupy k farmakokinetické analýze Kompartmentové modely Nekompartmentové modely statistické momenty Časové konstanty Fyziologické farmakokinetické modely

5 Kompartmentová analýza 1. Látka vstupuje do systému, a je z něj vylučována, pouze prostřednictvím centrálního kompartmentu. 2. Mezi centrálním a periferními kompartmenty dochází k reverzibilnímu transferu farmak/metabolitů. 3. Pohyb látek mezi kompartmenty v systému je možno popsat kinetikou prvního řádu tedy pohyb je závislý na koncentraci. Výjimkou je kinetika nultého řádu, kdy pohyb nezávisí na koncentraci, ale je konstantní (saturace transportérů, enzymů apod.).

6 Jednokompartmentový model i.v. podání léčiva (D) C = D Vd eliminace léčiva (ke) Pokles koncentrace léčiva v kompartmentu je zapříčiněn výhradně jeho eliminací: 100,0 Koncentrace látky v krvi 80,0 60,0 40,0 20,0 0, Čas

7 Distribuční objem C = D Vd Vd = D C 0

8 Jednokompartmentový model Vd = D C 0

9 Jednokompartmentový model i.v. podání léčiva (D) D C= Vd eliminace léčiva (ke) Diferenciální rovnice: dc dt = C. k e Exponenciální rovnice: C t = C. e 0 k e t

10 Dvoukompartmentový model Dvoukompartmentový model je složen z centrálního (krevní cirkulace a bohatě prokrvené orgány ) a periferního (méně prokrvená tkáň) kompartmentu. distribuce i.v. podání léčiva (D) Plasma (C1) k12 Tkáň (C2) k21 eliminace (k e ) Pokles koncentrace v centrálním kompartmentu je vedle eliminace zapříčiněn také distribucí do periferního kompartmentu.

11 i.v. podání léčiva (D) Plasma (C1) distribuce k12 Tkáň (C2) Dvoukompartmentový model k21 eliminace (k e ) Diferenciální rovnice pro centrální kompartment dc dt 1 = C 1.( k C k e + k12 ) Diferenciální rovnice pro periferní kompartment dc dt 2 = C k 1 12 C 2 k 21 k 12 a k 21 jsou rychlostní konstanty prvního řádu mezi centrálním a periferním kompartmentem a udávají množství látky transferované mezi oběma kompartmenty za jednotku času.

12 Dvoukompartmentový model Transformací obou diferenciálních rovnic dostaneme biexponenciální funkci: C = A. e αt + B. e βt t

13 Dvoukompartmentový model C t αt + B e βt = A. e. distribuční fáze eliminační fáze

14 Model s absorpčním kompartmentem Tento model počítá s extravazálním podáním látky, a tedy s nutností absorpce léčiva do centrálního kompartmentu. Extravaskulární aplikace léčiva (Ca) absorpce (k a ) Plasma (C1) distribuce k12 k21 Tkáň (C2) eliminace (k e )

15 Model s absorpčním kompartmentem Extravaskulární aplikace léčiva (Ca) absorpce (k a ) distribuce Plasma (C1) k12 k21 Tkáň (C2) eliminace (k e ) Diferenciální rovnice pro absorpční kompartment dc dt a = C a k a Diferenciální rovnice pro centrální kompartment dc dt 1 = C1.( ke + k12 ) + C2k21 + C a k a Diferenciální rovnice pro periferní kompartment dc dt 2 = C k 1 12 C 2 k 21

16 Model s absorpčním kompartmentem

17 Plocha pod křivkou - AUC Rovnici popisující plasmatické hladiny léčiva po extravazálním podání lze opět vyjádřit jako součet exponenciál, v praxi je však významnější integrace koncentrací v časovém průběhu, odpovídající ploše pod koncentrační křivkou (AUC z anglického Area Under the Curve). Tedy: t 0 Cdt = AUC

18 Výpočty základních farmakokinetických parametrů

19 Plocha pod křivkou (AUC) Udává, jaké množství nezměněného léčiva je systémově dostupné pro farmakologické účinky a biotransformaci. AUC se využívá převážně ve studiích sledujících biologickou dostupnost (tzv. bioavailability) po perorálním podání. AUC t = 0 Cdt A AUC = + α B β

20 Biologická dostupnost (F) Udává, jaká frakce z podané látky se dostane do krevního oběhu. Počítá se jako podíl ploch pod křivkou po extravazálním a intravenózním podání.

21 Biologická dostupnost (F) Pro perorálně podaná léčiva se tedy vypočítá jako: AUCp.o. F= AUCi.v.

22 Plasmatická clearance (Cl) Objem plasmy, který se kompletně a ireverzibilně očistí od dané látky za určité období. Cl = Cl = D AUC FD AUC Cl = βvd

23 Orgánová clearance Důležitá v případech, kdy se daný orgán (ledviny, játra) podílí hlavní měrou na eliminaci léčiva.

24 Biologický poločas (t 1/2 ) Doba, za kterou klesne koncentrace léčiva v plasmě na polovinu. Pro charakterizaci eliminace není tento parametr tak vhodný jako clearance. Důležitý pro stanovování dávkovacího schématu u opakovaného podání látek nebo u infúze.

25 Biologický poločas (t 1/2 ) C t = C. e 0 βt ln C = ln 2C βt 1/ 2 ln C t = C 0 βt βt 1 = / 2 ln 2 ln C 2 = ln C βt 1/ 2 t 1 = / 2 ln 2 β t 1 = / 2 β

26 Konstantní a opakované podání léčiva Infúze Opakované podání per os Speciální lékové formy s postupným uvolňováním

27 Konstantní a opakované podání léčiva

28 Infúze Vstup léčiva do centrálního systému neprobíhá kinetikou prvního řádu (jako u absorpce), ale je konstantní (tzv. kinetika nultého řádu).

29 Důležité parametry infúze Koncentrace v ustáleném stavu (Css) závisí na clearance a rychlosti infúze: C ss = Q Cl Čas dosažení Css závisí na biologickém poločasu léčiva. (je potřeba asi 4-5 poločasů k dosažení ustálené hladiny)

30 Důležité parametry infúze

31 Infúze: nárazová a udržovací dávka Nárazová dávka = bolusová aplikace léčiva k rychlému dosažení terapeutických hladin. D = C ss Vd Udržovací dávka = infúzní aplikace pro udržení požadované koncentrace. Q = C ss Cl

32 Opakované perorální podání Ustálená koncentrace: C ss = Nárazová dávka: D = C FD TCl ss Udržovací dávka: F Vd D = C ss F Cl

33 Opakované podání Pro opakované podání léčiv platí následující pravidla: 1. Hladina Css bude dosažena po asi 4-5 biologických poločasech. 2. Jakákoliv změna v dávkovacím schématu si vyžádá 4-5 poločasů na ustanovení nové Css. 3. Po přerušení dávkování bude trvat 4-5 poločasů, než klesne hladina pod zanedbatelnou koncentraci.