STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle 39g až 39l a 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: ROCHE REGISTRATION LTD, , Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City,Velká Británie : ROCHE s.r.o., CZ , Dukelských hrdinů 52, Praha 7 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE F-CAU / Strana 1 (celkem 22)

2 IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Na Míčánkách 2, Praha, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 10, Praha 2, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS85221/2008 Mgr. Jan Doležel ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako orgán příslušný k rozhodnutí podle 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: , se sídlem Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika, po provedeném správním řízení a v souladu s 15 odst. 7 písm. e), 39b, 39c, 39g, 39h a 39i odst. 1 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) nezařazuje léčivý přípravek Název léčivého přípravku Doplněk názvu Registrační číslo Kód SÚKL HERCEPTIN 150MG INF PLV SOL 1x150MG 00/145/001-EU do žádné referenční skupiny, v souladu s 15 odst. 7 písm. a), 39b, 39c odst. 8, 39g, 39h a 39i odst. 1 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění a stanovuje jí ve výši: ,56 Kč za balení F-CAU / Strana 2 (celkem 22)

3 v souladu s 15 odst. 7 písm. b), 39b, 39c odst. 8, 39g, 39h a 39i odst. 1 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění a stanovuje mu tyto podmínky úhrady: P:Trastuzumab je indikován k léčbě pacientů s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo pacientů, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2: a)v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. b)v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c)v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. d) u pacientů s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) nebo radioterapii. e) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Všichni pacienti musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu IHC 3+ a/nebo ISH+. S Toto rozhodnutí je v souladu s 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. SUKLS85221/2008, s těmito účastníky řízení: ROCHE REGISTRATION LTD, , Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City,GB : ROCHE s.r.o., CZ , Dukelských hrdinu 52, Praha 7 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha, Česká republika F-CAU / Strana 3 (celkem 22)

4 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL - ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Na Míčánkách 2, Praha, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 10, Praha 2, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 4/2020, Praha 3, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti: Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: , se sídlem Orlická 4/2020, Praha 3 o stanovení výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: Název léčivého přípravku Doplněk názvu Registrační číslo Kód SÚKL HERCEPTIN 150MG INF PLV SOL 1x150MG 00/145/001-EU Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. SUKLS85221/2008. Správní řízení bylo zahájeno na žádost Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky, IČ: , se sídlem Orlická 4/2020, Praha 3, (dále jen žadatel ) dne Protože žadatel podal žádost o stanovení výše úhrady, přestože přípravek již úhradu stanovenou měl, byl dne vyzván k odstranění nedostatku žádosti a Ústav řízení přerušil do doby řádného doplnění žádosti. Protože žadatel nedodal požadované doplnění v rozsahu, jaké požadoval Ústav, byl opětovně dne žadatel vyzván k doplnění. Po opakované výzvě byla žádost náležitým způsobem doplněna a od Ústav pokračoval dále v řízení. F-CAU / Strana 4 (celkem 22)

5 Účastníci řízení mohli v souladu s 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Této možnosti využil účastník řízení ROCHE REGISTRATION LTD, , Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Velká Británie zastoupen: ROCHE s.r.o., CZ , Dukelských hrdinu 52, Praha 7, (dále jen držitel rozhodnutí o registraci ), který dne podal návrh o rozšíření podmínek úhrady v rozsahu tehdy platného SPC přípravku. K tomu Ústav uvádí, že návrh byl podán ve lhůtě 30 dní ode dne zahájení správního řízení, která je dána 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav dále uvádí, že návrh tohoto účastníka v průběhu řízení zhodnotil a vypořádal se s ním (viz níže). Průběh správního řízení: Ústav výzvou k součinnosti dne žádal držitele o poskytnutí cenových referencí, čemuž držitel rozhodnutí o registraci dne vyhověl a zaslat Ústavem požadované cenové reference. Dne Ústav vydal hodnotící zprávu, která shrnovala podklady pro rozhodnutí v předmětném správním řízení a dne sdělil účastníkům řízení v souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu ukončení sběru podkladů pro rozhodnutí a usnesením z téhož dne jim stanovil lhůtu k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí. V takto stanovené lhůtě se žádný z účastníků řízení lhůtě podkladům pro rozhodnutí nevyjádřil a dne vydal rozhodnutí. Proti rozhodnutí se postupně 3. a odvolali všichni účastníci řízení. Žadatel vodvolání uvádí, že Ústav nebyl oprávněn rozšířit podmínky úhrady, pokud žádost podala zdravotní pojišťovna, neboť žadatel žádal pouze o změnu výše nikoliv změnu podmínek úhrady. Účastníci řízení Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, Zdravotní pojišťovna METAL- ALIANCE, Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky a Zdravotní pojišťovna MÉDIA, všechny zastoupené toho času PharmDr. Lubomírem Chudobou, narozen , bytem Husníkova 2083, Praha 5, doručovací adresa Svaz zdravotních pojišťoven ČR - Léková komise SZP ČR náměstí W. Churchilla 2, Praha 3, Česká republika (dále jen SZP ) v odvolání namítají, že Ústav nestanovil indikační omezení, pouze preskripční a podmínku úhrady ve specializovaných centrech. Držitel rozhodnutí o registraci napadá rozhodnutí z důvodu, že podle jeho názoru byla chybně stanovené výše úhrady a chybně byl zvolen plně hrazený přípravek v příloze 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Dne bylo odvolání včetně spisového materiálu předáno v souladu s ustanovením 88 správního řádu Ministerstvu zdravotnictví ČR, jako nadřízenému správnímu orgánu. Dne Ústav obdržel rozhodnutí Ministerstva zdravotnictví ČR ve věci výše zmíněných odvolání, kde odvolací orgán odmítá námitky držitele jako nedůvodné a potvrzuje možnost změnit ve správním řízení podmínky úhrady Ústavem, ale vrací řízení zpět k novému projednání z těchto důvodů: v žádosti nebylo dostatečně zdůvodněno rozšíření podmínek úhrady na celé SPC přípravku, resp. chyběla nákladová efektivita a dopad na rozpočet veřejného zdravotního pojištění při takovém kroku Ústavu. Odvolací orgán vrací řízení knovému projednání zdůvodu nepřezkoumatelnosti postupu Ústavu při stanovení podmínek úhrady v návaznosti na postavení adjuvantní hormonální terapie pacientek s karcinomem prsu. Dne zaslal držitel rozhodnutí o registraci žádost o prodloužení lhůty k podávání návrhů a důkazu ve správním řízení podle 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. V tomto podání opakovaně uvádí návrh na rozšíření indikačního omezení a podkládá ho souborem odkazů na odborné publikace. Ústav však žádost o prodloužení lhůty zamítl, neboť tato lhůta 30 denní lhůta od dne zahájení sř již uplynula. Ústav vyzval držitele rozhodnutí o registraci dne k součinnosti v dodání nejen odborných podkladů, ale také analýzy nákladové efektivity a dopadu na rozpočet, pro požadované rozšíření indikačního omezení o terapii trastuzumabem a inhibitorem aromatázy u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu. Dne držitel rozhodnutí o registraci požádal o prodloužení F-CAU / Strana 5 (celkem 22)

6 lhůty, čemuž Ústav usnesením ze dne vyhověl a dne obdržel od účastníka požadované podklady pro nové hodnocení nejen z pohledu odborného ale také z pohledu farmakoekonomického. V lednu 2010 výbor CHMP Evropské lékové agentury EMA vydal kladné doporučení pro změnu SPC přípravku Herceptin, kde je uvedeno rozšíření schválených indikací pro terapii v běžné klinické praxi. V SPC přípravku je rozšíření uvedeno od (SPC v aktuálním znění je součástí spisové dokumentace). Toto rozšíření indikací není součástí tohoto správního řízení, neboť o něj žádný z účastníků nepožádal. Dne také vešla v účinnost novela zákona o veřejném zdravotním pojištění, která upravuje způsob stanovení úhrady léčivým přípravkům, a to mimo jiné tím, že zavádí tzv. fixaci základní úhrady, což má vliv na způsob stanovení úhrady v tomto správním řízení. Ústav shromáždil pro rozhodnutí mj. tyto podklady: SPC přípravku Herceptin Tesařová P.: Trastuzumab. Farmakoterapie 2/2008 L. Petruželka: Léčba hormonálně a HER-2 dependentních karcinomů prsu možnosti a kontroverze.sborník témat a přednášek XV. dny profesora Vladimíra Staška:11-17, 2010 Zhoubný novotvar prsu, Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Doporučené postupy ČOS JEP. Trastuzumab for the adjuvant treatment of early stage HER2-positive brest cancer. Nice technology appraisal guidance, updated 2007 Kaufman B. et al.: Trastuzumab Plus Anastrozole Versus Anastrozole Alone for the Treatment of Postmenopausal Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Positive, Hormone Receptor Positive Metastatic Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III TAnDEM Study.Journal od clinical oncology, 2009 Dne vydal Ústav hodnotící zprávu s navrhovanou výší úhrady v souladu s novelou zákona o veřejném zdravotním pojištění a spisovou dokumentaci doplnil o další podklady. Při hodnocení byly zpracovány podklady zaslané účastníkem řízení v reakci na výzvu k součinnosti. V souladu s 36 odst. 3 správního řádu poskytl Ústav dne účastníkům řízení možnost seznámit se s podklady pro rozhodnutí a usnesením jim pro tento účel stanovil lhůtu v délce 5 dní od doručení. Této možnosti využil žadatel a zaslal dne Ústavu vyjádření k hodnotící zprávě. Dne zaslal účastník řízení SZP Ústavu vyjádření, ve kterém se připojuje k vyjádření žadatele ze dne V uvedeném vyjádření se uvádí, že žadatel nesouhlasí se způsobem stanovení základní úhrady. Jako důvod uvádí, že Ústav nevložil do spisu žádné podklady, ve kterých by doložil, že úspora v tomto správním řízení nepřesáhla Kč. Dále uvádí, že je disponentem řízení a že měl Ústav vyhovět návrhu žadatele ohledně výše úhrady, v opačném případě Ústav, dle názoru žadatel, porušuje rovnost přístupu k účastníkům řízení. Žadatel dále namítá, že Ústav nenaplnil při hodnocení veřejný zájem, neboť se účastník domnívá, že nikoliv držitel tvoří cenu přípravku pro český trh, ale plátce zná finanční možnosti prostředků veřejného zdravotního pojištění a hájí veřejný zájem. Účastník se dále ohradil proti tomu, že nebyl vyzván k součinnosti a zaslal spolu s vyjádřením Ústav doklad o ceně posuzovaného léčivého přípravku, kterou považuje za nejnižší v zemích EU. Závěrem účastník požaduje, aby v rozhodnutí Ústav stanovil úhradu ve výši, o kterou žádá. K tomu Ústav uvádí, že základní úhrada léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované předchozími právními předpisy. Jelikož doposud nenabylo právní moci rozhodnutí v revizním správním řízení ani v individuálním správním řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady, považuje Ústav v souladu s ustanovením odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. za základní úhradu tu, která byla stanovena podle předchozích právním předpisů, tedy úhradu stanovenou vyhláškou č. 63/2007 Sb., o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely. Ústav stanovil základní úhradu jako podíl úhrady stanovené Ministerstvem zdravotnictví České republiky a počtu obvyklých denních terapeutických dávek (dále jen ODTD ) v balení přípravků zařazených do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Ústav zjistil výši úhrady všech přípravků zařazených do předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovenou podle předchozích právních předpisů a přepočetl tuto úhradu na ekvivalent stanovený vtomto správním řízení (obvyklá denní terapeutická dávka) a vypočetl základní F-CAU / Strana 6 (celkem 22)

7 úhradu ve výši 2700,1836 Kč za ODTD. V tomto případě se jedná o jediný přípravek, tudíž jeho úhrada se nepočítá z průměru terapeuticky zaměnitelných přípravků. Odstavec 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. stanoví, že základní úhrada stanovená podle předchozích právních předpisů se do provedení první revize snižuje o 7%. Proto Ústav snížil základní úhradu následovně: 2511,1707 Kč za ODTD (2700,1836*0,93). Jelikož z důvodu litispendence není možné zahájit revizi systému úhrad postupem podle 39p zákona o veřejném zdravotním pojištění, stanovil Ústav v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a dále 39c odst. 8 a s přihlédnutím k odst. 1 článku XXII zákona č. 362/2009 Sb. základní úhradu předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem postupem podle stávající metodiky stanovení základní úhrady (bod. č ). Ústav dále uvádí, že ověřil k datu vydání rozhodnutí skutečnosti uvedené v 39c odst. 8 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění a došel k následujícím zjištěním: Základní úhrada léčivé látky by podle vnější cenové reference byla stanovena v souladu s 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem ktomu, že přípravky s obsahem předmětné léčivé látky nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška o seznamu referenčních skupin ), stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Při stanovení základní úhrady léčivé látky by postupoval Ústav v souladu s 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění takto: Do cenového srovnání v rámci této léčivé látky by byly zařazeny všechny přípravky sobsahem léčivé látky trastuzumab dostupné v ČR ve smyslu 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění dále upřesněného v 3 odstavci 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady (dále jen vyhláška č. 92/2008 Sb. ) tedy takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v ČR dosáhl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí (1. kvartál 2010) alespoň 3 % denních terapeutických dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o spotřebách přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen DDD ). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako by byl při použití přepočtu přes obvyklé denní terapeutické dávky. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž ATC skupinu stanoveny různé ODTD např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení v souladu s 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Průměrný kurz je spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Obvyklá denní terapeutická dávka byla stanovena postupem uvedeným v tomto dokumentu (viz níže). Následně by byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem by byl Herceptin 150mg obchodovaný ve Velké Británii. K výrobní ceně tohoto přípravku (Kč) by byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle Cenového předpisu Ministerstva zdravotnictví č. 2/2009/FAR ze dne , ve znění pozdějších předpisů (dále jen cenový předpis ) a 10 % DPH. Odpočet dle téhož Cenového předpisu by nebyl uplatněn. Výsledná cena pro konečného spotřebitele bez odpočtu by byla zaokrouhlena na 2 desetinná F-CAU / Strana 7 (celkem 22)

8 místa matematicky a byla by rovna ,77 Kč. Základní úhrada vypočtená z nejnižší ceny/odtd v EU by byla 2162,6814 Kč/ODTD a byla by stanovena takto: léčivá látka ODTD LP Síla velikost balení Cena pro konečného spotřebitele bez odpočtu* Herceptin 150 mg 1 lahvička 15138,77 Kč 7 Počet ODTD/balení trastuzumab 21,4286 mg *cena referenčního přípravku ve Velké Británii byla ověřena dne v databázích uvedených v Seznamu referenčních zdrojů.pdf. Ústav nalezl cenu ve stejné výši (407,40 GBP) jako žadatel, nicméně podle zjištění ústavu se jedná o cenu výrobce, což doložil účastník řízení ROCHE ve svém podání ze dne Od ceny zjištěné ve Velké Británii by tedy nebyla odečtena marže velkodistributora ve výši 12,5%., ale cena 407,40 GBP by bylo rovnou přepočtena směnným kurzem za období 05/ /2008. Základní úhrada za jednotku lékové formy trastuzumab (ODTD 21,4286mg) 21,4286mg (ODTD, fiktivní) 2162,6814 Kč 150mg ,7480 Kč Tato úhrada by dále nebyla upravena podle 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění, neboť trastuzumab náleží do skupiny č. 177 přílohy č. 2 (ostatní cytostatika kromě platinových, ostatní cesty aplikace), kde nejméně nákladným přípravkem je Irinotekan Mylan 20mg/ml 1x5ml/100mg, který s přípravkem Herceptin není zaměnitelný a tedy nemůže ovlivnit výši jeho úhrady. Porovnáním takto stanovené úhrady s úhradou současně platnou a váženou roční spotřebou (1.-4. čtvrtletí 2009) přípravků s obsahem trastuzumabu by bylo dosaženo roční úspory ve výši cca 158 milionů Kč. kód SUKL (vložit) název LP síla balení doplněk LP pův. úhrada /bal.** odh. úhrada /bal. spotřeba bal./rok* HERCEPTIN 150 MG INF PLV SOL 1X150MG , , Z výše uvedeného vyplývá, že předpokládaná úspora prostředků veřejného zdravotního pojištění pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky s obsahem trastuzumabu (v případě, že by byla základní úhrada těchto přípravků stanovena dle 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění by mohla být vyšší než 50 milionů Kč ročně. Podle ustanovení 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění v případě, že vyjdou najevo nové, nebo dříve neznámé skutečnosti, které mohou ovlivnit výši základní úhrady tak, že předpokládaná úspora prostředků veřejného zdravotního pojištění pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky a potraviny pro zvláštní lékařské účely je vyšší než 50 milionů Kč ročně, Ústav neprodleně zahájí revizi systému úhrad u všech v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a řízení o stanovení nebo změně výše a podmínek úhrady provede společně s řízením podle 39l postupem podle 39p. Ústav konstatuje, že všechny v zásadě terapeuticky zaměnitelné léčivé přípravky s obsahem trastuzumabu uvedené v aktuálně platném Seznamu léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely hrazených ze zdravotního pojištění jsou v současné době předmětem správního řízení o stanovení výše a podmínek úhrady. Jedná se konkrétně o tento léčivý přípravek HERCEPTIN 150MG, kód SUKL ve správním řízení vedeném pod sp.zn.: SUKLS85221/2008, což je toto správní řízení. Protože Ústav již vede správní řízení o stanovení, resp. změnu výše a podmínek úhrady všech v zásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků s obsahem trastuzumabu hrazených z prostředků veřejného zdravotního pojištění, nepřistoupil k zahájení revizního správního řízení postupem podle 39p. F-CAU / Strana 8 (celkem 22)

9 Správní řízení zahájené na žádost (sp. zn.: SUKLS85221/2008) a revize systému úhrad jsou řízení v téže věci (litispendence). Předmětem v současné době probíhajícího správního řízení na žádost vedeného pod SUKLS85221/2008 je změna výše a podmínek úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL s obsahem trastuzumabu. Pokud by Ústav zahájil revizní správní řízení dle 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění, předmětem tohoto revizního správního řízení by bylo také stanovení, resp. změna výše a podmínek úhrady tohoto přípravku. Dle 48 odst.1 správního řádu zahájení řízení u některého správního orgánu brání tomu, aby o téže věci z téhož důvodu bylo zahájeno řízení u jiného správního orgánu. Z toho vyplývá, že revizní správní řízení ( 39c odst. 8, 39l a 39p zákona o veřejném zdravotním pojištění) není možné zahájit dříve, než bude pravomocně ukončeno individuální správní řízení pro léčivé přípravky s obsahem trastuzumabu, neboť zahájení revizního správního řízení by bránila překážka řízení již zahájeného. Žadatel dále konstatoval, že nesouhlasí s postupem Ústavu, když při stanovení základní úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL nevzal v úvahu úhradu za balení předmětného léčivého přípravku navrhovanou žadatelem (tj. Všeobecnou zdravotní pojišťovnou České republiky), ale úhradu stanovil ve výší navržené držitelem registračního rozhodnutí tohoto přípravku. Žadatel uvedl, že je disponentem tohoto správního řízení, a že Ústav měl stanovit úhradu ve výši, kterou žadatel navrhoval při podání žádosti. Žadatel uvádí, že se jedná o úhradu, která vychází z nejnižší ceny v EU a to konkrétně ve Velké Británii a cenu dokládá výpisem z databáze. K tomu Ústav uvádí že, ověřil zdroj, který žadatel ve svém vyjádření předkládá a konstatuje, že jde o zdroj, ze kterého Ústav při stanovení úhrady postupem podle 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění čerpá. Výpočet úhrady uvedeným postupem je popsán výše. Protože však Ústav v tomto správním řízení stanovil úhradu postupem podle 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění, není údaj o ceně z databáze ve Velké Británii pro stanovení úhrady relevantní. Ústav dále uvádí, že pokud jde o žadatelem navrhovanou výši úhrady léčivého přípravku, tato je předmětem řízení zahájeného dle ustanovení 39i odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění na žádost aktivně legitimovaného subjektu, tj. předmětem rozhodování o věci samé, které závisí pouze a výlučně na zvážení rozhodujícího orgánu. Tj. navrženou výší úhrady není rozhodující správní orgán (v tomto případě Ústav) jakkoliv vázán a o jejím stanovení rozhodne v souladu s příslušnými zákonnými ustanoveními ( 39g odst. 4, resp. 39b odst. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění a 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb.) na základě objektivně zjištěných skutečností. Jedním z hledisek, kterými se Ústav při stanovení úhrady léčivého přípravku a při posouzení navrhované úhrady přípravku od jednotlivých účastníků řízení zabývá, je také veřejný zájem dle 39b odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Tento pojem je blíže rozveden v 17 odst. 3 téhož zákona tak, že veřejným zájmem je míněn zájem na zajištění kvality a dostupnosti zdravotní péče, fungování systému zdravotnictví a jeho stability v rámci finančních možností systému veřejného zdravotního pojištění. Na základě tohoto ustanovení Ústav zohlednil návrh držitele rozhodnutí o registraci léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL ve výši ,56 Kč za balení, jež znamená při zachování dostupnosti předmětného přípravku úspory prostředků veřejného zdravotního pojištění (oproti úhradě stanovené dle 39c odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované předchozími právními předpisy). Ústav přitom vychází z předpokladu, že držitel registračního rozhodnutí léčivého přípravku ovlivňuje či přímo tvoří cenu přípravku pro český trh a případně disponuje i informacemi o nákladech na jeho výrobu a nenavrhuje tudíž sníženou úhradu ve výši, která by ohrozila dostupnost přípravku na českém trhu. Ačkoliv návrh žadatele na snížení Ústavem stanovené úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN 150MG, kód SUKL může vyhovovat zájmu na stabilitě zdravotního systému v rámci jeho možností, není možné tento návrh bez dalších důkazů předložených žadatelem (jako jsou například písemná ujednání s držitelem registračního rozhodnutí o dohodnutých cenách) ve správním řízení uplatnit, protože by mohl být ohrožen zájem na zachování dostupnosti léčivého přípravku. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivý přípravek zhodnotil takto: F-CAU / Strana 9 (celkem 22)

10 Indikace pro které je navrhovaná úhrada Návrh žadatele ze dne : Trastuzumab předepisuje onkolog specializovaného pracoviště - centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku pacientům s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo pacientům, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou: a)v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. b)v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c)v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. d) u pacientů s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) nebo radioterapii. Všechny léčené pacientky jsou registrovány v Masarykově onkologickém ústavu, Žlutý kopec 7, Brno, musí mít pozitivní FISH vyšetření z referenční laboratoře. HER-2/neu IHC posit. na 3+ lze akceptovat jen pokud FISH nelze provést z technických důvodů. Návrh držitele registračního rozhodnutí ze dne : Metastatický karcinom prsu (MKP) Herceptin je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal growth factor receptor 2): a) v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná. b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění. d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Časný karcinom prsu Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní. Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s nádory se zvýšenou expresí HER2, nebo pacientům, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou. Navrhované podmínky úhrady Podmínka úhrady - L podmínka úhrady - text Herceptin k léčbě pacientek s karcinomem prsu předepisuje onkolog specializovaného pracoviště centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami.na léčbu tímto typem léčivého přípravku.. Podmínka úhrady - P podmínka úhrady - text Herceptin je indikován k léčbě pacientek s časným nebo metastazujícím karcinomem prsu se zvýšenou expresí HER2 nebo amplifikací genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou: v monoterapii, v kombinaci s chemoterapií nebo v kombinaci s hormonální terapií. Podmínka úhrady - S podmínka úhrady - text F-CAU / Strana 10 (celkem 22)

11 Herceptin předepisuje lékař s onkologickou specializací Komplexní onkologické skupiny Komplexního onkologického centra (Věstník MZD ČR, 6/2006, srpen 2006, strana 3). Terapeutické indikace dle SPC Herceptin 1 : (poslední změní se změnou ) Karcinom prsu Metastazující karcinom prsu Herceptin je indikován k léčbě pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu: a) v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná. b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění. d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Časný karcinom prsu Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní)(viz bod 5.1). Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou (viz bod 4.4 a bod 5.1). Metastazující adenokarcinom žaludku Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčně nemocných s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. Herceptin by měl být podáván pouze pacientům s metastazujícím zhoubným onemocněním žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem FISH + nebo IHC 3+, pokud byla stanovena přesnou a ověřenou metodou (viz bod 4.4 a bod 5.1). Současné indikační omezení: P:Trastuzumab předepisuje onkolog specializovaného pracoviště - centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku pacientům snádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo pacientům, jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou: a) v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné, b) v kombinaci s paclitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná, c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění, d) u pacientů s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) nebo radioterapii. Všechny léčené pacientky jsou registrovány v Masarykově onkologickém ústavu, Žlutý kopec 7, Brno, musí mít pozitivní FISH vyšetření z referenční laboratoře. HER-2/neu IHC posit. na 3+ lze akceptovat jen pokud FISH nelze provést z technických důvodů. B 1 SPC přípravku Herceptin F-CAU / Strana 11 (celkem 22)

12 Ústav konstatuje, že v průběhu správního řízení došlo ke změně SPC přípravku. Dle současného znění SPC je přípravek určen kromě léčby karcinomu prsu i k léčbě adenokarcinomu žaludku. Žádný z účastníků řízení však nepožádal o změnu obsahu žádosti ani nedodal relevantní podklady pro hodnocení, Ústav proto posuzovaný přípravek v indikaci adenokarcinomu žaludku neposuzoval. Dále Ústav konstatuje, že žadatel požaduje zachovat stávající indikační omezení. Držitel rozhodnutí o registraci navrhoval dne rozšíření indikačních podmínek podle tehdy platného SPC přípravku. Zařazení přípravku do referenční skupiny Léčivý přípravek Herceptin 150mg obsahuje léčivou látku trastuzumab ( ATC skupina L01XC03), tato léčivá látka není dle vyhlášky o seznamu referenčních skupin zařazena do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin ve znění pozdějších předpisů, a proto přípravek HERCEPTIN 150MG, INF PLV SOL 1x150MG, kód SUKL 25555do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Léčivý přípravek Herceptin 150mg, podle zákona o veřejném zdravotním pojištění a vyhlášky č. 92/2008 Sb. nesplňuje žádné z kriterií uvedených v 39d zákona o veřejném zdravotním pojištění a v příloze vyhlášky č. 92/2008 Sb. Konkrétně, u posuzovaného léčivého přípravku je znám dostatek údajů o jeho účinnosti a bezpečnosti a nákladové efektivitě a tudíž nebyl posouzen jako inovativní. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Léčivý přípravek Herceptin, s účinnou látkou trastuzumab, je v současné době schválen pro léčbu pacientek s metastatickým karcinomem prsu a u pacientek s časným karcinomem prsu, u kterých byla prokázána zvýšená exprese HER2 v nádorových buňkách. Novou indikací je léčba adenokarcinomu žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 1. V průběhu řízení sukls85221/2008 Ústav dokončil revizní správní řízení sukls105309/2009 o změně výše a podmínek léčivých přípravků spadajících do referenční skupiny č.66/2 inhibitory aromatázy, p.o. V tomto řízení byly stanoveny podmínky úhrady uvedených léčivých přípravků v návaznosti na postavení hormonální adjuvantní terapie pacientek s karcinomem prsu v klinické praxi v ČR. Ústav při posuzování léčivého přípravku HERCEPTIN implementoval závěry pravomocně ukončeného správního řízení. Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Zvýšená exprese HER2 je pozorována u % primárních karcinomů prsu.studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra. Trastuzumab se váže na extracelulární juxtamembranózní doménu receptoru HER2 a inhibuje proliferaci a přežívání buněk s HER2 overexpresí.poškození buněk, které se vlivem trastuzumabu zastaví v G1 fázi buněčného cyklu, ovlivňuje negativně jejich proliferaci. Trastuzumab inhibuje také angiogenezi indukcí antiangiogenních faktorů a supresí produkce proangiogenních cytokinů. Kromě toho mohou existovat ještě další mechanismy protinádorové aktivity trastuzumabu indukující regresi nádoru. 2 Při pokusech in vitro i ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC ). In vitro byla trastuzumabem 1 SPC přípravku Herceptin 2 Tesařová P.: Trastuzumab. Farmakoterapie 2/2008 F-CAU / Strana 12 (celkem 22)

13 zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2. Herceptin by měl být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese HER2 by měla být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných nádorových bloků (viz bod 4.4. SPC). Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situ (FISH) nebo luminiscenční hybridizací in situ (CISH) při použití fixovaných bločků nádorové tkáně. Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo chromogenní in situ hybridizace (CISH) 1. Karcinom prsu je geneticky i morfologicky heterogenní onemocnění. Členění do podskupin se v poslední době provádí podle molekulární subklasifikace na laminární A a B, bazální, HER-2 a normální tkáni podobné podtypy. Imunohistochemicky se nádory dělí podle exprese ER, PgR a HER-(ErbB-2). Tyto podtypy lze v diagnostice kombinovat a podle stanovené exprese receptoru se volí také nejúčinnější terapie. U HER-2dependentních nádorů se v kombinační léčbě užívá trastuzumab, v kombinaci a lapatinibem, u independetních nádorů lze podávat bevacizumab. Volby systémové terapie se řídí hormonální dependencí nádorových buněk. V léčbě metastatického onemocnění není stanoven standardní režim, může být terapie jako kombinační (taxany, vinorelbin, cis/karboplatina, kapecitabin, gemcitabin), pokud jsou nádory HER-2 dependentní tak v kombinaci s trastuziumabem. HER-2 diagnostika hraje důležitou roli pro správnou volbu terapie. HER-2 ca tvoří 18-20% primárně diagnostikovaných karcinomů, ale ani HER-2 negativita neznamená, že v metastatickém nádoru nemůže dojít ke konverzi na HER-2 dependentní nádorovou buňku (nálezy byly mezi 2 až 25%). Diagnostika HER-2 dependence by měla probíhat tedy vkaždém nově objeveném nádoru. HER-2 pozitivita ještě nezaručuje úspěšnost terapie trastuzumabem. Důvodem je buď disregulace genů HER-2 závislých signálních cest nebo zanořené formy HER-2 receptoru (chybí extracelulární vazebné místo pro trastuzumab). Studie HERTAX sledovala úspěšnost léčby trastuzumabem v monoterapii a v kombinaci s docetaxelem. Kombinovaná léčba přinesla signifikantně vyšší podíl odpovědí na léčbu, ale nezaznamenala zvýšení PFS. Výskyt nežádoucích účinků byl také vyšší oproti monoterapii. Jako slibná se jeví monoterapie trastuzumabem následovaná kombinační léčbou, zejména u indolentních pacientů nebo symptomatického onemocnění. Metastazující onemocnění HER-2 a zároveň hormonálně dependentní nebývá vzácností. Asi u poloviny nádorů HER-2 dependentních je zvýšená exprese hormonálních receptorů. Preklinické a klinické studie ukazují, že over-exprese HER-2 je spojena s rezistencí k hormonální léčbě, což souvisí se vzájemnou provázanost signálních cest. Pro takový nádor je kombinační terapie trastuzumabem a hormonální léčby účinnější než terapie jednou látkou. Studie TANDEM srovnávala terapii trastuzumabem a anastrozolem a monoterapii anastrozolem. Počet léčebných odpovědí a PFS ukázal dominanci kombinační léčby. Podobná studie (EGF ) byla provedena také s letrozolem vkombinaci s lapatinibem. Také tato kombinace přinesla výraznější terapeutický efekt ve srovnání s monoterapií letrozolem. Již existují doporučení jak postupovat při léčbě HER-2 dependentních a/nebo hormon dependentních pacientů. Tato léčba vždy vychází v přesné diagnostiky a často je kombinační podle typu dependence, závažnosti nálezu a stavu pacienta. 3 V současném doporučení ČOS je trastuzumab doporučován při léčbě pokročilého karcinomu prsu v rámci paliativní terapie, při první progresi vprvní linii v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií či u pacientek s ER/PR pozitivitou (pozitivní exprese estrogenového a/nebo progesteronového receptoru) v kombinaci s inhibitory aromatáz. U pacientek ER/PR negativních je trastuzumab indikován v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií. Při druhé progresi je indikováno pokračování léčby trastuzumabem a chemoterapie nebo lapatinib a chemoterapie pro obě skupiny pacientek, jak ER/PR positivní i ER/PR negativní. Existuje celá řada chemo(bio)terapeutických, paliativních režimů, jejichž použití je závislé na stavu pacienta a jeho komorbiditách 4. Při terapii časného karcinomu prsu je léčba 3 L. Petruželka: Léčba hormonálně a HER-2 dependentních karcinomů prsu možnosti a kontroverze.sborník témat a přednášek XV. dny profesora Vladimíra Staška:11-17, 2010 (založeno ve spise) 4 Zhoubný novotvar prsu, Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Doporučené postupy ČOS JEP. F-CAU / Strana 13 (celkem 22)

14 trastuzumabem vedena v monoterapii nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léky. NICE ( National Institute for Health and Clinical Excellence) doporučuje terapii trastuzumabem v této fázi onemocnění na základě meta-analýzy, prokazující 33% prodloužení celkového přežití a 50% prodloužení přežití bez progrese. Poslední verze doporučení byla publikována v roce S ohledem na výše uvedené, je léčivá látka trastuzumab posouzena jako terapeuticky nezaměnitelná s ostatními léčivými látkami užívanými v terapii karcinomu prsu u pacientů se zvýšenou expresí HER2 v nádorových buňkách. Stanovení ODTD Návrh žadatele ze dne : U metastatického karcinomu prsu- týdenní režim: k monoterapii i k terapii v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem je doporučena níže uvedená dávka a následující dávky: Úvodní dávka-doporučená úvodní nasycovaní dávka přípravku Herceptin je 4mg/kg tělesné hmotnosti. Následující dávky-doporučená udržovací dávka přípravku Herceptin je 2mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, podávání týdenních dávek se zahajuje jeden týden po podání počáteční nasycovací dávky. Světovou zdravotnickou organizací není definována denní dávka. Návrh držitele: Neuvedeno Stanovisko Ústavu: Dle platného SPC se přípravek Herceptin dávkuje takto: 4.2 Dávkování a způsob podání Před zahájením léčby přípravkem Herceptin je nezbytné provést testování HER2 (viz bod 4.4 a bod 5.1). Léčba přípravkem Herceptin by měla být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4). Metastazující karcinom prsu - týdenní režim: K monoterapii i k terapii v kombinaci s paklitaxelem, docetaxelem nebo inhibitorem aromatázy je doporučena níže uvedená úvodní dávka a následující dávky: Úvodní dávka Doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Herceptin je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Následující dávky Doporučená udržovací dávka přípravku Herceptin je 2 mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, podávání týdenních dávek se zahajuje jeden týden po podání počáteční nasycovací dávky. Způsob podání Herceptin se podává formou intravenózní infuze trvající 90 minut. Pacienti musí být sledováni po dobu nejméně šest hodin od počátku první infuze, a po dobu dvou hodin od počátku každé z dalších infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, třesavky nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze (viz bod 4.4 a bod 4.8). Výskyt a závažnost těchto příznaků je možné omezit /regulovat přerušením podávání infuze. Po ústupu příznaků může být infuze znovu zahájena. Pokud je počáteční nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí trvající 30 minut. Podání přípravku je možné pouze na pracovišti, které má vybavení pro neodkladnou resuscitaci. Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem V klíčových studiích byl paklitaxel nebo docetaxel podáván jeden den po první dávce přípravku Herceptin (informace o dávkování - viz Souhrn údajů o přípravku pro paklitaxel nebo docetaxel) a okamžitě po každé udržovací dávce přípravku Herceptin, pokud byla předchozí dávka přípravku Herceptin dobře tolerována. Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy 5 Trastuzumab for the adjuvant treatment of early stage HER2-positive brest cancer. Nice technology appraisal guidance, updated 2007 F-CAU / Strana 14 (celkem 22)

15 V klíčové studii byly Herceptin a anastrozol podávány od prvního dne. Nebyla stanovena žádná omezení týkající se relativní doby podání Herceptinu a anastrozolu (dávkování viz Souhrn údajů o přípravku anastrozol nebo dalších inhibitorů aromatázy) Metastazující karcinom prsu - třítýdenní režim: Při monoterapii a kombinaci s paklitaxelem, docetaxelem nebo inhibitorem aromatázy jsou doporučeny níže uvedené alternativní úvodní a následující dávky. Úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti o 3 týdny později a dále pak dávka 6 mg/kg opakovaná v třítýdenních intervalech podaná ve formě infuze po dobu přibližně 90 minut. Pokud je úvodní dávka dobře snášena, mohou být následné dávky podány ve 30minutové infuzi. Časný karcinom prsu třítýdenní režim: Ve studii HERA byla léčba přípravkem Herceptin zahájena po ukončení standardní chemoterapie (většinou režim s antracyklinem nebo antracyklin plus taxan). Úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti o tři týdny později a dále pak dávka 6 mg/kg opakovaná v třítýdenních intervalech podaná ve formě infuze trvající přibližně 90 minut. Pokud je úvodní dávka dobře snášena, mohou být následné dávky podány ve 30minutové infuzi. Časný karcinom prsu týdenní režim: Bylo studováno rovněž týdenní podávání přípravku Herceptin v adjuvantní léčbě (úvodní dávka 4 mg/kg následovaná dávkou 2 mg/kg každý týden po dobu jednoho roku) souběžně s paklitaxelem (podávaným týdně v dávce 80 mg/m 2 nebo každé 3 týdny v dávce 175 mg/m 2, celkem po dobu 12 týdnů), který následoval po 4 cyklech režimu AC (doxorubicin 60 mg/m 2 i.v. bolus s cyklofosfamidem 600 mg/m 2 po dobu minut). Doporučené postupy ČOS uvádějí toto dávkování: Chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění (paliativní režimy) dávka (mg/m 2 ) způsob podání den opakování cyklu trastuzumab/nvlb vinorelbine trastuzumab nebo trastuzumab 25 první dávka 4 mg/kg další dávky 2 mg/kg 8 mg/kg další dávky 6 mg/kg i.v. krátká infuze i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut 1., à 1 týden à 3 týdny Pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu, lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut trastuzumab/paklitaxel paklitaxel trastuzumab 90 první dávka 4 mg/kg další dávky 2 mg/kg i.v. infuze 60 minut i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut à 1 týden Pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu, lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut trastuzumab/docetaxel docetaxel i.v. infuze 1. F-CAU / Strana 15 (celkem 22)