12. Predikce polymorfů. Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

Transkript

1 12. Predikce polymorfů Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/

2 Výpočetní chemie Predikce polymorfů rychle se vyvíjející se oblast růst výkonu počítačů možnost vypočítat krystalovou strukturu Predikce krystalové struktury krystalizace je termodynamicky kontrolovaná energie krystalu může být aproximována energií mřížky -součet energií mezimolekulárních interakcí mezi všemi molekulami v krystalu výpočet minimální energie mřížky ověření správnosti této metody při mezinárodních testech problém nastává s kineticky preferovanými strukturami 2

3 Interpretace Mapy energií krystalu existují 3 různé typy map energií krystalu každý symbol odpovídá krystalové struktuře nebo specifickému chemickému složení pro soli, solváty, předpokládá se, že se polymorfy neliší v energiích o více než 10 kj/mol v praxi ale tento rozdíl závisí na kinetické bariéře, která může být tak velká, že nedojde k přeměně na stabilnější formu (polymorf) 3

4 Interpretace Mapy energií krystalu plné značky odpovídají vypočteným strukturám, prázdné známým úsečka odpovídá energetickému rozdílu mezi polymorfy nejjednodušší povrchová energie krystalu známá krystalová struktura odpovídá nejstabilnější struktuře získané výpočtem tato látka je monotropní 4

5 Interpretace Mapy energií krystalu vypočtená krystalová struktura je stabilnější než známá je velká pravděpodobnost, že existuje stabilnější polymorf v tomto případě by měla být provedena rozsáhlá studie pro nalezení tohoto polymorfu stabilnější polymorf však nemusí být připravitelný 5

6 Interpretace Mapy energií krystalu v tomto případě je vypočtena řada termodynamicky stabilních krystalových struktur je třeba analýza těchto vypočtených struktur systém je enantiotropní většinou se jedná o krystaly obsahující vodíkové vazby známé jsou dva polymorfy s odlišným typem interakcí 6

7 Predikce krystalových struktur většina metod začíná predikcí krystalové struktury hledáním globálního minima celkové mřížkové energie mřížková energie je součtem intermolekulárních interakcí mezi všemi molekulami v nekonečném ideálním krystalu jsou zanedbány tepelné efekty => výpočet při 0 K při výpočtu je třeba zadat model molekuly a předpokládané síly interakcí 7

8 Molekulární konformační flexibilita při výpočtu struktury molekuly se většinou zanedbávají intermolekulární síly struktura molekuly tak lze spočítat ab initio výpočtem pro jednu molekulu ve vakuu a předpokládá se, že se tato struktura nachází i v krystalu často je to ale příliš velké zanedbání mnoho programů pro výpočet krystalové struktury je omezeno na použití rigidních molekul informace o konformaci molekul jsou získávány z X-ray krystalové struktury, tato konformace však nemůže být využita v predikci krystalu 8

9 Molekulární konformační flexibilita pro konformačně flexibilní molekuly s velmi rozdílnými molekulárními motivy musí být výpočet proveden pro každou konformaci celková mřížková energie je pak součtem intermolekulární mřížkové energie a intramolekulární konformační energie rozdíl mezi výpočtem a praxí bývá ale značný vypočtené krystalové struktury s minimální energií se totiž značně liší od experimentálně pozorovaných intramolekulární energie tak musí být vypočítávány pro každý krok optimalizace mřížkové energie tento způsob je však velmi výpočetně náročný, proto se přistupuje ke kompromisu 9

10 a) karbamazepin b) aspirin c) progesteron d) piracetam e) chlorthiazid f) olanzapin Šipky označují torzní úhly, které byly při výpočtech optimalizovány. 10

11 Intermolekulární síly přesnost výpočtu závisí na schopnosti výpočetní metody zahrnout všechny síly, které působí mezi molekulami, které jsou vypočteny z modelových intermolekulárních potenciálů v současnosti je ale výpočet energetických map převážně omezen na rigidní molekuly výpočet je založen na výpočtu interakcí mezi jednotlivými atomy: kde atom i prvku molekuly M a atom k prvku molekuly N jsou ve vzdálenosti R ik. Vztah obsahuje postupně repulzivní síly, disperzní a elektrostatické interakce 11

12 Intermolekulární síly i stejné prvky však mají různé velikosti interakcí v závislosti na jejich hybridizaci největším problémem jsou vodíkové vazby, které mohou změnit výslednou polohu atomů vodíku pro přesnější výpočty je však počítat i s distribucí náboje, nikoli jen aproximovat atom koulí s určitým povrchovým nábojem je tak potřeba uvažovat existenci nábojů, dipólů, kvadrupólů, - interakcí atd. výběr vhodné metody pro výpočet se tak stává velmi důležitým a závisí na něm přesnost a doba trvání výpočtu 12

13 Vyhledávací metoda i nejpřesnější modely intermolekulárních sil nejsou zárukou úspěšného nalezení minima mřížkové energie důležitou roli hraje vyhledávací metoda, kterých existuje několik desítek jednotlivé metody se liší použitými aproximacemi, náročností a vlastním postupem výpočtu metody jsou často omezeny předdefinovanými parametry jako krystalové mříže a pouze jedna molekula na krystalovou mříž v praxi je ale známo mnoho molekul léčiv, které tyto vlastnosti nesplňují v používaných metodách probíhá optimalizace mřížkových parametrů (až šesti) a relativní orientace a pozice rigidní molekuly v mřížkové buňce 13

14 Vliv izomerie na energetické mapy změna polohu substituentu může hrát velmi významnou roli ve výsledné struktuře krystalu byly provedeny studie s 5- a 7- fluoristanem experimentálně zjištěné struktury odpovídají globálním minimům vypočtených struktur pro 5-fluoristan nebyl nalezen polymorf, ačkoli byl výpočty předpovězen pro 7-fluoristan byly nalezeny další dva polymorfy (II a III) struktura polymorfu II ale nebyla mezi vypočtenými 14

15 15

16 Studie z roku 2005 shrnuty výsledky výpočtů energetických map v roce 2005 molekuly byly rozděleny podle typů do grafu byly vyneseny počty vypočtených struktur podle toho, zda experimentálně nalezené struktury byly v globálním nebo lokálním minimu, neurčeném minimu nebo nebyly vypočteny dále byly vyneseny počty struktur, jejichž struktury krystalů byly vypočteny dříve, než byly experimentálně připraveny z výsledků je zřejmé, že snadnost predikce struktury krystalů nezávisí na typu molekul 16

17 17

18 3-oxauracil Výpočty energetických map léčivo pro léčbu leukémie energie krystalové struktury v globálním minimu se od dalších struktur liší o 4 kj/mol to nasvědčuje existenci dalších polymorfních forem rozsáhlé studie však nenalezly další polymorfní formy důvod je zřejmě ve strukturách vypočtených krystalů, které obsahují stejný dimer spojený vodíkovými vazbami jako ve struktuře s globálním minimem tyto metastabilní polymorfy je tedy téměř nemožné připravit, ačkoli by podle výpočtů měly existovat 18

19 3-oxauracil 19

20 5-fluoruracil Výpočty energetických map protinádorové léčivo známá je krystalová forma I s Z = 4 s fluory umístěnými blízko sebe byly vypočteny struktury s menšími energiemi než známá struktura motivem v těchto strukturách byl řetězec molekul spojených vodíkovými vazbami, motiv je častý u uracilů screeningem byl nalezen polymorf II, který energií odpovídá globálnímu minimu, byl připraven z rozp. nitromethanu DSC experiment s formou I a II ale ukázal, že forma I je stabilnější důvodem byly zřejmě poruchy v krystalové mřížce formy II forma I krystalizuje z vody, proto jsou ve výsledné struktuře fluory u sebe, zatímco forma II z nitromethanu, která molekulu tolik nesolvatuje, a proto po vytvoří H-vazby je dimer mnohem stabilnější 20

21 5-fluoruracil 21

22 piracetam psychoanaleptikum flexibilní struktura, 3 známé polymorfy nejstabilnější polymorfní forma má intramolekulární vodíkovou vazbu tato struktura má sice energeticky nevýhodnou konformaci, ale energie vodíkové vazby je větší při rekrystalizaci za vysokého tlaku byla připravena polymorfní forma IV podle výpočtů by měly existovat i další polymorfní struktury, zatím ale nebyly připraveny H 2 N O O N 22

23 progesteron Výpočty energetických map ženský pohlavní hormon polymorfní formy jsou známy přes 70 let enantiomerně čistý progesteron krystalizuje snadněji do metastabilních stavů (jiných polymorfních forem) racemická směs progesteronu tvoří stabilnější krystalovou strukturu díky vhodnější orientaci karbonylových skupin, které mezi sebou v krystalové mřížce interagují 23

24 5-fluorcytosin léčivo pro léčbu houbových onemocnění proléčivo pro 5-fluoruracil do roku 2006 byla známa jediná krystalová struktura, a to monohydrát v roce 2006 byla provedena výpočetní studie a bylo zjištěno, že v energetickém pásu 10 kj/mol od globálního minima se nalézá dalších 33 vypočtených struktur, ale 30 jich mělo stejný řetězcovitý motiv, tj. vazbu přes vodíkové vazby 5-fluorcytosin tedy preferuje 1-D strukturu detailním studiem krystalizace byly nalezeny dvě bezvodé polymorfní formy opět s řetězcovitým motivem forma I má nižší energii než je globální minimální energie forma II má třetí nejnižší energii 24

25 5-fluorcytosin 25

26 eniluracil Výpočty energetických map protinádorové léčivo energetická mapa obsahuje řadu nízkoenergetických struktur založených na skládání listů tvořených z řetězcovitého motivu vodíkových vazeb způsobených interakcí ethynylových skupin jednotlivé struktury se liší jen uspořádáním vodíkových vazeb to napovídá velmi pravděpodobnému vzniku poruch v krystalu v průběhu jeho růstu tento fakt byl potvrzen difrakcí rentgenovým zářením čtyř různě připravených krystalů, přičemž velikost poruch se lišila v závislosti na způsobu krystalizace v tomto případě se tedy jednalo pouze o poruchy v krystalové mřížce, nikoli o polymorfismus 26

27 aspirin analgetické účinky konformer získaný z krystalografické analýzy neodpovídal nejstabilnější formě vypočtené ab initio pro molekulu v plynné formě výpočty naznačovaly existenci stabilnějšího polymorfu, ve které je aspirin v planární formě (1999) detailnější výpočty ale ukázaly, že planární forma netvoří tak energeticky výhodnou krystalovou strukturu a předpověděly existenci tří polymorfů (2004) energeticky nejstabilnější konformer ale nemohl vznikat díky kinetickému upřednostnění vzniku dimeru karboxylových kyselin druhá struktura byla známá a třetí byla experimentálně potvrzena jako metastabilní polymorf (2005) detailní analýza však odhalila přítomnost obou polymorfů (2007) 27

28 olanzapin Výpočty energetických map léčba schizofrenie patří mezi 30 nejprodávanějších léčiv má 3 známé bezvodé polymorfní formy, formy II a III jsou získávány krystalizací z methanolu, respektive dichlormethanu existuje 25 krystalických forem v připravených krystalech je přítomen dimer (forma I a 9 solvátů) to nasvědčuje kinetickému faktoru růstu krystalu výpočetní analýza zjistila přítomnost dimerů i ve formě II a III, ve kterých se však na sebe dimery skládají jiným způsobem 28

29 Předpověď vlastností Výpočty krystalových struktur rychlý vývoj výpočetních technik lze vypočítat vlastnosti krystalů (mechanické, rozpouštěcí parametry, ) lze řešit problém polymorfie, případně naopak navrhovat derivatizaci molekuly pro vytvoření polymorfů lze vypočítat podmínky pro vznik a skladování metastabilních polymorfů majících lepší vlastnosti než stabilní polymorfy lze vypočítat vlastnosti solvátů, kokrystalů a porovnat výsledné vlastnosti s bezvodými krystaly lze vypočítat spektrum rentgenové práškové difrakce a porovnat ho s reálným spektrem ačkoli jsou mechanické vlastnosti počítány pro ideální krystal při 0 K, poskytují velmi užitečné výsledky 29