Trombóza - Hemostáza - Krvácení

Transkript

1 Trombóza - Hemostáza - Krvácení

2 Fyziologie krevního srážení Základní homeostatický mechanizmus Spolupůsobení různých systémů včetně regulačních zpětných vazeb Cévní stěny Trombocytů Plazmatické koagulační faktory Plazmatické inhibitory Systém fibrinolytický

3 Časové relace primární hemostáza vazokonstrikce bezprostředně adheze destiček desetiny sec. až sec. agregace destiček sec až min koagulační systém aktivace faktoru sec až min formace fibrinu min fibrinolýza aktivace min lýza staženiny hod

4 Primární hemostáza

5 Primární hemostáza Neaktivní destička má diskoidní tvar, nereaguje na nenarušenou endotelovou výstelku Adheze přichycení krevních destiček pomocí receptorů glykoproteinové povahy (GP Ia/IIa/IIb a GP Ib/V/IX) ke kolagenovým vláknům. Spojení je zprostředkováno bivaletními proteiny vwf nebo fibronectinem

6 Primární hemostáza Adheze navodí s aktivací receptorů kaskádu pochodů aktivace trombocytů Změna tvaru, centralizace granulí Uvolnění působků sekreční fáze PDGF, PF4, betatg, fibrinogenu Aktivaci receptorů GP IIb/IIIa

7 Primární hemostáza Aktivované destičky uvolňují ADP, metabolizmem kyseliny arachidonové vzniká TXA2 obě látky výrazné stimulátory agregace trombocytů Změna tvaru kulovitý s výběžky změna struktury, obnažení vazebných míst receptorů GP IIb/IIIa

8 Primární hemostáza Agregace vazba mezi destičkami a bivalentními proteinu fibrinogen, vwf a vitronektin Primární agregace ADP z porušených buněk a tkání Sekundární agregace ADP a TXA2 z trombocytů Amplifikace děje vznik bílého destičkového trombu Nakonec taktéž přesun fosfolipidů (flip-flop), vznik vazebných míst pro další hemostázu

9

10 Hemostáza a tkáňový faktor (TF) Hemostázu zahajuje tvorba komplexu mezi TF a FVIIa Tkáňový faktor není za normálních okolností vystaven působení cirkulující krve Tvorba komplexů TF-FVIIa na povrchu buněk nesoucích TF vede k aktivaci FIX a FX Roberts H, et al. Williams Haematology 2001

11 Zahájení hemostázy TF TF Fibroblast Trombocyt

12 Zahájení hemostázy X Protrombin TF TF VIIa Fibroblast VIIa Xa Va Trombin Trombocyt

13 Zahájení hemostázy X Protrombin TF TF VIIa Fibroblast VIIa Xa Va Trombin VIII/vWF V XI Va XIa VIIIa Trombocyt Aktivovaný trombocyt

14 Zahájení tvorby trombinu Vytvoření iniciálního malého množství trombinu se následně podílí na aktivaci dějů, které zvyšují tvorbu trombinu více než 1000-násobně Pomáhá aktivovat trombocyty v místě poranění a stimuluje je k vytvoření destičkového koagula, jenž je ideálním fosfolipidovým povrchem potřebným pro další aktivaci koagulačních faktorů Aktivuje koagulační faktory V a VIII Aktivuje koagulační faktor XI

15 Zahájení hemostázy X Protrombin TF VIIa Fibroblast Xa Va Trombin IX TF VIIa XIa IXa IXa X X VIIIa Protrombin Xa Va Trombocyt Trombin Aktivovaný trombocyt

16 Zahájení hemostázy X Protrombin TF VIIa Fibroblast Xa Va Trombin IX TF VIIa XIa IXa IXa X X VIIIa Protrombin Xa Va Trombocyt Trombin Fibrinogen Fibrin Aktivovaný trombocyt

17 Množství trombinu vytvořené v iniciační fázi je rozhodující pro: Tvorbu dostatečné a pevné fibrinové zátky Aktivaci FXIII, vedoucí ke stabilizaci fibrinové sítě Aktivaci TAFI, zajištující rezistenci fibrinové zátky k fibrinolýze

18 Trombomodulin a protein C Trombocyty FVIII a FV TROMBIN FXIII (plně stabilizovaná fibrinová zátka) (zpětnovazebné zesílení) FXI TAFI (trombinem aktivovaný inhibitor fybrinolýzy)

19 Struktura fibrinu závisí na: Množství vytvořeného trombinu, ale rovněž na Rychlosti jeho tvorby

20

21 Fibrinová zátka Strukturu fibrinového gelu určují kinetické faktory Na počátku vytvořená síťovitá struktura je osnovou, do které jsou následně inkorporovány všechny vytvořené monomery fibrinu Při nízké koncentraci fibrinu dochází k tvorbě této primární struktury s nižší hustotou Hustota fibrinového gelu se snižuje se snižující se koncentrací fibrinogenu Blombaeck and Hedner, 2000

22 TFPI AT trombo X Monocyt TF TF VIIa VIIa IXa VIIIa Xa Va II IIa Aktivovaný trombocyt Xa Va II IX APC V Fibrin Fibrinogen PAI Plazminogen tpa, upa Plazmin a2ap

23 Systém proteinu C XIIa FVIIa-TF XIa FVIIIi FIXa FVIIIa FX FXa FX FVi FVIII FII FIIa FVa FV fibrinogen FIBRIN Ca 2+ TM PC APC PS

24 Vztah koagulace a fibrinolýzy II Plg _ APC TAFIa _ IIa + + PC TAFI Pln IIa-TM FBG Fibrin FDP

25 Aktivace fibrinolýzy - přeměna plazminogenu na plazmin Plazminogen silné aktivátory tkáňový aktivátor plazminogenu - tpa urokinázový aktivátor plazminogenu - upa slabé aktivátory kalikrein fxiia, f XIa Plazmin

26 Nespecifické inhibitory fibrinolýzy přirozené inhibitory serinových proteáz: svůj inhibiční vliv uplatňují zejména proti plazminu patří sem: a 2 makroglobulin a 1 -proteinase inhibitor (a 1 -antitrypsin) antitrombin, C1- esterase inhibitor jde za fyziologických stavů o slabé inhibitory jiné mechanismy inhibice fibrinolýzy: HRGP, trombospondin, lipoprotein (a)

27 Fibrinolýza patří k základním fyziologickým mechanizmům má dvě funkce v procesu hemostázy - odstraňuje fibrinová koagula po té, co naplnily svou funkci - limituje tvorbu koagula hraje dále roli v procesech zánětu, metastazování nádorů, ateroskleróze, odlučování placenty a embryogenezi

28 Štěpení fibrinu plazminem D D D D E D D DY 195kDa 247kDa E D D E YY 285kDa D D E D XD 334kDa... Vznikají fibrin degradační produkty, obsahující zkříženou vazbu Časným štěpným produktem je peptid Bb-15-42

29

30 Poranění = poškození endotelu subendotel CÉVA TROMBOCYTY PLAZMAT.FF vasokonstrikce aktivace aktivace koagulace primární zátka + FIBRIN aktivace fibrinolýzy definitivní zátka přiroz.inhibitory