STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web:

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon: PRO KONTROLU LÉČIV Praha 10 Fax: Web: Sp. zn. SUKLS190040/2014 Vyřizuje: Mgr. Lucie Habánová Datum: Č. j. sukl12619/2015 Vyvěšeno dne: ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Orlická 2020/4, Praha 3 F-CAU N/ Strana 1 (celkem 22)

2 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem Šrobárova 48, Praha 10, jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39i odst. 1 písm. b), 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění platném pro daný úkon v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními 68, 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7, po provedeném správním řízení a v souladu s ustanovením 15 odst. 9, 39b a 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění 1. F-CAU N/ Strana 2 (celkem 22)

3 Ústav nezařazuje léčivý přípravek: kód SÚKL název přípravku doplněk názvu HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) do žádné referenční skupiny, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění tomuto léčivému přípravku mění úhradu ze zdravotního pojištění a stanovuje ji ve výši ,64 Kč, na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ) mění tomuto léčivému přípravku podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Trastuzumab je hrazen k léčbě karcinomu prsu se zvýšenou HER2 expresí, nebo vykazujícího amplifikaci genu HER2: a) v monoterapii u pacientek, které byly pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeny nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientek, pro které jsou tyto látky nevhodné, b) v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s metastatickým onemocněním (za pokračování kombinovaného režimu je považováno i podávání kterékoliv jeho složky v případě, že podávání ostatních léků kombinovaného režimu muselo být ukončeno pro toxicitu nebo vyčerpání stanoveného počtu cyklů), c) v kombinaci s inhibitorem aromatázy u postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, d) v kombinaci s paclitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku a po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem. e) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu, f) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií, g) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v monoterapii po chirurgickém zákroku a chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní). Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu prsu musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 téhož zákona za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. F-CAU N/ Strana 3 (celkem 22)

4 Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 předmětného zákona. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle předchozího odstavce. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS190040/2014, s těmito účastníky řízení: ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: Jeremenkova 11, Ostrava - Vítkovice Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4 Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9 Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: F-CAU N/ Strana 4 (celkem 22)

5 Orlická 2020/4, Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: Husova 302, Mladá Boleslav Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10 Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti ROCHE REGISTRATION LTD, Falcon Way 6, AL7TW Welwyn Garden City, Spojené království Velké Británie a Severního Irska ROCHE s.r.o., IČ: Dukelských hrdinů 52/567, Praha 7 o změnu výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku: kód SÚKL název přípravku doplněk názvu HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp. zn. SUKLS190040/2014. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 15 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne Ústav vydal hodnotící zprávu a ukončil shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS190040/2014, č. j. sukl216/2015 ze dne Současně byli účastníci informováni, F-CAU N/ Strana 5 (celkem 22)

6 že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Žádný z účastníků řízení této možnosti nevyužil. Dne obdržel Ústav vyjádření České onkologické společnosti (dále jako ČOS ), ve kterém uvádí, že úhradové podmínky léčivé látky trastuzumabu by měly být formulovány naprosto jednoznačně tak, aby jejich interpretace v podmínkách klinické praxe a při případných revizích plátců nevedla ke sporům o výkladu tohoto textu. ČOS uvádí, že v podmínkách úhrady není zmíněna metoda SISH, která je v průkazu pozitivity HER2 v několika referenčních laboratořích. Navrhuje tedy proto následující úpravu podmínek úhrady: Herceptin by měl být používán pouze u nemocných, jejichž tumory mají prokázanou imunohistochemicky (IHC) zvýšenou expresi HER2 nebo in situ hybridizací (ISH) amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou v referenční laboratoři. In situ hybridizace může být fluorescenční (FISH) nebo chromogenní (CISH nebo SISH). Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže IHC silná exprese HER2 (skóre 3+) nebo ISH zvýšený relativní (poměr >2,0) či absolutní (>6) počet kopií genu HER2. K tomu Ústav uvádí, že podmínky úhrady pro terapeuticky zaměnitelné přípravky byly stanoveny v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS209760/2013 [2]. Ve věci bylo vydáno rozhodnutí dne , které nabylo právní moci dne V rámci hloubkové revize systému úhrad byly léčivým přípravkům s obsahem trastuzumabu i.v. stanoveny tyto podmínky úhrady: S P: Trastuzumab je hrazen k léčbě karcinomu prsu se zvýšenou HER2 expresí, nebo vykazujícího amplifikaci genu HER2: a) v monoterapii u pacientek, které byly pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeny nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientek, pro které jsou tyto látky nevhodné, b) v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s metastatickým onemocněním (za pokračování kombinovaného režimu je považováno i podávání kterékoliv jeho složky v případě, že podávání ostatních léků kombinovaného režimu muselo být ukončeno pro toxicitu nebo vyčerpání stanoveného počtu cyklů), c) v kombinaci s inhibitorem aromatázy u postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, d) v kombinaci s paclitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku a po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem. e) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu, f) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií, g) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v monoterapii po chirurgickém zákroku a chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní). Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu prsu musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+. F-CAU N/ Strana 6 (celkem 22)

7 Ústav tedy předmětnému léčivému přípravku stanovil podmínky úhrady shodně, jak jsou v současné době stanoveny terapeuticky zaměnitelným léčivým přípravkům. Do průběhu řízení mohou vstupovat aktivně účastníci řízení, tj. jednotlivé pojišťovny, držitel rozhodnutí o registraci, ale i právě odborné společnosti lékařů specialistů, kteří svými podáními a návrhy mohou výrazně ovlivnit a přispět k rozhodování ve věci stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění. I přestože Ústav v předmětném správním řízení na návrh odborné společnosti, týkající se úpravy podmínek úhrady trastuzumabu ve smyslu upřesnění metod pro stanovení HER2 pozitivity, nepřistoupil, Ústav toto stanovisko zohlední při změně podmínek základní úhrady v následující hloubkové revizi systému úhrad, čímž bude zajištěna jednotnost podmínek úhrady všech léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obsahem léčivé látky trastuzumab obou lékových forem. Ústav shromáždil pro rozhodnutí zejména tyto podklady: 1) Databáze registrovaných léčivých přípravků, SLP a PZLÚ [online]. Česká republika: SÚKL, 2014 [cit ]. SPC HERCEPTIN 600 MG/5 ML. Dostupné z: 2) Rozhodnutí ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky trastuzumab (ATC kód: L01XC03), vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS209760/2013, které bylo vydáno dne a nabylo právní moci dne ) Rozhodnutí v individuálním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG, sp. zn. SUKLS161298/2013 ze dne , které nabylo právní moci dne ) PALÁCOVÁ, M.: Trastuzumab. Remedia. [online]. 2010; 20: 4 13 [cit ]. Dostupné z: CIQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.remedia.cz%2F3225.magarticleprintversion.ashx& ei=gn9-vkhpeipepk- 9gaAF&usg=AFQjCNFes3FYsop3IunhCCkxmAanRkBiFg&bvm=bv ,d.ZWU 5) Modrá kniha České onkologické společnosti [online]. 19. aktualizace, platná od Brno: Masarykův onkologický ústav, 2014; [cit ]. ISBN Dostupné z: 6) TESAŘOVÁ, P.: Současné místo trastuzumabu v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu. Postgraduální medicína [online]. 2009; 8 [cit ]. Dostupné z: 7) Trastuzumab for the adjuvant treatment of early stage HER2-positive breast cancer. National Institute for Health and Care Excellence [online] [cit ]. Dostupné z: 8) KYSELÁ, J.: Prognóza pacientek s metastatickým karcinomem prsu v závislosti na expresi receptorů HER2 a předchozí léčbě trastuzumabem. Farmakoterapie [online]. 2010; 6 (2), [cit ]. Dostupné z: F-CAU N/ Strana 7 (celkem 22)

8 9) SVOBODA, T.: Trastuzumab v terapii pokročilého karcinomu prsu. Biologická léčba HER2/neu-pozivitních solidních nádorů [online] [cit ]. Dostupné z: 10) ISMAEL, G., HEGG, R., et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol. [online]. 2012; 13: [cit ]. Dostupné z: 11) DUNN, A. L., et al.: Hyaluronidase: a review of approved formulations, indications and off-label use in chronic pain management. Expert Opin. Biol. Ther. 2010; 10(1): ) FROST, G. I.: Recombinant human hyaluronidase (rhuph20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration. Expert Opin. Drug Deliv. 2007; 4(4): ) WYNNE, C., et al.: Comparison of subcutaneous and intravenous administration of trastuzumab: a phase I/Ib trial in healthy male volunteers and patients with HER2- positive breast cancer. The Journal of Clinical Pharmacology. 2013; 53(2): ) PIVOT, X., et al.: Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study. Lancet Oncol Aug 16. pii: S (13) ) Vyjádření odborných společností ČOS ze dne ) Vyjádření odborných společností ČOS ze dne Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: Indikace, pro které je navrhována úhrada Návrh žadatele: Karcinom prsu Metastazující karcinom prsu Přípravek Herceptin je indikován k léčbě pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu: - v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná. - v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. - v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění. - v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Časný karcinom prsu Přípravek Herceptin je indikován u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu: F-CAU N/ Strana 8 (celkem 22)

9 - po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní). - po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem. - v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu. - v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Herceptin v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo nádoru větším než 2 cm v průměru. Stanovisko Ústavu: Navržené indikace, pro které je navrhována úhrada, plně odpovídají platnému SPC předmětného přípravku [1]. Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Předmětný léčivý přípravek obsahuje léčivou látku trastuzumab pro subkutánní podání a dle platného SPC [1] je indikován při terapii metastazujícího nebo časného karcinomu prsu u žen s HER2 pozitivním nádorem. Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka, která se selektivně váže na extracelulární doménu receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2 - human epidermal growth factor receptor 2). K aktivaci HER2 dochází několika způsoby (heterodimerizace společně s ostatními růstovými EGFR (epidermal growth factor receptor), homodimerizace při jeho nadměrné expresi, aktivace odštěpením extracelulární části receptoru)). Aktivace HER2 signální dráhy je spojena s agresivním chováním onemocnění, s vysokým rizikem relapsu a kratší dobou přežívání nemocných [4]. Zvýšená exprese HER2 společně se zvýšenou hladinou jím kódovaného proteinu je přítomna u % primárních karcinomů prsu [1]. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají zvýšenou expresi HER2 [5]. Karcinom prsu je značně heterogenní skupina onkologických onemocnění. Existují různé terapeutické postupy, které jsou dány typem nádoru podle genotypu nádorových buněk. Mechanismus účinku trastuzumabu není přesně znám. V klinických studiích bylo prokázáno, že trastuzumab je silným mediátorem na protilátce závislé, buňkami zprostředkované cytotocixity (např. NK). Posiluje tedy imunologicky kompetentní výkonné buňky odpovědné za protilátkovou imunitu. Dalším možným mechanismem účinku je blokáda proteolytického štěpení extracelulární domény HER2, a tím předchází aktivaci intracelulární části receptoru. Trastuzumab se váže na extracelulární juxtamembranózní doménu receptoru HER2 a inhibuje proliferaci a přežívání buněk s HER2 overexpresí. Poškození buněk, které se vlivem trastuzumabu zastaví v G1 fázi buněčného cyklu, ovlivňuje negativně jejich proliferaci. Trastuzumab inhibuje také angiogenezi indukcí antiangiogenních faktorů a supresí produkce proangiogenních cytokinů [1,4,6]. Herceptin by měl být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a ověřenou metodou. Zvýšená exprese HER2 by měla být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných nádorových bloků. Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situ (FISH) F-CAU N/ Strana 9 (celkem 22)

10 nebo luminiscenční hybridizací in situ (CISH) při použití fixovaných bločků nádorové tkáně. Léčba je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo chromogenní in situ hybridizace (CISH) [1]. Karcinom prsu je geneticky i morfologicky heterogenní onemocnění. Členění do podskupin se v poslední době provádí podle molekulární subklasifikace na luminární A a B, bazální, HER-2 a normální tkáni podobné podtypy. Imunohistochemicky se nádory dělí podle exprese ER (estrogenové receptory), PgR (progesterenové receptory) a HER-(ErbB-2). Tyto podtypy lze v diagnostice kombinovat a podle stanovené exprese receptoru se volí také nejúčinnější terapie. Volby systémové terapie se řídí hormonální dependencí nádorových buněk. V léčbě metastatického onemocnění není stanoven standardní režim, může být terapie jako kombinační (taxany, vinorelbin, cis/karboplatina, kapecitabin, gemcitabin), pokud jsou nádory HER-2 dependentní tak v kombinaci s trastuzumabem. Dle klinického stádia rozlišujeme časná stádia karcinomu prsu (stádium II-IIIB, nemetastazující primární invazivní karcinom, lokálně resekabilní, může být i lokálně pokročilý) a metastatická stádia (metastázy v dalších orgánech, lokálně neresekabilní karcinom) [4,5]. U časného karcinomu prsu je léčba trastuzumabem zahájena během neoadjuvantní terapie, v průběhu nebo po ukončení adjuvantní chemoterapie. Vždy se podává po dobu jednoho roku. Dřívější ukončení jen v případě projevů nesnášenlivosti. U metastatického karcinomu prsu se trastuzumab podává v kombinaci s pertuzumabem + docetaxelem, taxany, nebo v monoterapii. Monoterapie je indikována po podání antracyklinu a taxanu nebo v situaci, kdy jsou tyto látky kontraindikovány. U nemocných se současnou pozitivitou ER a/nebo PgR je trastuzumab indikován v kombinaci s inhibitorem aromatázy. Trastuzumab by měl být do léčby zařazen vždy co nejdříve (1. linie léčby). Trastuzumab nepodléhá klasickým mechanismům lékové resistence a funguje i nadále u žen, které vyžadují následnou léčbu po progresi onemocnění, ačkoli již dříve dostávaly léčbu s trastuzumabem. Adekvátně léčené (ozáření mozku a/nebo chemoterapie) a stabilizované metastázy v CNS nejsou kontraindikací léčby trastuzumabem. [4,5,6]. Retrospektivní analýzy prokazují, že nemocné s mozkovými metastázami léčené trastuzumabem přežívají déle než nemocné bez léčby trastuzumabem. Při léčbě pokročilého onemocnění se Herceptin podává do progrese (až několik let), při progresi se doporučuje změnit režim chemoterapie a v podávání Herceptinu dále pokračovat. NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) doporučuje terapii trastuzumabem v této fázi onemocnění na základě meta-analýzy, prokazující 33% prodloužení celkového přežití a 50% prodloužení přežití bez progrese. Poslední verze doporučení byla publikována v roce 2007 [7]. Vyšetření HER2 pozitivity se provádí u všech pacientů se zjištěným karcinomem prsu. Co se týká bezpečnosti léčivého přípravku obsahujícího trastuzumab, u pacientů léčených těmito přípravky byly pozorovány horečka, bolesti břicha, nevolnost, zvracení, infuzní reakce, průjem, infekce, kašel, bolest hlavy, únava, dušnost, exantém, neutropenie, anémie, artralgie, myalgie. Jedním z nejzávažnějších nežádoucích účinků je kardiotoxicita, která vyžaduje přerušení nebo ukončení terapie [4]. Z toho důvodu se nedoporučuje podání s antracyklíny (pouze v klinických studiích) [6]. Trastuzumab je cíleným biologickým lékem v terapii karcinomu prsu. Jeho samostatné podání nebo v kombinaci prodlužuje přežití pacientek s metastatickým karcinomem prsu, tak i u žen s časným klinickým stádiem nádoru prsu [8,9]. Jeho použití je součástí doporučených postupů F-CAU N/ Strana 10 (celkem 22)

11 pro onkologii platných v České republice [5]. Vzhledem ke specifickému mechanismu účinku, který zvyšuje účinek adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie, není trastuzumab terapeuticky zaměnitelný s jinými léčivými látkami používanými v léčbě HER2 pozitivního karcinomu prsu. S ohledem na výše uvedené, je léčivá látka trastuzumab posouzena jako terapeuticky nezaměnitelná s ostatními léčivými látkami užívanými v terapii karcinomu prsu u pacientů se zvýšenou expresí HER2 v nádorových buňkách. V současné době je v ČR hrazen Herceptin v lékové formě i.v. i s.c.. Ústav považuje přípravky s obsahem léčivé látky trastuzumab (ATC kód L01XC03) obou lékových forem za v zásadě terapeuticky zaměnitelné. Ústav takto rozhodl v individuálním správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG, které proběhlo pod sp. zn. SUKLS161298/2013 [3], kde bylo vydáno rozhodnutí dne , a které nabylo právní moci dne Žadatel pro prokázání terapeutické zaměnitelnosti trastuzumabu s.c. a i.v. lékové formy dodal následující studie, které účastník dodal již ve správním řízení sp. zn. SUKLS161298/2013: DUNN, A. L., et al.: Hyaluronidase: a review of approved formulations, indications and off-label use in chronic pain management a FROST, G. I.: Recombinant human hyaluronidase (rhuph20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration: Herceptin pro podkožní podání je standardně používaný k léčbě pacientů s HER2-pozitivním karcinomem prsu, a to jak v (neo)adjuvantním podání, tak v léčbě pokročilého onemocnění. V současné době je k dispozici formulace pro nitrožilní podání. Aplikace herceptinu podkožním podáním byla umožněna vývojem hyaluronidázy. Kyselina hyaluronová tvoří podkožní matrix, která je neustále přestavována s poločasem cca hodin. Hyaluronidáza při podkožním podání degraduje kyselinu hyaluronovou, dochází tak k rozvolnění podkožní tkáně, což umožňuje podkožní podání většího množství tekutiny. Klinické využití je pak umožněno zejména vývojem rekombinantní lidské hyaluronidázy [11,12]. ISMAEL, G., HEGG, R., et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial a WYNNE, C., et al.: Comparison of subcutaneous and intravenous administration of trastuzumab: a phase I/Ib trial in healthy male volunteers and patients with HER2-positive breast cancer: Ve studii fáze I/Ib dle Wynne byla hodnocena farmakokinetika a bezpečnost podkožní aplikace, a to jednak v kohortě zdravých dobrovolníků mužů, jinak v kohortě pacientek s metastatickým karcinomem prsu [13]. Na základě výsledků farmakokinetického profilu a bezpečnosti této studie byla pro studii fáze III zvolena fixní dávka 600 mg trastuzumabu v podkožním podání, která byla hodnocena ve studii fáze III HannaH [10]. Studie HannaH je nejvýznamnější studií, jejímž cílem bylo prokázat noninferioritu i.v. aplikační formy oproti s.c. formě. V této studii nebyly mezi subjekty léčenými s.c. a i.v. trastuzumabem po 18 cyklech terapie pozorovány statisticky signifikantní rozdíly v účinnosti ani bezpečnosti léčby [10]. PIVOT, X., et al.: Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer (PrefHer): an open-label randomised study: F-CAU N/ Strana 11 (celkem 22)

12 V této open-label randomizované studii PrefHer byla hodnocena rovněž bezpečnost. Výhodou je podkožní podání ve významně kratším čase (5 minut) než při infuzním podání (30-90 minut), což kladně hodnotili i pacienti zařazení do studie PrefHer. Výhodou je rovněž i jednodušší příprava léku a jeho aplikace v jednotné dávce (bez ohledu na tělesnou hmotnost) [14]. Z výše uvedených studií vyplývá srovnatelná účinnost, bezpečnost i postavení v klinické praxi obou aplikačních forem. Referenční indikací pro léčivou látku trastuzumab je terapie metastazujícího nebo časného karcinomu prsu u žen s HER2 pozitivním nádorem. Zařazení do referenční skupiny Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje zařazení do žádné referenční skupiny. Stanovisko Ústavu: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina") tak, jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb., a proto přípravek HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG, kód SÚKL do žádné referenční skupiny nezařazuje. Posouzení inovativnosti Návrh žadatele: Posuzovaný přípravek HERCEPTIN není vysoce inovativní. Stanovisko Ústavu: Za vysoce inovativní přípravky jsou považovány dle ustanovení 39a odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění léčivé přípravky obsahující léčivou látku, kterou lze využít k léčbě onemocnění, která dosud nebyla ovlivnitelná jiným přípravkem, nebo představuje zásadní zlepšení léčby. Za vysoce inovativní léčivé přípravky se dále dle ustanovení 40 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. považují léčivé přípravky vymezené následujícím způsobem: Dle písm. a) se jedná o léčivé přípravky, u kterých je ve srovnání s jinou terapií k léčbě vysoce závažného onemocnění při užití přípravku výskyt závažných nežádoucích účinků nižší alespoň o 40 % / které jako jediné snižují podíl pacientů, kteří museli z důvodů nežádoucích účinků ukončit terapii, nejméně o 40 % / které jako jediné snižují závažné lékové interakce alespoň o 40 % / F-CAU N/ Strana 12 (celkem 22)

13 u kterých dochází k podstatnému snížení úmrtnosti a k prodloužení střední doby přežití o více než 2 roky, nebo, jde-li o pacienty, u nichž je předpokládané přežití kratší než 24 měsíců, k prodloužení předpokládané doby života alespoň o 50 %, nejméně však o 6 měsíců, nebo které snižují rozvoj závažných komplikací o více než 40 %. Dle písm. b) uvedené odstavce se jedná o léčivé přípravky, které mají při terapii vysoce závažného onemocnění, které dosud nebylo ovlivnitelné účinnou terapií, klinicky vyšší účinnost určenou podle 27 odst. 2 obdobně. A dle písm. c) uvedeného odstavce se jedná o léčivé přípravky určené k terapii vysoce závažných onemocnění, u kterých dosud není znám dostatek údajů o nákladové efektivitě nebo výsledcích léčby při použití v klinické praxi, tehdy, odůvodňují-li dostupné údaje dostatečně průkazně jejich přínos pro léčbu, jestliže: přípravky nemají alternativu / přípravky lze použít k terapii onemocnění, které dosud nebylo možné dostatečně úspěšně léčit dosavadní terapií, a dosavadní údaje nasvědčují klinicky významně vyšší účinnosti / přípravky představují zcela nový koncept léčby onemocnění ve srovnání se stávající terapií v případech, kdy stávající terapie není pro významnou skupinu pacientů dostatečně vhodná a existuje odůvodněný předpoklad klinicky významně vyšší účinnosti a bezpečnosti, nebo / přípravky jsou klinicky významně účinné i v případě rezistence choroby na jinou terapii a jsou známy údaje prokazující jejich účinek u definované skupiny pacientů neodpovídajících na dostupnou terapii. Léčivý přípravek HERCEPTIN nelze považovat za vysoce inovativní, neboť nesplňuje žádné z kritérií uvedených v zákoně o veřejném zdravotním pojištění ani ve vyhlášce č. 376/2011 Sb. Maximální cena Přípravek podléhá regulaci maximální cenou výrobce. Maximální cena není předmětem tohoto správního řízení. Stanovení ODTD Návrh žadatele: Žadatel navrhuje ODTD ve výši 28,5714 mg. Stanovisko Ústavu: Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) trastuzumabu pro subkutánní podání je stanovena v souladu s ustanovením 15 odst. 2 písm. b) vyhlášky č. 376/2011 Sb. ve výši 28,5714 mg a vychází z doporučeného dávkování uvedeného v SPC registrovaného přípravku pro indikaci metastazující karcinom prsu. Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování DDD dle WHO (mg/den) Doporučené dávkování dle SPC F-CAU N/ Strana 13 (celkem 22)

14 Trastuzumab, subkutánní podání Trastuzumab, intravenózní podání L01XC03 28,5714 L01XC03 21,4286 1x za 3 týdny 1x za 3 týdny nebo 1x za týden Není stanovena Není stanovena Doporučená dávka přípravku Herceptin pro subkutánní podání je 600 mg v 5 ml bez ohledu na tělesnou hmotnost pacienta. Není nutná úvodní nasycovací dávka. Tato dávka se musí podat podkožně po dobu 2-5 minut každé 3 týdny. 8 mg/kg nebo 4 mg/kg nasycovací dávka, udržovací 6 mg/kg nebo 2 mg/kg Léčivá látka trastuzumab nemá dle WHO stanovenou DDD. Ekvipotence dávek 600 mg 1 x za 3 týdny subkutánně a 6 mg/kg 1 x za 3 týdny intravenózně (tedy denní dávky 28,5714 mg pro subkutánní podání a 21,4286 mg pro intravenózní podání) byla potvrzena ve studii HannaH [10], která hodnotila prokázání non-inferioty účinnosti (hodnocení četnosti patologické kompletní odpovědi po neoadjuvantní fázi) Herceptinu pro podkožní podání a non-inferiority farmakokinetických parametrů Herceptinu pro podkožní podání ve srovnáním s Herceptinem pro nitrožilní podání u pacientek s nemetastazujícím karcinomem prsu. Úplné patologické odpovědi v prsu bylo dosaženo u 40,7 % pacientů ze skupiny i.v. a 45,4 % pacientů v rameni s.c., čímž byla potvrzena non-inferiorita účinnosti s.c. trastuzumabu oproti i.v. trastuzumabu při zvoleném dávkování. Cílové léčebné hladiny větší nebo rovno 20 mcg/ml v ustáleném stavu bylo dosaženo u 98,7 % pacientů ze skupiny i.v. a 97,0 % pacientů v rameni s.c., čímž byla potvrzena non-inferiorita farmakokinetických parametrů s.c. trastuzumabu oproti i.v. trastuzumabu při zvoleném dávkování. Dle SPC je tedy udržovací dávka trastuzumabu pro subkutánní podání 600 mg, aplikovaných jednou za 3 týdny, obvyklá denní terapeutická dávka vypočítaná z tohoto dávkování je 28,5714 mg (600 mg/21 dnů). Ústav stanovil ODTD ve výši 28,5714 mg/den. Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 Skupina dle přílohy č. 2 Léčivá látka ATC kód rituximab L01XC02 trastuzumab L01XC03 alemtuzumab L01XC04 cetuximab L01XC cytostatika - bevacizumab L01XC07 monoklonální protilátky panitumumab L01XC08 ofatumumab L01XC10 obinutuzumab L01XC15 ipilimumab L01XC11 F-CAU N/ Strana 14 (celkem 22)

15 Posuzovaná léčivá látka trastuzumab je zařazená do skupiny č. 117 Cytostatika monoklonální protilátky přílohy 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože se jedná o rekombinantní humanizovanou IgG1 monoklonální protilátku, která se selektivně váže na extracelulární doménu receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Základní úhrada Návrh žadatele: Žadatel navrhuje stanovit posuzovanému léčivému přípravku jádrovou základní úhradu za ODTD ve výši 1761,0761 Kč. Kód SÚKL Název léčivého přípravku Doplněk názvu Navrhovaná výše jádrové základní úhrady za balení (Kč) HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG ,64 Stanovisko Ústavu: Ústav stanovil základní úhradu v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle základní úhrady fixované v rámci periodické revize systému úhrad. Pro stanovení úhrady použil Ústav výši základní úhrady stanovenou pravomocně v rámci periodické revize systému úhrad. Základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena (zafixována) v revizním správním řízení vedeném Ústavem pod sp. zn. SUKLS209760/2013 [2]. Rozhodnutí v tomto správním řízení nabylo právní moci dne a základní úhrada byla pro předmětnou skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků stanovena takto: Základní úhrada: 1761,0761 Kč za ODTD Základní úhrada za jednotku lékové formy trastuzumab pro subkutánní aplikaci (ODTD 28,5714 mg) Frekvence dávkování: 1 x za 3 týdny 600 mg 28,5714 mg (ODTD) 1 761,0761 Kč 600 mg (výchozí pro ODTD) ,6351 Kč (1 761,0761 Kč/28,5714*600) Základní úhrada předmětné léčivé látky pro jednotlivé síly jednotek lékových forem je stanovena v souladu s ustanoveními 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb.. Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne takto: Kód Název Doplněk názvu Výše úhrady F-CAU N/ Strana 15 (celkem 22)

16 SÚKL léčivého přípravku na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG ,55 Kč Úprava úhrady oproti základní úhradě Návrh žadatele: Žadatel v tomto správním řízení nežádá o úpravu úhrady oproti základní úhradě. Stanovisko Ústavu: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, protože o úpravu úhrady nebylo žádáno. Další zvýšená úhrada Návrh žadatele: Žadatel nenavrhuje další zvýšenou úhradu. Stanovisko Ústavu: Další zvýšená úhrada nebyla předmětnému přípravku stanovena, protože žadatel o stanovení jedné další zvýšené úhrady nepožádal. Hodnocení nákladové efektivity a dopadu na rozpočet Stanovisko žadatele: Žadatel nepředložil analýzu nákladové efektivity a hodnocení dopadu na rozpočet. Stanovisko Ústavu: Farmakoekonomické hodnocení léčivého přípravku HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG, kód SÚKL v souladu s ustanovením 39f odst. 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění není Ústavem požadováno, protože Ústav nestanovuje předmětnému léčivému přípravku vyšší úhradu ani méně omezující podmínky úhrady, než platí pro v zásadě terapeuticky zaměnitelné přípravky, kterým již byly výše a podmínky úhrady stanoveny. Jedná se například o léčivý přípravek HERCEPTIN 150MG INF PLV SOL 1X150MG, kód SÚKL , kterému Ústav pravomocně stanovil výši a podmínky úhrady v rámci pravidelné revize vedené pod sp. zn. SUKLS209760/2013 [2]. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění - kalkulace odhadu reálných výdajů ze zdravotního pojištění Ústav stanovil základní úhradu léčivého přípravku HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG, kód SÚKL na základě správního řízení z moci úřední vedeného pod sp. zn. SUKLS209760/2013 [2]. ODTD stanovená pro subkutánní podání je podle studie HannaH [10] F-CAU N/ Strana 16 (celkem 22)

17 srovnatelně účinná jako ODTD pro intravenózní podání. Jelikož obě ODTD mají shodnou výši základní úhrady, dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění bude neutrální. Nedochází ani k rozšíření jeho podmínek úhrady oproti současnému stavu, resp. oproti podmínkám úhrady v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků. Podmínky úhrady Návrh žadatele: Žadatel navrhuje stanovení následujících podmínek úhrady: S P: Trastuzumab je hrazen k léčbě karcinomu prsu se zvýšenou HER2 expresí, nebo vykazujícího amplifikaci genu HER2: a) v monoterapii u pacientek, které byly pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeny nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientek, pro které jsou tyto látky nevhodné, b) v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s metastatickým onemocněním (za pokračování kombinovaného režimu je považováno i podávání kterékoliv jeho složky v případě, že podávání ostatních léků kombinovaného režimu muselo být ukončeno pro toxicitu nebo vyčerpání stanoveného počtu cyklů), c) v kombinaci s inhibitorem aromatázy u postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, d) v kombinaci s paclitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku a po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem. e) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu, f) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií, g) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v monoterapii po chirurgickém zákroku a chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní). Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu prsu musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+. Stanovisko Ústavu: V současné době má léčivý přípravek HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG stanoveny následující podmínky úhrady: S P: Trastuzumab je indikován k léčbě karcinomu prsu se zvýšenou HER2 expresí, nebo vykazujícího amplifikaci genu HER2: a) v monoterapii u pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné, b) v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná, F-CAU N/ Strana 17 (celkem 22)

18 c) v kombinaci s docetaxelem u pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění, d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy u postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem, e) u pacientů s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) nebo radioterapii. Všichni pacienti musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu IHC 3+ a/nebo ISH+. Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG, kód SÚKL v souladu s ustanovením 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto mu Ústav navrhuje stanovit tyto podmínky úhrady: S P: Trastuzumab je hrazen k léčbě karcinomu prsu se zvýšenou HER2 expresí, nebo vykazujícího amplifikaci genu HER2: a) v monoterapii u pacientek, které byly pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeny nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientek, pro které jsou tyto látky nevhodné, b) v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s metastatickým onemocněním (za pokračování kombinovaného režimu je považováno i podávání kterékoliv jeho složky v případě, že podávání ostatních léků kombinovaného režimu muselo být ukončeno pro toxicitu nebo vyčerpání stanoveného počtu cyklů), c) v kombinaci s inhibitorem aromatázy u postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, d) v kombinaci s paclitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku a po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem. e) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu f) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií g) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v monoterapii po chirurgickém zákroku a chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu prsu musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu IHC 3+ a/nebo ISH+. Odůvodnění: Ústav stanovil stejné podmínky úhrady jako v pravomocné revizi sp. zn. SUKLS209760/2013 [2], protože považuje subkutánní a intravenózní formu trastuzumabu za zaměnitelné. Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN jsou v souladu s SPC posuzovaného léčivého přípravku a s doporučeními pro léčbu karcinomu prsu u pacientek s HER 2 pozitivitou [5], F-CAU N/ Strana 18 (celkem 22)

19 také v souladu se stanovisky České onkologické společnosti [15,16]. Nově stanovené podmínky úhrady specifikují léčebný režim v závislosti na stádiu nádoru prsu a vedou tak k cílenější a efektivnější léčbě pacientek s HER2+ karcinomem prsu. Vykazovací limit symbol S stanovuje, že předmětné přípravky mohou být předepisovány pouze v centrech se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku, neboť tyto přípravky je s ohledem na veřejný zájem účelné soustředit do specializovaných pracovišť podle ustanovení 15 odst. 10 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost. K výroku 1. Ústav léčivý přípravek kód SÚKL název přípravku doplněk názvu HERCEPTIN 600 MG/5 ML INJ SOL 1X5ML/600MG nezařadil na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. do žádné referenční skupiny. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím, tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařadil. Ústav změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) a v souladu s ustanovením 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění úhradu ze zdravotního pojištění a stanovil ji ve výši ,64 Kč. Jak je uvedeno v části základní úhrada tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených tamtéž, byla stanovena výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení léčivého přípravku byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústavem stanovená výše úhrady předmětného léčivého přípravku (36 982,64 Kč) je stejná jako návrh žadatele, který činí ,64 Kč, a proto je rozhodné stanovení Ústavu. Ústav změnil výše uvedenému léčivému přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a v souladu s ustanovením 39b odst. 10 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovením 34 odst. 1 písm. b) a odst. 2 a ustanovení 39 odst. 1 a 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. podmínky úhrady ze zdravotního pojištění takto: S P: Trastuzumab je hrazen k léčbě karcinomu prsu se zvýšenou HER2 expresí, nebo vykazujícího amplifikaci genu HER2: F-CAU N/ Strana 19 (celkem 22)

20 a) v monoterapii u pacientek, které byly pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeny nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientek, pro které jsou tyto látky nevhodné, b) v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s metastatickým onemocněním (za pokračování kombinovaného režimu je považováno i podávání kterékoliv jeho složky v případě, že podávání ostatních léků kombinovaného režimu muselo být ukončeno pro toxicitu nebo vyčerpání stanoveného počtu cyklů), c) v kombinaci s inhibitorem aromatázy u postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, d) v kombinaci s paclitaxelem nebo docetaxelem u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku a po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem. e) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu, f) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií, g) u pacientek s HER 2 pozitivním časným karcinomem prsu v monoterapii po chirurgickém zákroku a chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní). Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu prsu musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+. Odůvodnění: Ústav stanovil stejné podmínky úhrady jako v pravomocné revizi sp. zn. SUKLS209760/2013 [2], protože považuje subkutánní a intravenózní formu trastuzumabu za zaměnitelné. Stanovené podmínky úhrady léčivého přípravku HERCEPTIN jsou v souladu s SPC posuzovaného léčivého přípravku a s doporučeními pro léčbu karcinomu prsu u pacientek s HER 2 pozitivitou [5], také v souladu se stanovisky České onkologické společnosti [15,16]. Nově stanovené podmínky úhrady specifikují léčebný režim v závislosti na stádiu nádoru prsu a vedou tak k cílenější a efektivnější léčbě pacientek s HER2+ karcinomem prsu. Vykazovací limit symbol S stanovuje, že předmětné přípravky mohou být předepisovány pouze v centrech se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku, neboť tyto přípravky je s ohledem na veřejný zájem účelné soustředit do specializovaných pracovišť podle ustanovení 15 odst. 10 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k těmto skutečnostem Ústav rozhodl, jak je uvedeno ve výroku rozhodnutí. Dle ustanovení 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění platí, že odvolání proti rozhodnutí v hloubkové nebo zkrácené revizi, rozhodnutí o stanovení maximální ceny nebo rozhodnutí o stanovení výše a podmínek úhrady, jakož i o jejich změně nebo zrušení, a rozklad proti rozhodnutí v přezkumném řízení nemá odkladný účinek. Je-li takové rozhodnutí napadeno odvoláním nebo rozkladem, je předběžně vykonatelné podle odstavce 3 téhož ustanovení obdobně. V případě, že rozhodnutí resp. jeho část bylo napadeno odvoláním, rozhodnutí ačkoli nenabývá právní moci, je tzv. předběžně vykonatelné. Okamžikem předběžné vykonatelnosti rozhodnutí nastávají právní účinky rozhodnutí, tj. od tohoto okamžiku je stanovena nebo změněna maximální F-CAU N/ Strana 20 (celkem 22)