Distribuce. Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

Transkript

1 Distribuce Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové

2 Definice Distribuce je fáze farmakokinetiky, při které dochází k přestupu léčiva z krve do okolních tkání. Vliv organismu na lék Vliv léku na organismus Extravaskulární aplikace absorpce (first-pass) biologická membrána i.v. aplikace Plasma vázaná frakce distribuce Tkáň (farmakologický efekt) volná frakce eliminace Terapeutický efekt

3 Distribuce

4 Faktory ovlivňující distribuci vazba na plasmatické bílkoviny a specifické orgánové struktury regionální rozdíly v ph přítomnost transportních mechanismů permeabilita kapilár rozsah prokrvení fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva (lipofilita, ionizace)

5 Vazba na plasmatické bílkoviny Lidská plasma obsahuje přes 60 různých proteinů. Některá léčiva se váží na plasmatické proteiny: albumin globuliny transferin ceruloplasmin glycoproteins α- and β-lipoproteins Nespecifická vazba: elektrostatické, Van der Waalsovy, vodíkové můstky

6 Vazba na plasmatické bílkoviny Mezi vázanou a volnou frakcí léčiva existuje dynamická rovnováha: volné léčivo + albumin léčivo-albumin komplex Pouze volná (nevázaná) frakce léčiva může difundovat přes kapilární stěnu a dostat se do efektorovýchči eliminačních orgánů. Vazba na bílkoviny nezabrání léčivu dosáhnout místa účinku pouze zpomalí rychlost, jakou se tak stane.

7 Vazba na plasmatické bílkoviny Při podání vysokých dávek se může vazebná kapacita proteinů saturovat a další podání léčiva vede k neúměrnému nárůstu koncentrace látky v plasmě. Extenzivní vazba na proteiny může fungovat jako rezervoár léčiva. Látky mohou o vazbu na bílkoviny vzájemně kompetovat, případně se z ní vytěsňovat.

8 Vazba na plasmatické bílkoviny Léčiva se mohou z vazby na bílkoviny vzájemně vytěsňovat > zvýší se koncentrace volného léčiva > riziko intenzivnějšího farmakologického/toxického efektu. Vytěsňování je důležité především u vysoce vázaných látek, kdy malý pokles ve vazebnosti zapříčiní velký nárůst volné frakce.

9 Albumin Da Nejdůležitější > 80% osmotického tlaku. Negativní náboj při fyziologickém ph. Interaguje s pozitivně i negativně nabitými léčivy. - váže 1 or 2 molekuly kyselého léčiva - bazická léčiva jsou vázána slabší vazbou na větší počet míst

10 Faktory ovlivňující vazbu na albumin Hypoalbuminémie > vyšší koncentrace a rychlejší eliminace léčiva Věk - vazebná kapacita se s věkem mění, např. u kojenců je nižší než u dospělých Vzájemné vytěsňování léčiv z vazby na plasmatické bílkoviny kompetice farmak (ibuprofen + k. močová > urikosurický účinek) (saliciláty + bilirubin > kernikterus)

11 Lipoproteiny Rozpouští léčivo v tukovéčásti Kapacita závisí na obsahu tuku: VLDL > LDL > HDL

12 α 1 -kyselý glykoprotein x nižší koncentrace než albuminu Vazba bazických látek: - - chlorpromazine, imipramine, spiroperidol, nortriptyline - propranolol, lidocaine, quinidine

13 Specifické vazebné proteiny Corticosteroid-binding globulin (CBG) Thyroxin-binding globulin (TBG) Transferrin Ceruloplasmin (Cu)

14 Distribuční objem (Vd) - hypotetický objem, ve kterém by se látka rozpustila v homogenním prostředí Vd = Dávka Koncentrace

15 Distribuční objem (Vd) Celkový objem vody průměrného organismu o hmotnosti 70 kg je asi 42 litrů (tj. cca 60% hmotnosti) a skládá se z : Plasmatické tekutiny - cca 4 l Intersticiální tekutiny - cca 10 l Extracelulární tekutina Intracelulární tekutiny - cca 28 l

16 Distribuční objem (Vd)

17 Distribuční objem (Vd) Vd (l) Léčivo Distribuční kompartment 4 heparin, spironolacton, klofibrát, warfarin, furosemid plasma aspirin, ampicilin, tolbutamid, gentamicin, streptomycin extracelulární tekutina (plasma a intersticium) metyldopa, amoxicillin, nitroglycerin, prednisolon celková tělesná tekutina nad 70 acetaminofen, propranolol, imipramin, nortriptylin akumulace a vazba v tkáních

18 Příklady kumulace léčiv V d převyšuje objem lidského těla tuková tkáň - vysoce lipofilní látky - thiopental kosti/zuby tetracykliny, olovo, stroncium, cis-platina plíce antihistaminika, amfetamin, metadon žaludek bazické látky (ion-trapping) ledviny (metallothionein) kadmium, olovo, rtuť oko (melanin) fenotiaziny, chlorochin > retinotoxicita erytrocyty chlortalidon

19 Biologické bariéry Ochrana citlivých tkání (mozek, plod ) Mechanická a funkční složka (transportéry/enzymy) 1) Hematoencefalická bariéra 2) Bariéra mezi krví a mozkomíšní tekutinou 3) Bariéra mezi krví a varletem 4) Placentární bariéra

20 Hematoencefalická a cerebrospinální bariéra

21 zánět Hematoencefalická bariéra

22 Cerebrospinální bariéra

23 Bariéra mezi krví a varletem

24 Placentární bariéra

25 Placentární bariéra

26 Placentární bariéra Prostá difúze Filtrace Facilitovaná difúze Aktivní transport Endocytóza

27 Řízená distribuce Drug-targeting Selektivní dodávka léčiva (DNA) do orgánu, tkáně nebo buněk, kde je očekáván jeho farmakologický efekt > zvýšení účinnosti > snížení vedlejších účinků Makromolekulární nosič > endocytóza. Pasivní x Aktivní