1. Zástava krvácení. rfviia NovoSeven. apcc Feiba (ak<vované faktory protrombinového komplexu)

Transkript

1 1. Zástava krvácení DDAVP (v ČR není registrován) inhibitor < 2 BU/ml, FVIII 5% 0,3 ug/kg po 12h Porcinní FVIII od podávání upuštěno nebezpečí další imunizace (v ČR není t.č. registrován) IT protokol - lidský vysoce čištěný FVIII 50 IU/kg po 12 h nemá očekávané výsledky rfviia NovoSeven apcc Feiba (ak<vované faktory protrombinového komplexu) Podpůrná terapie angfibrinolygka, analgegka, klidový režim se studenými obklady

2 První linie hemosta<cké terapie (by- passové preparáty) rfviia- NovoSeven apcc- FEIBA XI FIX FVIIa TF XI FIXa FVIIa TF VIII Tr VIII Tr V FX V FXa FII FIIa Fbg FIBRIN Fbg FIBRIN Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-79

3 Action Působení rfviia of (NovoSeven) r-fviia VII VIIa Thrombin X VIIa IXa VIIa TF TF Xa Přímá akgvace FX na akgvovaných trombocytech X PL VIIa VIIa VIIa VIIa VIIa VIIa Iniciace koagulace v místě poranění Poranění Injury Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-79

4 FEIBA (FIIa, FVIIa, FIXa, FXa) FXII Vnitřní cesta FVIII Blood coagulagon Feedback mechanisms PL = Phospholipids TF = Tissue Factor FXI FXIIa FXIa FIX Ca ++ - PL FVIIIa FEIBA FII FEIBA FIX, FIXa FIXa FII Společná cesta koagulace FEIBA FX, FXa FVa FX Xa FXa FXa FEIBA FXa/FII FV Fibrinogen FVIIa FEIBA FVII, FVIIa FIIa (Thrombin) Fibrin TF FXIII FXIIIa FEIBA FIIa FVII Koagulum Vnější cesta Fibrin Polymer Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-79

5 Laboratorní sledování účinnos< by- passových preparátů Specifický test neexistuje Trombin generační test (TGA) Thrombelastograf (- metr) Endogenous thrombin poten[al (ETP)

6 Thrombelastometr (ROTEM)

7 2. Imunosuprese a další postupy k eradikaci inhibitoru KorGkoterapie (Prednison 1 mg/kg) Kor<koterapie + cyclophosphamide Rituximab (ang- CD20 - MabThera) 375 mg/m 2 4 dávky v týdenních intervalech Rituximab + kor<koidy Ostatní imunosupresiva (azathioprim, ciclosporin, tacrolimus...) Imunoadsorpce (nejsou velké zkušenosg ponechává se pro jinak nezvládnutelná krvácení) Plazmaferéza IVIG nedoporučuje se (dle EACH2 Registry)

8 Princip imunoadsorpce Kombinace plazmaferézy s adsorpcí. Plazma odstraněná plazmaferézou se čisl pomocí speciálních kolon, v nichž se selekgvně vychytávají imunoglobuliny IgG (proto mluvíme o imunoadsorpci). Očištěná plazma se vrací do oběhu pacienta. Výhodou imunoadsorpce oprog plazmaferéze je její vysoká selekgvita Z plazmy jsou odstraněny pouze imunoglobuliny a na ně navázané an<geny, které se podílejí na vzniku onemocnění (nejčastěji autoprogll. IgG 1-3, alopro[ll. IgG 4) Indikace imunoadsorpce 1. Onemocnění ledvin: Goodpastureův syndrom, ang- GBM syndrom, systémový lupus erythematodes, rychle progredující glomerulonefrigdy, hemolygcko- uremický syndrom, fokálně segmentální glomerulonefrigda vlastních ledvin i rekurence v transplantované ledvině, onemocnění ledvin při kryoglobulinemii, HLA senzibilizace před transplantací a po transplantaci ledvin 2. Řada dalších onemocnění - metabolická onemocnění familiární hypercholesterolemie, onemocnění nervového systému myasthenia gravis, polyradikuloneurigda, imunitní onemocnění revmatoidní artrigda, kožní onemocnění pemfigus. V kardiologii dilatační kardiomyopage, hematologická onemocnění hemofilie s pro<látkami (inhibitory) Kontraindikace imunoadsorpce: rela[vní kontraindikací je hemodynamická nestabilita, krvácivé stavy

9 Vysoké dávky imunoglobulinů (IVIG) 0,5 g/kg hmotnos[ 5 dnů (0,4 g/kg hmotnos[ 3-4 dny) 0,8-1,0 g/kg hmotnos[ 2 dny Prvotní indikace: hypogamaglobulinemie Náhodné podání IVIG nemocnému se současnou trombocytopenickou purpurou (ITP) vedlo k překvapivému vzestupu počtu des[ček otevřelo se zcela nové indikační pole pro intravenózní imunoglobulinovou léčbu léčení autoimunitních chorob. Jasné indikace: ITP Kawasakiho choroba (mukokutánní syndrom mízních uzlin s nebezpečím vzniku koronárních aneuryzmat a náhlým úmrom s převahou v dětském věku) Další indikace: systémová onemocnění vaskuli[dy, SLE, dermatomyozi[da, polymyozi[da neurologická onemocnění myasthenia gravis, sy Guillain- Barre, roztroušená skleróza? získaná hemofilie?

10 EACH2 Registry (13 zemí, 117 center) Užil by- passových preparátů společně s imunosupresivní léčbou (korgkoidy + CPA nebo rituximab + korgkoidy) snižuje mortalitu u získané hemofilie z 22% na 8% Ustupuje se od podání FVIII/DDAVP 68,3% remisí (15-30 UI FVIII /kg/den DDAVP 0,3 ug/kg/den - max. dávka 24ug) rfviia (NovoSeven) 91,2% remisí (90ug/kg po 3h do zástavy krvácení) apcc (Feiba) 93,3% remisí (50 IU/kg po 6-8h do zástavy krvácení) Dlouhodobá profylaxe by- passovými preparáty přínosem Riziko trombogckých komplikací rfviia 2,9% apcc (Feiba) 4,8% Ale! vysoké % nemocných s malignitou Udržovací léčba? Velká neznámá! P.Knoebl et al.: Demographic and clinical data in AHA: Journal of Thrombosis and Haemostasis, 10:

11 Léčebná kritéria Kompletní remise (CR) FVIII v rozmezí fyziologických hodnot Inhibitor negagvní Parciální remise (PR) FVIII 50% Inhibitor redukován 75% výchozí hodnoty Selhání terapie FVIII výrazně snížen Inhibitor redukován 75% výchozí hodnoty

12 Závěr I Získaná hemofilie (AHA) - je závažné, život ohrožující krvácení - s vysokou mortalitou - ale léčitelné! Je třeba zvýšit povědomí široké lékařské komunity - rychle diagnosgkovat - rychle léčit - snížit mortalitu

13 KazuisGky

14 1.) V.P. *1949 FVIII 1% Inhibitor 20 BU/ml APTT 98,6 s APTT N 29 s APTT- R 3,40 APTT kor. neprovedena APTT akgn neproveden Pacientka odeslána k vyšetření pro rozsáhlé spontánní hematomy na obou předloklch V anamnéze chronická recidivující urgka s eosinofilií léčená dlouhodobě Medrolem (8 mg denně), arteriální hypertenze a astma bronchiale

15 V.P. *1949 Terapie modifikovaný IT protokol Bolus 100 mg hydrocorgsonu Medrol 16 mg, po 2 týdnech Prednison 1mg/ kg (60 mg pro die) Bolus 700 mg cyclophosphamide (CPA) 100 mg CPA denně Immunate 1000 IU 2x denně po dobu 6G týdnů Remise dosaženo po 3 měsících a trvá 9. rok

16 V.P. *1949 M301 Hypereozinofilní syndrom, syndrom Churgův- Straussové alergie, astma bronchiale, extrémní hypereosinofilie, neuropa<e zhoršení stavu po vysazení kor<koidů I509 St. po kardiální dekompenzaci 10/09 s převahou pravostranné složky, v.s. na podkladě kardiomyopa<e při hypereozinof. sy (EF LK 25%, EF PK %, významná trikuspidální insuficience, těžká plicní hypertenze PAP 60/35-44 mmhg St. po pneumonii dx. 1/13 R591 Uzlinový syndrom v.s. sekundární G510 St.p. periferní paréze n. VII dx. 1/08, n. XII vlevo a odeznělý periferní levostranný vesgbulární syndrom v.s. v souvislosg s proběhlou herpegckou infekcí obličeje D684 Získaná hemofilie A v remisi I10 Arteriální hypertenze, dg 1999, st.p hypertenzní krizi dle dok. Dyslipidémie. Hyperurikemie. J459 Astma bronchiale, dle dok. kombinace s CHOPN (2001) Osteoporosa, st.p. fr. žeber IV- VI vlevo dle dok I872 Chronická žilní insuficience. Onychomykoza DK St.p. opakovaných operacích varixů DK (1975, 76, 82) N390 Uroinfekce 10/09 St.p. apendektomii, tonsilektomii v mládí. St.p. opakovaných operacích varixů DK (1975, 76, 82). Z888 Alergie na jód (AjaGn), jód. kontrast. látku, Allopurinol, měsíček lékařský.

17 2.) J.M. *1956 FVIII 1% Inhibitor 147,0 BU/ml Pacientka se dostavila pro spontánní tvorbu svalových a podkožních hematomů APTT 101,0 s APTT N 30,0 s APTT- R 3,37 APTT kor. 55,4 s APTT- R kor. 1,89 V anamnéze - CHOPN na terapii inhalačními steroidy - Hypothyreosa na subsgtuční terapii - Komorová extrasystolie RA ve smyslu krvácivého onemocnění negagvní

18 J.M. *1956 Terapie : Prednison 1 mg/kg (60 mg pro die) Cyclophosphamide 100 mg denně (2x50 mg) po týdnu 150 mg (3x50 mg) Feiba 500 UI 2x denně a 12 h Po 2 M dg systémový lupus erytematodes (SLE) Po 2 M léčby FVIII 43%, inhibitor 0,8 BU/ml Po 2,5 M léčby FVIII 57%, inhibitor 0 BU/ml navozena CR D684 Získaný deficit koagulačního faktoru VIII na podkladě vytvoření inhibitoru - získaná hemofilie A N189 Chronické onemocnění ledvin funkčního stadia 2 dle K/DOQI při lupusové N329 nefri<dě s vyjádřeným nefro<ckým syndromem. J449 Chronická obstrukční plicní nemoc, pokročilý plicní emfyzém dle CT Lehká venglační porucha obstrukčního typu s lehkou až středně významnou hyperinflací plic, se zvýšenou rezistencí v dýchacích cestách při snížené hodnotě DLCO- SB, známky periferní obstrukce až kolapsu dýchacích cest E038 Hypothyreóza na subsgtuční léčbě I872 Chronická žilní insuficience 1.třídy dle Portera Uterus myomatosus

19 J.M. *1956 Pro lupusovou nefrigdu byly podány 3 bolusy CPA (800 mg i.v.) V současné době pacientka léčena imunosupresivem mykofenolátem (CellCept) a malou dávkou Prednisonu V popředí onemocnění SLE lupusová nefrigda a CHOPN K relapsu získané hemofilie nedošlo (8.rok)

20 3.) J.V. *1937 FVIII 2% Inhibitor nestanoven APTT 110,6 s APTT N 31,0 s APTT- R 3,57 APTT kor. neprovedena APTT akgn neproveden Pacient vyš. na HOO pro anémický sy BiopGcky prokázán MDS/RAS RCMD/RS Fe 42,5 umol/l ferrign 924 ug/l Koagulační parametry nikdo nehodno[l, pacient nekrvácel

21 J.V. *1937 3,5 M poté epistaxe a krvácení do levého deltového svalu FVIII 3% Inhibitor 13,6 BU/ml Zahájena imunosupresivní léčba : Prednison 1 mg/kg Cyclophosphamide (CPA) 100 mg K zástavě krvácení podány 2 dávky NovoSeven (90 ug/kg) krvácení zastaveno Zhruba po měsíci imunosupresivní léčby pravostranná pleuropneumonie vysazen CPA KorGkoterapie ukončena po dosažení CR 2M od zahájení léčby. Ještě před vysazením korgkoidů další ataka pravostranné pleuropneumonie Remise onemocnění trvala 7 let až do pacientovy smrg

22 J.V. *1937 Po 7 letech transfuzní i chelatační léčby Fe 30,7 umol/l ferrign 6964 ug/l (7,5x více než na začátku onemocnění) Exitus letalis Dg.: D469 Anemický syndrom při progresi myelodysplasgckého syndromu typu RS (IPSS 1,0 - intermediární riziko I), RCMD- RS dle WHO I48 Permanentní fibrilace síní, při přijel s rychlou komorovou odpovědí, v minulosg bradykardie po podání digoxinu I509 Levostranná kardiální subkompenzace K800 Akutní cholecysggda s pericholecysggdou K803 Mnohočetná choledocholigáza s cholangoigdou. Z048 ERCP s PST, extrakcí konkrementů a implantaci stentu do žlučových cest několik dnů před smrl E878 Minerálová dysbylance N189 Progrese chronické renální insuficience D684 Získaná hemofilie typu A s 13,6 Bethesda IU (high responder) s krvácením do měkkých tkání, t.č. v kompletní remisi I258 Ischemická choroba srdeční, syndrom námahové anginy pectoris II. st dle CCS. I278 Plicní hypertenze středně těžkého stupně z přeqžení Fe I340 Středně významná mitrální regurgitace. I500 St.p. pravostranné kardiální dekompenzaci v min. I313 Chron. perikardiální výpotek. J841 IntersGciální plicní proces. Středně těžká restrikční venglační porucha. E117 Steroidní diabetes mellitus dle dok., inzulinoterapie. I702 ICHDK, st.p. PTA AFS bilat. pro uzávěr AFS bilat. dle MRA (12/2004). Paréza brachiálního plexu vlevo v souvislosg s katetrizací a. axilaris l. sin. při PTCA AFS (12/2004), t.č. zn. renervace (dle EMG, 10/2005). E790 Hyperurikemie. Z924 St.p. appendektomii.

23 4.) I.P. *1970 Primární autoimunitní hypothyreosa (r. 1991) Diabetes mellitus 1. typu LADA (r. 2006) přijata pro poruchu vědomí, prvozáchyt diabetu. Dle anamnézy dva až tři týdny nevolnost, zvracení asi dvakrát denně, nechutenství a bolest břicha. Při přijel somnolentní, s těžkým metabolickým rozvratem: Gly 47,7mmol/l, ph 6,96, BE - 27,4, anion gap 30 meq/l, hyponatrémie 123 mmol/l, hyperkalémie 6,2mmol/l, leukocytóza s neutrofilií 26,1 Diabetes mellitus typu LADA je řazen mezi autoimunitní onemocnění. V jeho patogenezi se zdůrazňuje zejména pokles inzulínové sekrece na podkladě destrukce beta- buněk Langerhansových ostrůvků Hashimotova autoimunitní encefalopage (r. 2006) symptomagcká EP při systémovém onemocnění (r. 2006) F059 delirium, desorientace, nepoznávání nejbližších osob děl pacientka skončila na psychiatrii SLE, Sjogrenův sy (3/2011). PoziGvní ENA, ANF, dsdna, (progll. prog parietálním bb) První záchyt výrazně patologických hemokoagulačních parametrů (bez spontánních krvácivých projevů) APTT 90,5 s, APTT- R 2,88, FVIII 1 %, inhibitor 17,6 BU/ml Vzhledem k absenci krvácivých komplikací imunosupresivy neléčena

24 11/2011 rozsáhlý hematom břišní stěny po aplikaci insulinu Hb 74, ery 2,28, Htk 0,209 APTT 69,7 APTT- R 2,19, APTT korekce 49,1 R 1,54 APTT akgn 54,3, APTT akgn N 27,7 FVIII 3%, inhibitor 60 BU/ml Zahájena léčba Prednisonem (60 mg) a CPA (150 mg) CT provedeno na KZM FN Plzeň Locholn, přednosta prof. MUDr. B.Kreuzberg, CSc.

25 I.P. *1970 XII/2011 FVIII 28%, inhibitor nega<vní! III/2012 rozsáhlý spontánní hematom lýtka PDK s útlakem žilního systému alergie na CPA změna za Imuran (150 mg). FVIII 2%, inhibitor 40 BU/ml I- II/2013 postupné vysazení Prednisonu a snížení dávky Imuranu alergie na Imuran znovu zvýšen Prednison (30 mg) IV/ FVIII 33%, inhibitor nega<vní! V/2013 recidiva krvácení do měkkých tkání lýtko LDK Zhoršení diabetu, snaha o redukci Prednisonu. Postupný pokles FVIII (6%), vzestup inhibitoru (5,9 BU/ml) - relaps VII/2013 progredující krvácení do měkkých tkání lýtka PDK, do thenaru pravé ruky a měkkých tkání pravé paže VII/2013 rituximab (an<- CD20 - MabThera) 375 mg/m 2 v den 1,8,15 a 22 + plná kor<koterapie (1 mg/kg hmotnos<) VIII/2013 implantován port- a- cath Intenzivní léčba Feibou a středně vysokou dávkou Prednisonu. XII/2013 FVIII 18%, inhibitor 2,5 BU/ml Feiba 2xtýdně 1000 UI + Prednison (25 mg) bez spontánního krvácení (PR)

26 I.P. * relaps onemocnění - Spontánní krvácení do měkkých tkání lýtka P DK hematom 71x45x121 mm Prednison (1mg/kg) II/2014 zahájen druhý léčebný cyklus MabTherou (Prednison ponechán) Feiba 2000 IU po 12 h (4000 IU denně) FVIII 5% Inhibitor 8 BU/ml IV/2014 uroinfekce, masivní krvácení do P ledviny a močového měchýře nasazen ciclosporin. Alergie na humánní insulin nasazena analoga dosaženo 3. remise AHA FVIII 63%, inhibitor nega<vní Postupně snižován Prednison, snižována subsgtuce Feibou, ponechán cislosporin s hladinou do 100 ug/l před podáním další dávky ukončena subs<tuce Feibou, Prednison 5 mg, ciclosporin ponechán pro závažnou leukopenii redukovány dávky pokles FVIII..

27 5.) J.V. *1933 leuko 34,0 x 10 9 /l Ery 2,22 x /l Hb 65 g/l Trombo 471 x 10 9 /l APTT 73,3 s (APTT R- 2,35) Fbg 7,24 g/l APTT akgn 50,5 s APTT korekce 44,7 s (APTT R- 1,47) Ost. koagulační parametry v normě FVIII 38%, inhibitor screeningově pozigvní (0,8 BU/ml) FIX 128%, FXI 75%, FXII 47%

28 J.V. *1933 Podáno 5 TU EBR 2 dávky NovoSeven (rfviia) 90 ug/kg následně Feiba po 8h (50 UI/kg) s postupnou redukcí dávky a ukončením léčby Zahájena imunosuprese - Prednison 1mg/kg bez cyclophosphamidu Pátráno po možné malignitě či imunoalteraci PSA 29,72 (N 0-6,5 ug/l) ostatní onko markry v normě Po týdnu korgkoterapie FVIII 102%, inhibitor negagvní krvácení se neopakovalo. Podávání Feiby ukončeno Postupně snižován Prednison Kontrola v hematologické ambulanci kompletní remise onemocnění trvá, hematomy výrazně resorbovány

29 J.V. *1933 Hospitalizační aktuální diagnózy: D684 Získaný nedostatek koagulačních faktorů, získaná hemofilie typu A D500 Akutní posthemorhagická anemie, st. po podání 5x TU EBR 08/2014 Gonartróza vpravo, st. po punkci pravého kolenního kloubu s rozvojem hematomu Krvácení a hematom komplikující výkon Krvácení, nezařazené jinde, mnohočetné hematomy po těle Pneumonie neurčené egologie pravostranná Retence - zadržení moči, permanentní močový katetr od 08/2014 Karcinom prostaty v.s. Uroinfekce (Klebsiela pneumoniae, MRSA, E. coli, Candida albicans) Izolace (nosičství MRSA - horní cersty dýchací, stolice) Chronická infekce Staphylococcus aureus Další chronické a anamnes<cké diagnózy: Arteriální hypertenze Psoriáza NS Glaukom NS Velká operace, nezařazená jinde, v osobní anamnéze: st. po TEP L kyčle

30 Závěr II Pacient se získanou hemofilií by se měl setkat se vzdělaným a zkušeným lékařem Primum non nocere (Hippokratés)

31 Děkuji za pozornost