Filip Bureš. Organokovy v organické syntéze.

Transkript

1 Organokovy v organické syntéze. 1

2 Literatura 1. M. Schlosser, Organometallics in Synthesis 1994, John Wiley & Sons Ltd., Chichester. 2. C. Elschenbroich, Organometallics 2006, WILEY-VCH, Weinheim. Third, Completely Revised and Extended Edition. 3. A. de Meijere, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions 2004, WILEY-VCH, Weinheim. Second Edition, Vol. 1 a P. Knochel, Handbook of Functionalized Organometallics 2005, WILEY- VCH, Weinheim. Vol. 1 a E. V. Anslyn, D. A. Dougherty, Modern Physical Organic Chemistry, 2006, University Science Books, New York. Chapter 12: Organotransition Metal Reaction Mechanism and Catalysis. 6. D. Dvořák, Chemie organokovových sloučenin přechodných kovů 1994, skriptum, VŠCHT Praha. 2

3 Úvod do chemie organokovových sloučenin (OS) - chemie sloučenin, kde je atom kovu vázán nejběžněji na atom uhlíku a/nebo jiné prvky hlavní skupiny. - kovy M jsou nejčastěji alkalické kovy (Li/Na/K), kovy alkalických zemin (Mg), prvky hlavní skupiny (B/Al/Sn/Si/As/Se) a přechodné kovy. alkali and alkaline earth metals main group metals transition metals 3

4 Historie - organokovy jsou známy a využívány již více než 200 let. - hlavními pionýry a objeviteli na poli chemie organokovových sloučenin byli např. R. W. Bunsen (1840), E. Frankland (1850), S. N. Reformatzky (1887), V. Grignard (1900), W. Schlenk (1922), H. Gilman (1930), G. Wittig (1930), M. S. Kharasch (1930) nebo K. Ziegler (1930). - po druhé světové válce (po roce 1940) zaznamenala chemie organokovových sloučenin nebývalý rozmach až do dnešní podoby, kdy organokovová činidla jsou naprosto běžným nástrojem organického chemika. - hlavním důvodem masového rozšíření OS je nukleofilita/bazicita organických zbytků vázaných na M a využití takových sloučenin v organické syntéze. - moderními průkopníky chemie OS jsou např. P. Knochel, A. Suzuki, E. Negishi, K. Sonogashira, J.-E. Bäckvall, S. L. Buchwald, A. de Meijere, F. Diederich, J. K. Stille, R. F. Heck, R. Schrock, R. Grubbs a mnoho dalších. * Nobelova cena za chemii 4

5 5 Historie 1760 první pokusy o přípravu inkoustu v Paříži (kakodyloxid) 1827 Zeiseho sůl (první OS s přechodným kovem) 1849 Organozinečnaté sloučeniny (Frankland) 1890 Karbonylové komplexy (Mond) 1900 Grignardovy sloučeniny (Grignard, NC) 1922 Tetraethylolovo (Midgley, Boyd) 1930 Jednoduchá příprava organolithných sloučenin (Ziegler, Gilman) 1951 Ferrocen (Pauson, Wilkinson, Rosenblum, Woodward, NC) 1952 Organokupráty (Gilman) 1956 Hydroborace (Brown) 1963 NC za Ziegler-Nattovy katalyzátory (Ziegler, Natta) 1965 První Pd-katalyzovaný cross-coupling (Tsuji) 2005 NC za metatézi (Grubbs, Shrock, Chauvin, NC) 2010 NC za cross-coupling reakce (Heck, Negishi, Suzuki, NC)

6 Polární organokovové sloučeniny - jedná se o OS alkalických kovů (Li/Na/K), kovů alkalických zemin (Mg) a rovněž sloučeniny zinku (Zn) OS sloučeniny Mg/Zn budou probrány separátně. - tyto sloučeniny se vyznačují polární vazbou uhlík(c)-kov(m), nicméně polarita této vazby je silně ovlivňována druhem kovu - reaktivita sloučenin Na a K je dominována především nukleofilitou/bazicitou, reaktivita sloučenin Li/Mg/Zn je doplňována rovněž elektrofilitou kovu - nejběžnější způsob popisu polárních OS je na bázi přisouzení záporného náboje atomu uhlíku na kterém je kov vázán a kovový protipól je pak označován jako kation vznik tzv. karbaniontu. - nicméně bez znalosti úplné struktury OS nelze toto zjednodušení generalizovat a agregaci, koordinaci a solvataci OS nelze zanedbávat! 6

7 Koordinace, agregace, solvatace - pokud jsou přitažlivé síly mezi OS silnější než síly odpudivé, mohou OS vytvářet větší organické struktury klustery, hlavními faktory jsou elektrostatické interakce, koordinační sféra kovu a stérická náročnost org. zbytku - např. atomy lithia ochotně vytváří trojúhelníky typu Li 3, které spojováním vytváří oligomery, organické zbytky pak koordinují všechny tři atomy Li nbuli - takovéto sloučeniny lze nalézt v plynné i pevné fázi jakožto v roztoku!!! - typické koordinační číslo pro Li/Mg/Zn je čtyři, pro kationty jako Na/K šest, nicméně specifické efekty mohou koordinační číslo zvýšit/snížit. 7

8 Koordinace, agregace, solvatace - shrnutí - v uhlovodících (typicky hexan) a aromátech (benzen, toluen) je koordinační číslo organolithných sloučenin vyšší než v éterech (Et 2 O, THF) nbuli je hexamerní v hexanu, tetramerní v Et 2 O nebo THF. - sterické nároky snižují agregaci sbuli nebo tbuli nejsou v hexanu hexamerní ale tetramerní. - hybridizace (zvyšující se s-charakter) snižuje agregaci iprli je v etherech vždy tetramerní, PhLi existuje jako ekvilibrium dimeru a tetrameru (v závislosti na teplotě). - rozložení náboje snižuje agregaci 2-methylallyllithium/potassium jsou v THF monomerní - nízká teplota způsobuje deagregaci nbuli tetramer v THF se rozloží na dimer při tepl. pod -100 C, PhLi bude přítomno v rovnováze dimeru a monomeru. - agregáty (3 a výše) jsou poměrně nereaktivní a proto, aby mohly polární OS reagovat musí nastat úplná nebo částečné deagregace. - alkyllithium OS velice ochotně kombinují s jinými 8 OS (Mg/Zn/B/Na) za vzniku stabilnější heterooligomerů

9 Reaktivita polárních OS dle použitého kovu - reaktivita polárních OS závisí především na typu použitého kovu a rovněž na organickém zbytku - čím je kov více elektropozitivní, tím více bude mít vazba C-M iontový charakter a tím více se bude OS chovat jako obnažený karbaniont resp. báze (typicky K/Na). - méně elektropozitivní kovy (Zn/Mg) budou vázány spíše kovalentně a výsledná OS bude typickým nukleofilním činidlem - reaktivitu polárních OS lze z pohledu použitého kovu seřadit zhruba takto: 9

10 Reaktivita polárních OS dle organického zbytku - reaktivita polárních OS je rovněž ovlivňována použitým organickým zbytkem. - poměrně efektivně lze měřit reaktivitu karbaniontů pomocí protonových afinit (bazicita) měřených nejčastěji v plynné fázi (obrázek) 10 Převzato z M. Schlosser, Organometallics in Synthesis 1994, John Wiley & Sons Ltd., Chichester, p. 21.

11 Reaktivita polárních OS příklady - bazicita vs. nukleofilita polárních OS vůči tbucl - bazicita vs. nukleofilita polárních OS vůči acetofenonu 11

12 Reaktivita polárních OS příklady - nukleofilita acetilidů - srovnání reaktivity acetilidů lithného/draselného s alkoxidy - stereoselektivita adice polárních OS na karbonylové sloučeniny 12

13 Příprava polárních OS oxidativní adice - v principu existují dvě metody příprav OS oxidativní adice nebo vzájemná interkonverze, příprava OS obecně vyžaduje zvládnutí techniky Schlenkových nádob a vakuum-inertní linky Oxidativní adice X-M jedná se o inzerci elementárního kovu do vazby C-X, kde X mohou být H, halogeny, Hg/Sn, O, S nebo C (tzv. UMPOLUNG) Oxidativní adice halogen-m relativní reaktivita halogenů při oxidativní adici je v pořadí I > Br > Cl. Obecně je reakce halogenderivátu s kovem poměrně zdlouhavá a proto je potřeba kov (zejména Zn a Mg) aktivovat použitím práškových kovů, Rieke kovy (Zn, Mg, Cu ), disperze kovů v etherech, ultrasonická lázeň nebo přidáním reaktivních halogenalkanů jako jsou CH 3 I, EtBr, BrCH=CHBr nebo I 2. 13

14 Oxidativní adice halogen-m - alifatické organosodné sloučeniny lze připravovat z halogenderivátů poměrně obtížně, pouze chlorderiváty poskytují uspokojivé výtěžky, nicméně OS je potřeba poměrně rychle spotřebovat, aromatické sloučeniny lze připravovat rovněž reakcí se sodnou disperzí nebo sodným pískem (velikost částic kovu opět významně ovlivňuje průběh a výtěžek reakce). - organodraselné sloučeniny lze připravovat obdobně, nicméně ve vyšších výtežcích [pentylpotassium (35%), fenylpotassium (55%), vinylpotassium (73%)] - všechny alkalické kovy vytváří s aromáty (akceptory) v etherických roztocích temně zelené nebo modré radikál-anionty 1:1 adukty jako jsou naftalen-lithium, bifenyl-lithium nebo Freemanovo činidlo (4,4 -di-tbutylbifenyl-lithium, LiDTBB), která lze aplikovat jako lithiační činidla tolerující amidy, acetaly, dvojné vazby 14

15 Oxidativní adice halogen-m lithné OS - organolithné sloučeniny patří mezi nejdůležitější polární OS a jsou široce využívány v organické syntéze (komerčně dostupné) 15

16 Oxidativní adice chalkogen-m - inzerce kovu do vazeb C-O nebo C-S probíhá obtížněji než do vazby C-halogen, tzn. že ethery lze použít jako vhodná rozpouštědla pro polární OS, nicméně i jejich použití je limitováno, čehož lze ale využít pro přípravu např. polárních OS. - diaryl nebo aryl-alkyl ethery podléhají dekompozici poměrně snadno 16

17 Oxidativní adice H-M - nejběžnější reakce je příprava acetylidů nejčastěji reakcí alkalického kovu v kapalném amoniaku (lze izolovat i pevné) - významné rovněž při přípravě cyklopentadienylových (Cp) OS (M = Na/K/Li) - ethylen reaguje s lithiem při -25 C v THF za vzniku vinyllithia reakce běží přes 1,2-dilithioethan, který odštěpuje hydrid lithný 17

18 Vzájemná interkonverze - jedná se o rovnovážnou reakci mezi R-X (X = M, halogen, chalkogen, C, H) a komerčně dostupnou OS R -M (nejčastěji nbuli, tbuli, MeLi nebo PhLi) nebo přímou DoM reakci (Direct ortho-metallation). Vzájemná interkonverze M-M reakce mezi dvěma OS, kdy jedna je nejčastěji organolithná OS (komerčně dostupná) a druhá OS patří mezi soft sloučeniny s elektronegativním kovem (metaloidy nejčastěji Hg, Sn nebo Pb OS). 18

19 Vzájemná interkonverze halogen-m - synteticky nejvýznamnější reakce, kdy reaguje halogenderivát (substrát, nejčastěji R-Br nebo R-I) s komerčně dostupnou OS za vzniku lithiovaného substrátu hnací silou je rozdíl v bazicitách reagující a vznikající OS ( částečná neutralizace ) Z uvedeného vyplývá, že pro interkonverzi halogen-m je nejlépe používat alifatických OS, které vykazují nejvyšší bazicitu!!! 19

20 Vzájemná interkonverze halogen-m - pomocí interkonverze halogen-kov lze zavádět atom lithia do různých poloh aromátů v závislosti na pozici odstupujícího halogenu (na rozdíl od DoM reakce) - mírné reakční podmínky interkonverze halogen-m dovolují přípravu celé řady labilních lithných OS jakožto celé řady heteroaromatických OS (výměna Br-Li) 20

21 Vzájemná interkonverze halogen-m - tribromimidazol (thiazol) lze selektivně lithiovat v pořadí poloh 2/4/5 (Knochel) - některé organolithné OS mohou podléhat postupné metamorfóze za vzniku méně bazického (stabilnějšího) isomeru (isomerizace Li) - tbuli lze využít pro generování dilithných OS dle použitého množství (1/2 ekv.) vzniká mono- nebo dilithiumnaftalen 21

22 Vzájemná interkonverze H-M - transfer kovu z OS (R -M) do vazby R-H za vzniku vazby R-M je nejčastěji označovaná jako metalace nebo transmetalace a je to velice důležitý nástroj moderního syntetického chemika! - tato reakce byla náhodně objevena P. Schoriginem (1908) - jedná se v podstatě o acido-bazickou reakci, kde je respektováno pořadí bazicit jednotlivých kovů (K > Na > Li > Mg > Zn), tzn. že nejlépe budou transmetalovat organodraselné alifatické OS K-OS dokáží metalovat dokonce i pentan Na/Li-OS metalují benzen nebo toluen Mg/Zn-OS metalují pouze silně aktivované (kyselé) substráty jako jsou např. acetylen nebo cyklopentadien 22

23 Vzájemná interkonverze H-M - nejběžnější, nejlevnější, komerčně dostupné a v etherech či uhlovodích rozpustné jsou organolithné sloučeniny a proto byla provedena celá řada studií objasňující jejich reaktivitu obecně Li-OS metalují pouze takové C-H vazby, které jsou nějakým způsobem aktivovány/acidifikovány Aktivace C-H vazby Tenze cyklů čím napnutější cyklus, tím jednoduší metalace Polarizace (homo)konjugované dvojné vazby pomáhají delokalizaci náboje a tím usnadňují metalaci 23

24 Vzájemná interkonverze H-M aktivace C-H vazby Rezonance opět je principem delokalizace náboje vlivem M-efektu, která napomáhá metalaci protonové afinity allylového resp. benzylové aniontu jsou o 35/45 kcal.mol -1 nižší než odpovídající 1-propylový anion. - tento efekt je ještě výraznější pokud může být náboj přenesen na heteroatom jako je N,O (enamidy, enaminy, enoláty) Vliv I-efektu jedná se zejména o I efekt některých heteroatomů jako je např. N + nesoucích pozitivní náboj 24

25 Vzájemná interkonverze H-M aktivace C-H vazby Rezonance za účasti d-ao trimethylsulfoniové nebo tetramethylfosfoniové sole jsou řádově kyselejší než odpovídající tetramethylammoniové sole, což je způsobeno stabilizací vzniklého karbaniontu za účasti d-ao - tento okyselující efekt lze rozšířit i na ligandy komplexované přechodným kovem (Fe, Cr), kdy ferrocen nebo dibenzenchromium lze (di)metalovat přímo pomocí nbuli 25

26 Efekt silných s-donorů (TMEDA) I slabě aktivované C-H vazby lze metalovat pomocí nbuli s přídavkem TMEDA (N,N,N,N -tetramethylethylendiamin), který má dva důležité efekty: 1. Vznik čtyřčlenného TS ideální proton transfer z C-H vazby na OS by byl přes lineární C-H-C můstek, což by mohlo nastat pouze tehdy, pokud kov M nebude přímo zapojen do vzájemné interkonverze, ale bude oddělen jako solvatovaný iont solvataci a stabilizaci čtyřčlenného TS, který trpí redukovanými vazebnými úhly a slabými zanikajícími/vznikajícími C-M vazbami, zabezpečují svými koordinačními vlastnostmi N- (TMEDA, DABCO) nebo O-ligandy (crown ethery).

27 Efekt silných s-donorů (TMEDA) 2. Zvýšení reaktivity OS jak již bylo zmíněno dříve, polární OS se vyskytují v roztocích jako agregáty (hexamery, tetramery), které jsou poměrně nereaktivní. - TMEDA rozrušuje agregáty polárních OS a vznikají tak reaktivní N-komplexované OS - nicméně jak TMEDA, tak i crown ethery podléhají pomalým reakcím s aktivovanými OS (TMEDA lithiace na jedné z methyl skupin, crown ethery pomalé b-eliminaci) - tyto problémy lze vyřešit pomocí tzv. superbází LIC-KOR směs alkyllithné sloučeniny a alkoholátu draselného, která využívá efektu sousední skupiny při stabilizaci TS a netrpí neduhy TMEDY či crown etherů popsané výše 27

28 Direct ortho-metalation (DoM reakce) - přímá ortho-lithiace anisolu byla objevena Wittigem (1938) a od té doby se tato metoda selektivního zavádění kovu do ortho-polohy vyvinula v mocný nástroj syntetického chemika - dnes lze ortho(alfa)-lithiovat(metalovat) aromáty, heteroaromáty, olefiny i alkany. - okyselující efekt heterosubstituentů klesá se vzdáleností, nicméně v některých případech lze pozorovat i b-lithiaci 28

29 Direct ortho-lithiation (DoM reakce) - obecně heterosubstituenty (X, O, N, S) v b-poloze usnadňují přímou lithiaci - methoxymethoxy nebo dimethylaminomethoxy deriváty podstupují ortho-metalaci rychleji než samotný anisol - fenol nebo a-naftol lze pomocí tbuli rovněž přímo ortho-lithiovat za vzniku o-lithiumoxyfenyllithia resp. v polohách 2 (b) a 8 (g) 29

30 Direct ortho-lithiation (DoM reakce) - alkyl(aryl)thio substituenty aktivují mnohem méně než alkoxy skupiny - sulfony, estery sulfonových kyselin a sulfonamidy mohou být rovněž ortho-lithiovány - lithiace karboxamidů je proveditelná v závislosti na přítomných N-substituentech - aktivace substituenty v g-poloze (omezeně) 30

31 Direct ortho-lithiation (DoM reakce) - oxazoliny či imidazoliny patří mezi nejsilněji aktivující substituenty pro DoM reakce (syntetické prekurzory ortho-lithiovaných benzoových kyselin) - více aktivujících skupin pokud jsou v meta-polohách tak dochází k násobení síly aktivace, pokud jsou v ortho- a para-polohách, tak dochází k samostatnému řízení (viz tabulka) Klesající síla ortho-aktivace (DMG) -OCONR 2 Oxazoliny -SO 2 R -CONR 2 -OCH 2 OCH 3 -C(=NR)OLi -CH 2 NR 2 -N=C(-OR)OLi -OCH 3 -NR 2 -F -CF 3 31

32 Stanovení koncentrace OS v roztoku - stanovení koncentrace používané OS v roztoku nejčastěji dvojí titrace (Gilman, 1964) Totální bazicita nejprve je Li-OS rozložena ledem/vodou na LiOH a ten je titrován 1M HCl na fenolftalein (ruší alkoxidy, oxidy, hydroxidy, uhličitany) Zbytková bazicita Li-OS je neprve selektivně rozložena přebytkem 1,2-dibromethanu na BrR/ethen nebo HR/vinylbromid a zbytek je opět titrovány 1M HCl. Rozdíl mezi totální a residuální bazicitou udává koncentraci aktivní Li-OS. Sufferův test použití N-pivaloyl-o-toluidinu (Suffer, 1989), který se zbarvuje prvním nadbytkem RLi (neruší alkoxidy, hydroxidy, oxidy, uhličitany). 32

33 Stanovení koncentrace OS v roztoku Poquetův test titrace alkoholů (iproh, menthol) Li-OS na 1,10-fenantrolin do prvního žlutého zbarvení (Grignardovy činidla) Ogurův test využívá štěpení ditelluridů působením Li-OS (Ogura, 1989) za vzniku charakteristického žlutého zbarvení (rovněž vhodné pro Grignardova činidla) 33

34 Aplikace polárních OS příklady 1. Metalace jedna z nejčastějších aplikací Li-OS - lithiace benzenu pouze pomocí nbuli aktivovaného TMEDA nebo LIC-KOR - příprava 3,5-diterc-butylbenzoové kyseliny - chlorkarbeny - deprotonace terminálních acetylenů 34

35 Aplikace polárních OS Metalace - prekurzory pro NLO-phory formylace - aplikace LDA a LiN(TMS) 2 přímá aldolová kondenzace nebo deprotonace 35

36 Aplikace polárních OS Metalace, DoM reakce - stereoselektivní lithiace nejčastěji katalyzováno (-)-sparteinem 36

37 Aplikace polárních OS Metalace, DoM - formylace - NLO-phory - acylace ethylvinylether jako syntetický prekurzor acylu - kyanace využití BtCN (Benzotriazolu-1-karbonitrilu) 37

38 Aplikace polárních OS Metalace, DoM - využití DoM reakce v cross-coupling reakcích (CC) 38

39 Aplikace polárních OS interkonverze 2. Vzájemná interkonverze X-M opět velice častá aplikace polárních OS tam kde přímá metalace není možná nebo je neselektivní - typickým příklad je zavádění m- a p-substituentů na aromáty - lithiace pyridinu X-M inetrkonverze bezproblémová, oxidativní adice H-M neběží (obdoba Čičibábinovy reakce) 39

40 Aplikace polárních OS interkonverze - příprava boronových kyselin - příprava acetylidů z dibromolefinů - Corey-Fuchs dibromolefinace (Corey E. J., Fuchs P. L., 1972) - lithiace chloralkenů 40

41 Aplikace polárních OS interkonverze 3. Wurtz a Wurtz-Fittig reakce (Wurtz A., Fittig R., 1864) jeden z nejstarších couplingů vůbec jednoduchá dimerizace alkylhalogenidů v přítomnosti alkalických kovů (Wurtz, S N ) nebo smíšená reakce aromatického a alifatického halogenderivátu (Wurtz-Fittig, S N Ar) - intramolekulární Wurtz reakce - klasická Wurtz-Fittig reakce 41

42 Aplikace polárních OS příklady 4. Deprotonace organofosfoniových iontů: Wittigova reakce (Wittig G., 1949) příprava olefinů 5. Adice na násobné vazby (karbolithiace) tendence Li-OS se adovat na násobné vazby leží někde mezi Grignardovými činidly a B-OS, lze je adovat na styren nebo konjugované dieny - nbuli/tmeda-iniciovaná polymerace ethylenu nebo EtLi-aktivovaná polymerace isoprenu 42

43 Aplikace polárních OS karbolithiace - intramolekulární karbolithiace C-C - stereoselektivní adice Li-OS na C=C vazbu (spartein) - adice Li-OS na nitrily, amidy (příprava ketonů/aldehydů) Selektivní příprava ketonů!!! 43 Formylace pomocí DMF!!!

44 Aplikace polárních OS 6. Výměna kov-kov (M 1 -M 2 ) jedná se o reakci Li-OS s halogenidy přechodných kovů a kovů hlavní skupiny (příprava jiných OS). - chemoselektivní adice Ti-OS na karbonylové sloučeniny za využití Li-OS na jejich přípravu 44

45 45 Mg-OS Grignardova činidla (GČ) - objeveny náhodně Victorem Grignardem (1900) při studiu reakcí halogenalkanů, v roce 1912 V. Grignard získal Nobelovu cenu: for the discovery of the so-called Grignard reagent, which in recent years has greatly advanced the progress of organic chemistry - GČ a jejich jednoduchá příprava, stabilita a reaktivita vůči celé řadě elektrofilů z nich činní mocný nástroj využívaný generacemi chemiků Názvosloví: RMgX alkyl(aryl)magnesium halogenid R 2 Mg dialkyl(aryl)magnesium R 3 MgLi trialkyl(aryl)magnesiát lithný Příprava primární GČ jsou nejběžněji přípravovány přímou oxidativní adici kovu a halogenderivátu v polárním, aprotickém rozpouštědle jako jsou ethery (Et 2 O, THF). GČ reagují se vzduchem, vlhkostí a jinými elektrofily a proto je nutno reakci provádět pod inertní atmosférou (vakuum-inertní linka). - kov nejčastěji v podobě hoblin, zrníček, prášku nebo nejlépe jako Rieke Mg, aktivace kovu pomocí I 2 (aktivace povrchu, kdy vzniklý MgI 2 dosušuje zbylé stopy vlhkosti, iniciaci Grignardovy reakce podporují i reaktivní halogenalkany jako jsou CH 3 I, BrCH 2 CH 2 Br apod.

46 Mg-OS Grignardova činidla (GČ) - v roztoku jsou GČ přítomna v rovnováze s koordinovaným rozpouštědlem (Schlenkova rovnováha) vznik R 2 Mg a MgX 2 R 2 Mg i RMgX reagují stejně - dynamická rovnováha byla prokázána pomocí NMR - CH 3 MgBr dává jeden signál v 1 H NMR při lab. teplotě, nicméně pod -100 C již separované signály - EtMgBr - 25 Mg NMR (THF, 37 C): d = 99.2 (Et 2 Mg), 56.2 (EtMgBr), 13.9 ppm (MgBr 2 ) - Schlenkova rovnováha je zřejmě příčinou proč nelze(až na pár vyjímek) připravit opticky čisté GČ (ztráta stereochemické informace na a-c) - nesolvatované GČ lze připravit kondenzací par Mg a halogenalkanu 46

47 Mg-OS oxidativní adice - při nízkých teplotách lze oxidativně adovat Rieke hořčík i na funkcionalizované halogenaromáty (estery, nitrily) - binární organohořečnaté sloučeniny lze připravovat transmetalací nebo pomocí vhodně zvoleného rozpouštědla (dioxan, polyethery) - mechanismus oxidativní adice Mg zatím není zcela objasněn, ale předpokládá se SET 47

48 Mg-OS DoM magnesiace - obecně nejsou GČ dostatečně silné báze na přímou deprotonaci tak jako K/Na/Li-OS a navíc je jejich použití limitováno vysokou nukleofilitou GČ (afinitou k elektrofilním substituentům na substrátu), nicméně i některé amidy lze použít na DoM reakce - acetyleny lze (mono)metalovat snadno přímo pomocí GČ 48

49 Funkcionalizovaná GČ - připravují se vzájemnou interkonverzí halogen-mg - nejčastěji I-Mg za využití iprmgcl/<0 C (Villiéras, Cahiez, Knochel) reakce toleruje celou řadu funkčních skupin přítomných v halogen-substrátě (estery, nitrily, halogeny, ethery, iminy, nitro, ketony...) - alifatické halogenderiváty reagují špatně (rovnováha) - selektivní dimethalace 1,4-dibromtetrafluorbenzenu 49

50 Funkcionalizovaná GČ - příklady - funkcionalizovaná GČ s esterovou funkcí (i boronových kyselin) - selektivní metalace na C(sp 2 ) vedle C(sp 3 ) a následná cyklizace na isoindolinon - GČ indukovaná intramolekulární cyklizace 50

51 Funkcionalizovaná GČ - příklady - příprava GČ na dvojné vazbě - adice na konjugované násobné vazby - volné OH a NH 2 skupiny jsou rovněž kompatibilní s GČ!!! 51

52 Funkcionalizovaná GČ - příklady - heterocyklické, funkcionalizovaná GČ - selektivní výměna na thiazolu v pořadí C-5/C-2 - pyridin 52

53 Lithiumtriorganomagnesiáty příprava/využití R 3 MgLi reakcí organolithného a Grignardova činidla lze připravit trialkylmagnesiáty. Tato organokovová činidla podléhají výměně X-Mg ochotněji, reagují rychle i s elektronově bohatými bromaromáty (ve srovnání s iprmgcl). Vyšší reaktivita má za následek ale nižší toleranci k funkčním skupinám v porovnání s běžnými Grignardovými činidly. 53

54 Nitroareny a jejich metalace Grignardovými činidly Příprava Grignardových činidel nesoucích nitroskupinu není jednoduchá z důvodu elektrofilního charakteru NO 2, nicméně 2-nitroderiváty lze připravit výměnou I-Mg stéricky objemnými arylhořečnatými činidly za nízkých teplot. 3- a 4-Nitroderiváty reagují neselektivně za adice organohořečnatých činidel na nitro skupinu. 54

55 Aplikace GČ Pro svoji značnou nukleofilitu našla GČ mnohá uplatnění jak v základní, tak i v pokročilé organické syntéze (Kumada-Corriu CC) 55

56 Aplikace GČ - příprava (esterů) boronových kyselin - Ricciho metoda - oxidace GČ na fenoly resp. aminy pomocí N,O-bis(trimethylsilyl)hydroxylaminu 56

57 Aplikace GČ vznik arynů - aromatické jodidy/bromidy obsahující dobrou odstupující skupinu (Tosyl) v ortho-poloze podléhají za laboratorní teploty eliminační reakci za vzniku arynů didehydrobenzenu, za nízkých teplot lze provést výměnu I-Mg a aplikovat vzniklé GČ v reakci s elektrofily, aryny reagují ve smyslu [4+2] cykloadice nebo s magnesiumthioláty či amidy jako nukleofily ve smyslu adice. 57

58 Aplikace GČ Nitroareny Adici arylhořečnatých činidel na nitroaromáty lze, po redukci vznikajícího diarylhydroxylaminu, využít pro přípravu diarylaminů (Wieland, Gilman a Köbrich). 58

59 Aplikace GČ Nitroareny - při reakci nitroaromátu s GČ dochází v prvním kroku vždy ke ztrátě jednoho ekvivalentu GČ (jako alkoholát) čemuž lze zabránit použitím nitrosoarenu - nitrosoareny jsou poměrně nepřístupné a navíc značně toxické a proto byly zavedeny azo tosyláty jako vhodné, dostupné a netoxické aminační činidla (doplněk k Buchwald-Hartwig CC) 59

60 60 Organozinečnaté sloučeniny (Zn-OS) - Zn-OS jsou známé již od roku 1849, kdy byl E. Franklandem (Marburg) objeven diethylzinek - tyto sloučeniny byly široce používány pro tvorbu C-C vazeb až do objevení GČ (1900), které se ukázaly mnohem reaktivnější než Zn-OS, nicméně stále existuje řada reakcí, kde jsou využívány výhradně Zn-OS (Reformatsky, Simon-Smith, Zn-enoláty apod.) - v porovnání s GČ, Zn-OS tolerují ještě více funkčních skupin a velice ochotně transmetalují na jiné přechodné kovy (Cu, Pd, Ni), což je předurčuje jako vhodné kandidáty pro cross-coupling reakce (Negishi CC) - kovalentní charakter vazby Zn-C navíc způsobuje konfigurační stabilitu Zn-OS, kdy na rozdíl od Li-OS či GČ nedochází k racemizaci a lze je tak využít pro přípravu opticky čistých OS Názvosloví: RZnX alkyl(aryl)zinkium halogenid R 2 Zn dialkyl(aryl)zinek R 3 ZnLi trialkyl(aryl)zinkát lithný

61 Organozinečnaté sloučeniny (Zn-OS) - reaktivita Zn-OS vzrůstá s rostoucí elektronegativitou připojeného C(R) a rovněž s agregací (polarizací kovalentní vazby Zn-C) alkynyl < alkyl < alkenyl < aryl < benzyl < allyl RZnX < R 2 Zn < R 3 ZnMgX < R 3 ZnLi - binární R 2 Zn sloučeniny jsou monomerní s lineární molekulou, s-donory jsou koordinovány velice ochotně - organozink halogenidy RZnX podléhají agregaci obdobě jako Li-OS 61

62 Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava 1. Inzerce zinku do vazby C-X jedná se o oxidativní adici aktivovaného kovového zinku (nejlépe Rieke fólie, prach ca. 325 mesh) s alkyl/aryl halogenidem (jodidem) - největší roli při této syntéze hraje důkladná aktivace zinku - nejčastěji pomocí 1,2-dibromethanu (5%, THF, 30 s reflux) a následně reakce s trimethylsilylchloridem (5%, 30 s reflux). 62

63 Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava - primární alkyljodidy adují Zn při teplotách kolem 50 C, kdežto sekundární již při 25 C; zatímco sekundární alkylbromidy jsou rovněž reaktivní, primární prakticky nereagují; aryl- nebo heteroaryl halogenidy reagují relativně snadno - přídavek LiI/LiBr solí a použití polárních rozpouštědel jako jsou DMAC/NMP zlepšuje inzerci zinku i do vazeb primárních halogen-, tosyl- nebo mesyl-derivátů, konverzi alkylbromidů lze katalyzovat i jodem (1-5%) 63

64 Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava 2. Transmetalace reakce OS, nejčastěji Li-OS, s chloridem nebo bromidem zinečnatým, funkcionalizovaná Li-OS jsou nejčastěji připravovány lithiací, DoM reakcí nebo C-X interkonverzí 64

65 Organozinečnaté sloučeniny RZnX - příprava - příprava heterocyklických Zn-OS pomocí DoM reakce - a-lithiace vinylesterů/karbamátů - fluorované Zn-OS 65

66 Diorganozinečnaté sloučeniny R 2 Zn- příprava - diorganozinky R 2 Zn jsou reaktivnější než organozink halogenidy RZnX - připravují se interkonverzí C-X kde X značí nejčastěji halogen (I) nebo bór 1. Interkonverze C-I starší metoda oxidativní adice Zn do vazby C-I je omezena pouze na nefunkcionalizovaná Zn-OS, reakce alkyl(aryl)jodidů s dialkylzinečnatými činidly je univerzální metodou přípravy funkcionalizovaných Zn-Os typu R 2 Zn - přidání solí CuI nebo Li(acac) a použití (ipr) 2 Zn dnes představují nejlepší způsob interkonverze za mírných podmínek 66

67 Diorganozinečnaté sloučeniny R 2 Zn- příprava 2. Interkonverze C-B jedná se o hydroborační reakci alkenu s vhodným organoboranem následovanou transmetalací na Zn - objevena Zakharinem/Okhlobystinem (1960) a Thielim (1965) - jako hydroborační činidla nejčastěji Et 2 BH, IpcBH 2 nebo 9-BBN - stereoselektivní hydroborace za účasti ( )-IpcBH 2 opticky čisté Zn-OS 67

68 Diorganozinečnaté sloučeniny R 2 Zn- příprava - další příklady aplikace ( )-IpcBH 2 - aplikace 9-BBN jako hydroboračního činidla 68

69 Triorganozinkáty lithné R 3 ZnLi - příprava - připravují se nejčastěji reakcí alkyl(aryl)lithných OS (3 ekvivalenty) s chloridem zinečnatým nebo adicí alkyl(aryl)lithné OS na dialkylzinek - obecně jsou nejreaktivnější z trojice Zn-OS: RZnX < R 2 Zn < R 3 ZnLi - funkcionalizované triorganozinkáty lze připravovat i C-I interkonverzí 69

70 Aplikace Zn-OS 1. Reformatsky reakce (Reformatsky S.,1887) reakce a-brom esterů karboxylových kyselin se zinkem a následně s elektrofily (aldehydy, ketony) za vzniku substituovaných b-hydroxy esterů - asymetrická verze - intramolekulární verze 70

71 Aplikace Zn-OS 2. Simmons-Smith reakce (Simmons H. E., Smith R. D., 1958) generace reaktivních karbenů z dijodmethanu a jeho analogů a následná cyklopropanace atakující částice je karbenoid - expanze arenů 71

72 Aplikace Zn-OS 3. Nukleofilní adice na vazbu C=O reakce Zn-OS s aldehydy a ketony, lze i stereoselektivně - stereoselektivní adice 72

73 Aplikace Zn-OS stereoslektivní adice na C=O - stereoselektivní adice Zn-OS na aldehydy je poměrně propracována a využívaná metoda katalyzovaná celou řadou alkoholů či aminů a Lewisovými kyselinami (Ti) - nejběžnější katalyzároty jsou 1,2-bissulfonamidy, TADDOLy (Seebach, D., 1991) či DAIB - intramolekulární proces 73

74 Aplikace Zn-OS 4. Michaelova adice (Michael A., 1887) 1,4-adice Zn-OS na konjugované násobné vazby, reaktivita Zn-OS je zvyšována přítomností polárních rozpouštědel jako je N-methylpyrrolidinon (NMP) - intramolekulární proces nevyžaduje aktivaci 74

75 Aplikace Zn-OS Michaelova adice - mnohem efektivnější přenos organických zbytků přítomných na zinku na Michaelův akceptor lze dosáhnout použitím směsných diorganozinečnatých sloučenin (CH 3 - nebo TMSCH 2 -skupiny jsou označovány jako nepřenosné dummy) 75

76 Aplikace Zn-OS 5. Elektrofilní kyanace - reakce tosyl kyanidu se Zn-OS poskytuje příslušné nitrily. 76

77 Aplikace Zn-OS 6. Příprava funkcionalizovaných fosfinů fosfiny se dnes využívají jako ligandy komplexující celou řadu přechodných kovů (Pd, Ni, Cu apod.) a tyto komplexy našly významné uplatnění v cross-coupling (CC) reakcích - na tvaru, velikosti a vlastnostech P-ligandu mnohdy záleží úspěch prováděné CC reakce! - reakce Zn-OS s různými chlorfosfiny poskytuje polyfunkcionalizované fosfiny 77

78 Aplikace Zn-OS 7. Transmetalační reakce za účasti Cu využití reakce THF-rozpustné soli CuCN.2LiCl s RZnX, kdy je generována Cu/Zn-OS typu RCu(CN)ZnX - takovéto směsné organokupráty našly široké uplatnění v celé řadě crosscoupling reakcích (bude probráno dále) 8. Negishi coupling cross-coupling reakce, kde v transmetalačním stupni figurují Zn-OS (bude rovněž probrána dále) 78

79 Organokovové sloučeniny bóru (B-OS) - od objevení hydroborace (Brown H. C., 1956) a, o dvě desetiletí později, aplikace boronových kyselin v Suzuki-Miyaura cross-coupling reakci (Suzuki A., Miyaura N., 1979) se B-OS staly naprosto běžně využívanými OS v organické syntéze - vazba B-C v B-OS má značně kovalentní charakter, což způsobuje kompatibilitu B-OS s celou řadou funkčních skupin a tudíž otevírá jejich široké uplatnění v syntetické laboratoři - trialkylborany R 3 B jsou stabilní (i ve vodě) a na rozdíl od BH 3 monomerní - hydridy - BH 3, R 2 BH a RBH 2 tvoří dimery s hydridovými můstky - některé B-OS jsou pyroforické a při spalování uvolňují značné množství tepla (raketová paliva) - bór tvoří celou plejádu sloučenin, nicméně dále budou podrobně probírány pouze významné B-OS běžně aplikované v organické syntéze 79

80 Méně běžné B-OS - přehled - komplexy typu boryl-kov (-BR 2 ) a borylen-kov (=BR, Hartwig) - heterocyklické sloučeniny obsahující bór - tri(di)merizace boronových kyselin a aminoboranů 80

81 Organokovové sloučeniny bóru (B-OS) - NMR - sloučeniny bóru lze velice efektivně sledovat pomocí NMR spekter B má dva izotopy [ 10 B (20%, I = 3) a 11 B (80%, I = 3/2)] - 11 B-NMR je téměř exluzivně užívána pro sledování B-NMR rozsah d je zhruba od -60 do 150 ppm, interakční konstanty J( 11 B, 1 H) jsou v rozmezí Hz 81 Převzato z

82 Primární B-OS - příprava - oxidativní adice B je neschůdná (B málo reaktivní a drahý) a proto spíše transmetalační reakce - reakce halogenidů boritých - hydridy borité nejčastěji z halogenidů nebo trialkylborátů (NaBH 4 ) 82

83 Funkcionalizovaná B-OS - příprava - moderní metody příprav funkcionalizovaných B-OS využitelných v organické syntéze (zejména boronové kyseliny a jejich estery nebo borany) zahrnují hydroboraci, transmetalaci, DoM reakci, C-H borylaci nebo cross-coupling reakci. 1. Hydroborace (Brown H. C., 1956) jedná se formálně o elektrofilní adici hydridů HBR 2 na násobnou vazbu ( + BR 2 jako elektrofil) reakce je regioselektivní (protimarkovnikovská), stereoselektivní (cis-adice) a rovněž reverzibilní (izomerizace olefinů) 83

84 Hydroborace - činidla - moderní a selektivní hydroborační činidla využívají objemných substituentů - HBCat, 9-BBN, dimesitylboran, dicyklohexylboran nebo chirální ( )-IpcBH 2 HBCat catecholboran - 1,3,2-benzodioxaborol (Brown H. C., Gupta S. K., 1971) jednoduchá příprava z katecholu a boranu (THF), dnes běžně komerčně dostupný 9-BBN 9-borabicyklo[3.3.1]nonan připravuje se reakcí cyklookta-1,5-dienu s diboranem, dnes opět komerčně dostupný 84

85 Hydroborace - činidla Dimesitylboran bis(2,4,6-trimethylfenyl)boran připravuje se oxidativní adicí Mg a mesitylbromidu (GČ), reakcí s BF 3.Et 2 O a následnou redukcí LiAlH 4 Dicyklohexylboran jednoduchá syntéza z cyklohexenu a komplexu boran-dimethyl sulfidu (komerčně dostupný) ( )-IpcBH 2 Isopinocampheylboran dvoukroková syntéza z ( )-a-pinenu reakcí s boran-dimethyl sulfidem za vzniku diisopinocampheylboranu a jeho reakce s BF 3.Et 2 O 85

86 Hydroborace aplikace - uvedená hydroborační činidla slouží většinou pro in-situ přípravu funkcionalizovaných B-OS a jejich následnou aplikaci v Suzuki-Miyaura CC (bude probráno dále) - stereoselektivitu hydroborace lze otočit pomocí katalýzy Rh + (Wilkinson) 86

87 Transmetalace 2. Transmetalace reakce halogenderivátů RX s polárním OS (R M = GČ, Li-OS nebo Zn-OS) následovaná reakcí vzniklé OS s vhodným derivátem BY 3 (borylace) za vzniku boronových kyselin a nebo jejich esterů (Knochel) - jako činidla BY 3 nejčastěji B(OCH 3 ) 3, B(OiPr) 3, BCl 3, BBr 3 nebo 2-methoxy(isopropoxy)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan 87

88 Transmetalace - příklady - transmetalace je vůbec nejčastější způsob přípravy funkcionalizovaných B-OS, zejména (esterů) boronových kyselin 88

89 Transmetalace - příklady - přestože jsou reakce RLi s organoboráty velice efektivní, Knochel zavedl LiCl-komplexovaná Grignardovy činidla typu iprmgcl.licl jako vhodná OS pro výměnu X-Mg tolerující řadu funkčních skupin 89

90 DoM reakce 3. DoM reakce klasická DoM reakce následovaná reakcí s trialkylborátem (borylace) za vzniku (esteru) boronové kyseliny, jako metalační činidla nejčastěji nbuli nebo lépe amidy (LDA, LiTMP) - labilně substituované substráty je lépe metalovat pomocí amidů 90

91 Borylace 4. C-H borylace zavedení bóru přímo do neaktivované vazby C-H je velice efektivní, levná a ekologická metoda přípravy B-OS, jedná se o poměrně mladou metodiku vyvinutou především Hartwigem a Miyaurou - reakce je katalyzována Rh 3+ nebo Ir 3+ katalyzátory 91

92 Cross-coupling 5. Cross-coupling reakce pinakolboranu (pinbh) nebo bis(pinacolato)diboronu (pin 2 B 2 ) s R-X za katalýzy Pd-komplexy (Pd(OAc) 2, PdCl 2 (PPh 3 ) 2, Pd(dba) 2 apod.), jako báze nejčastěji KOAc, či Et 3 N - CC reakce s pinacolboranem 92

93 Cross-coupling - CC reakce s bis(pinacolato)diboronem - syntéza BPA (4-boronylphenylalanin, léčivo maligních melanomů a nádorů mozku) 93

94 B-OS - aplikace 1. Suzuki-Miyaura cross-coupling - nejširší uplatnění B-OS (podrobně bude probráno dále) 2. Stereoselektivní redukce Alpine-boran nebo DIP-Chlorid (Midlandova redukce) 94

95 B-OS aplikace (redukce) - C=O vedle násobných vazeb (9-BBN) - redukce dvojných C=C a C=N vazeb (NaBH 4, 9-BBN, HBCat) 95

96 B-OS aplikace (redukce) - redukce využívající trialkylhydroboráty LiR 3 BH (trialkylborohydridy) jsou reaktivnější než NaBH 4 a rovněž značně stericky náročné (lepší stereoselektivita), celá řada je komerčně dostupných, lze je velice jednoduše připravit z trialkylboranů reakcí s LiH/NaH - konverze alkylhalogenidů a tosylátů na příslušné alkany 96

97 B-OS - aplikace 3. a-alkylace pomocí organoboranů a-halogen(diazo)karbonylové sloučeniny nebo nitrily jsou hladce alkyl(aryl)ovány pomocí triorganoboranů (přenos pouze jedné R skupiny) 4. Náhrada bóru jinými funkčními skupinami B v B-OS lze nahrazovat za celou řadu jiných funkčních skupin (OH, NH 2, X, H) - výměna B-OH klasická reakce s peroxidem vodíku, někdy lépe m-cpba nebo (CH 3 ) 3 N-O 97

98 B-OS - aplikace - výměna B-NH 2 reakce trialkylboranů s chloraminem (in-situ) nebo hydroxylamin-o-sulfonovou kyselinou (max. dvě alkyl skupiny jsou transformovány) - výměna B-X (halogenolýza) - výměna B-Br nebo B-I poměrně snadno pomocí Br 2 resp. I 2 - výměna B-H (protonolýza) B-OS obecně nereagují s vodou a proto je reakci nutno provádět v přítomnosti RCOOH a za zvýšené teploty 98

99 B-OS - aplikace 5. Příprava alkoholů, aldehydů a ketonů s využitím B-OS - di/trialkylborany reagují s haloformy jako jsou dichlormethylmethylether nebo CHCl 3 za spontání migrace všech alkylů na uhlík, následná oxidace poskytuje keton/alkohol - trialkylborany poskytují terciální alkoholy ( one-pot reakce) - dialkylmethoxyborany poskytují ketony 99

100 B-OS - aplikace - karbonylace organoboranů reakce oxidu uhelnatého s organoborany za vzniku ketonů nebo aldehydů (po oxidaci) - kyanoboráty obdobná karbonylační reakce, kdy reagují trialkylborany s kyanidy za vzniku soli kyanoborátu kdy přídavek acylačního činidla (elektrofil) navodí přesmyk dvou nebo všech tří alkylů 100

101 B-OS - aplikace - kyanoborační reakce za vzniku tricyklohexylmethanolu (nadbytek acylačního činidla, delší reakční čas a vyšší teplota = migrace všech tří alkylů) 6. Adiční reakce B-OS allylové B-OS reagují poměrně snadno s aldehydy nebo ketony za vzniku alkoholů - syn:anti selektivita dle konfigurace na dvojné vazbě výchozího allylu! 101

102 B-OS - aplikace 7. Aldolová kondenzace B-enolátů adice vinyloxyboranů (B-enolátů) na aldehydy, regioselektivita vzniku enolátu dána reakčními podmínkami a objemností zbylých dvou R v R 2 BOR - syn:anti selektivita opět dle konfigurace na dvojné vazbě výchozího enolu! 102

103 B-OS - aplikace 7. Reakce boronových kyselin nejběžnější aplikací je Suzuki-Miyaura CC, nicméně boronové kyseliny a jejich estery poskytují mnoho dalších reakcí - 1,4-adice aryl nebo alkenyl boronových kyselin nebo fluoroborátů na a,b-nenasycené ketony, estery či amidy 103

104 B-OS - aplikace 8. Petasis reakce (Petasis N. A., 1997) jednokroková, tříkomponentní Manichova reakce boronových kyselin, aldehydů a aminů - syntéza derivátů fenylglycinu - heteroarylboronové kyseliny 104

105 B-OS - aplikace - opticky čisté a-hydroxyaldehydy reagují za vzniku anti-b-aminoalkoholů ve vysokém enantiomerním a diastereoizomerním přebytku - experimentálně velice nenáročná metoda (není nutno bezvodé prostředí ani inertní atm.) - obdobně lze syntetizovat i anti-a-trifluormethyl-b-aminoalkoholy 105

106 Organokovové sloučeniny hliníku (Al-OS) - známé již více něž sto let a přesto našly širší uplatnění až po roce 1950 zásluhou K. Zieglera - reaktivita Al-OS je dominována především silnou Lewisovou aciditou (tvorba solvátů i s rozpouštědly jako jsou ethery (R 3 Al.OEt 2 ) nebo halogeny (Al-X), což značně mění jejich reaktivitu ( oxygenofilicita ), kontakt R 3 Al sloučenin s CHCl 3 nebo CCl 4 může být dokonce explosivní - (stereochemický) průběh reakcí Al-OS je silně ovlivňován použitým rozpouštědlem - v porovnání s předchozími OS 1 a 2 skupiny vykazují Al-OS mnohem vyšší schopnost adice na alkeny či alkyny (karbaluminace, hydroaluminace) - Al-OS vykazují značnou tendenci tvorby dimerů (R 6 Al 2 ), s rostoucí objemností substituentů R je tato tendence potlačována (Me 3 Al dimerní, Ph 3 Al monomerní (v uhlovodících)) - Al-OS jsou rovněž průmyslově vyráběné a aplikované organokovy (Ziegler- Nattův způsob polymerace olefinů) - obecně jsou R 3 Al bezbarvé kapaliny reagující rychle se vzduchem a explozivně s vodou, jsou pyroforické - reagují se všemy organickými rozpouštědly kromě uhlovodíků 106

107 Organokovové sloučeniny hliníku (Al-OS) - v roztoku jsou Al-OS asociovány (dimerizovány) potvrzeno pomocí 1 H-NMR kdy Me 3 Al vykazuje při -50 C dva 1 H-NMR signály s relativní intenzitou 1:2 (0,50 ppm/můstkové Me m skupiny a -0,65 ppm/terminální Me t skupiny), s teplotou koalescence při -25 C a pouze jedním signálem při 20 C (-0,3 ppm) - strukturu Al-OS lze rovněž studovat pomocí 27 Al-NMR (standard Al(acac) 3, rozsah chemických posunů od cca -200 do 300 ppm) 107 Převzato z M. Schlosser, Organometallics in Synthesis 1994, John Wiley & Sons Ltd., Chichester, p. 121.

108 Al-OS - příprava - celá řada základních trialkyl Al-OS komerčně dostupná - trimethylaluminium Me 3 Al a triethylaluminium Et 3 Al - pomocí oxidativní adice Al do vazby C-X (aktivace Al pomocí Et 3 Al odstranění oxidů) - Zieglerův přímý způsob vhodný pro vyšší trialkylaluminium OS, slitina Al/Ti (0.01-2%) reaguje s vodíkem v přítomnosti trialkylaluminia a vzniklý hydrid se poté aduje na alken - v případě poměru Al/alken 1:2 vzniká dialkylaluminium hydrid R 2 AlH 108

109 Al-OS příprava - Zieglerův přímý způsob jelikož je hydroaluminační krok Zieglerovy reakce vratný a afinita Al-H k alkenům roste v pořadí CH 2 =CH 2 >CH 2 =CHR>CH 2 =CR 2 lze z triisobutylaluminia připravit celou řadu nižších R 3 Al - laboratorní přípravy nejčastěji transmetalace za účasti RLi, RHg nebo redukce alkenů dostupnými hydridy 109

110 Al-OS příprava LiAlH 4 lithium aluminium hydrid (LAH) průmyslově připravován přímo z prvků (Na/Al/H 2 ) a následně převáděn pomocí LiCl na LAH - laboratorně lze připravit z hydridu lithného a chloridu hlinitého - komerčně běžně dostupný jako bílý/šedivý prášek nebo emulze v oleji, výborné redukční činidlo, reaktivnější než NaBH 4, nevýhodou je malá rozp. v organických rozpouštědlech, citlivost k vlhkosti, pyroforický ibu 2 AlH resp. (ibu 2 AlH) 2 diisobutylaluminium hydrid (DIBAL, DIBAH) opět hojně využívané redukční činidlo, připravuje se b-eliminací ibu 3 Al, komerčně dostupný (kapalina) nebo jako roztok (toluen)

111 Al-OS reakce 1. Ziegler-Nattova polymerizace olefinů (aufbau reaction) významná průmyslová aplikace Al-OS pro přípravu terminálních alkenů nebo primárních alkoholů, v případě ethenu dochází k opakované inzerci až do C vyšší alkeny pouze dimerizují dimerizace propenu za vzniku isoprenu (Goodyear) 111

112 Al-OS reakce R 3 Al - celá řada více či méně využitelných reakcí 2. Karbaluminace adice R 3 Al na dvojnou resp. trojnou vazbu, obdoba hydroborace, reakce stereoselektivní (cis-adice), regioselektivní (protimarkovnikovská), alkyny reagují lépe než alkeny, využití hlavně pro přípravu Al-OS a polymerizace 112

113 Al-OS reakce R 2 AlH 3. Hydroaluminace adice hydridů hlinitých typu R 2 AlH na C=C nebo C C vazby, synteticky významnější než karbaluminace, rovněž stereoselektivní (cis-adice), míra regioselektivity (antimarkovnikovská) již záleží na substituci alkenu - reaktivita použitého alkenu klesá s jeho rozvětvením CH 2 =CH 2 > CH 2 =CHR > CH 2 =CR 2 > RCH=CHR - produkt hydroaluminace je mnohem snáze oxidován (O 2 ) než produkt hydroborace (H 2 O 2 /OH - ), nevýhodou je ale nižší chemoselektivita hydroaluminace 113

114 Al-OS reakce R 2 AlH - solvent effect adice DIBALu na alkyny dává obecně (Z)-izomer (cis-adice), pokud je ale reakce provedena pouze v hexanu, dochází ke spontání izomerizaci (rotaci kolem C=C) a vzniku (E)-izomeru dáno koordinací p-elektronů s prázdným d AO na hliníku, reakce v přítomnosti Et 3 N nebo v etheru dává pouze (Z)-izomer (saturace prázdného d AO s-donory) 114

115 Al-OS reakce atových komplexů 4. Redukce LAH/DIBAL využívají se na redukci esterů, karboxylových kyselin, aldehydů a ketonů na příslušné alkoholy, LAH je mnohem reaktivnější než NaBH 4 nicméně vazby C=C nebo C C obecně nepodléhají redukci (DIBAL ano) - nitrily, amidy, oximy nebo nitro sloučeniny jsou redukovány na příslušné aminy - epoxidy jsou redukovány na méně stéricky bráněné straně 5. Red-Al bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid sodný alternativa k LiAlH 4, není pyroforický, není tolik náchylný k vlhkosti a kyslíku, mnohem lépe rozpustný v org. rozpouštědlech (komerčně i roztoky) - reaktivita stejná jako u LiAlH 4, nicméně pár vyjímek existuje (redukce nitrilů a aromatických aldehydů) - chelatační kontrola 115

116 Al-OS reakce 6. Adiční reakce Al-OS lze rovněž využít jako nukleofily a adovat je na polarizované násobné vazby typu C=O, objemná činidla typu MAD nebo MAT - samotné MeLi reaguje s cyklohexanonem za vzniku převážně axiálního alkoholu, přítomnost MAD nebo MAT činidel zvyšuje a obrací stereoselektivu - rovněž adice GČ na chirální aldehydy je silně stereoselektivní v přítomnosti MAT (Cramovo pravidlo asymetrické indukce) 116

117 Al-OS reakce 7. Tebbeho činidlo Cp 2 TiCH 2 ClAl(CH 3 ) 2 činidlo na methylenaci karbonylových sloučenin C=O - příprava činidla z titanocendichloridu a trimethylaluminia - konverze ketonů na olefiny (obdoba Wittigovy reakce) - konverze esterů na vinyl ethery 117

118 Al-OS reakce 7. Claisenův přesmyk klasická verze Claisenova přesmyku vyžaduje záhřev na vysoké teploty, v přítomnosti Al-OS dochází k přesmyku již za laboratorní či za nízkých teplot (MAPH, MABR) - objemné Al-OS MAPH nebo MABR lze využít jako velice efektivní činidla 118

119 119 Organokovové sloučeniny křemíku (Si-OS) - křemík leží ve stejné (14) skupině jako uhlík a tudíž rozdíl elektronegativit obou prvků je malý (Pauling, C 2,55; Si 1,9) z čehož vyplývá nízká polarita vazby Si-C a nižší reaktivita Si-OS k nukleofilům/elektrofilům (většina Si-OS sloučenin je stabilní ve vodě - Me 4 Si, soft organokovy ), obdobně jako C je Si tetravalentní s tetraedrální strukturou - jednoduchá příprava, inertnost k celé řadě funkčních skupin Si-OS jsou kompatibilní s mnoha syntetickými metodami - obecně potřebují Si-OS aktivaci vhodnými nukleofily (pentakoordinovaný Si) nebo naopak elektrofilní aktivaci substrátu, aby mohly vystupovat jako nukleofilní činidla - Si-OS poskytují mnoho cyklických a tandemových reakcí - často aplikovány v totálních syntézách přírodních produktů - nízká toxicita a dostupnost dělá z Si-OS vhodné kandidáty pro aplikaci v organické syntéze (zejména Hiyama CC) - průmyslové aplikace sloučenin křemíku zejména jako silikony (oleje, vazelíny, elastomery, pryskyřice vysoká tepelná a chemická stálost, odolnost vůči korozi, dobré dielektrické a viskozitní chování, hydrofobicita, fyziologicky inertní (implantáty)) - tetralkylsilany jako standardy v 1 H-NMR (Me 4 Si)

120 Si-OS - příprava - nejstarší organokřemičitá sloučenina je zřejmě tetraethylsilan (C. Friedel, J. Crafts, 1863) - mnoho základních organosilanů je komerčně dostupných - oxidativní adice reakce halogen alkanu/aromátu se slitinou Si/Cu (9:1) - transmetalace reakce halogensilanů s Li-OS, GČ nebo LAHem - hydrosililace (Speierův proces) reakce silanů s alkeny 120

121 Si-OS - aplikace 1. Chránící skupiny Si-sloučeniny se v organické syntéze velice často využívají jako chránící skupiny alkoholů či terminálních acetylenů - alkoholy zejména TBDMS, TBDPS; acetyleny pomocí TMS, TES, TIPS; SEM je rovněž vhodný pro chráněný N-heterocyklů (imidazol) - odchránění nejčastěji atakem F - iontu (TBAF) nebo hydrolýzou (MeOH/Na 2 CO 3 nebo H + ) stabilita v pořadí TMS>TES>TBDMS>TIPS>TBDPS 121

122 Si-OS - aplikace 2. Substituce TMS skupiny jedná se o elektrofilní atak na uhlíku ve vazbě Si-C (u aromátů obdoba S E Ar) - protodesilylace aryl-tms sloučeniny reagují se silnými kyselinami za vzniku aromátu (10 4 -krát rychlejší reakce než na samotném aromátě) - ostatní výměny TMS lze rovněž vyměnit za I nebo acyl 122

123 Si-OS - aplikace 3. Adiční reakce Si-OS reakce kde Si-OS vystupují jako karbanionty, reakce je podporována atakem nukleofilu (nejčastěji F - ) na křemík ve vazbě Si-C - Hosomi-Sakurai allylace (A. Hosomi, H. Sakurai 1976) reakce allylového silanu s aldehydem, ketonem, acetalem, iminem, esterem, acylchloridem nebo oxiranem katalyzovaná TBAF nebo TiCl 4 - TBAF katalýza 123

124 Si-OS - aplikace - TiCl 4 katalýza (obecně Lewisova kyselina) - SnCl 4 katalyzovaná reakce s asymetrickou indukcí - tandemová reakce allylových silanů na 2-(trimethylsiloxy)allylsilan jako maskovaný a,a -aceton dianiont 124

125 Si-OS - aplikace - intramolekulární cyklizace (tetrahydropyran) - cyklizační reakce bis(acetalů) s trimethylsilylmethylallylsilany na deriváty cyklohexanu 125

126 Si-OS - aplikace - reaktivita cyklopropylových (oxiranových a aziridinových)silanů je obdobná - sekvenční reakce triallyl(aryl)silanů - reakce bis(trimethylsilyl)methanů s aldehydy za vzniku olefinů 126

127 Si-OS - aplikace - adiční reakce polyhalomethylsilanů ( silankarbenoidů ) - trifluormethylace trifluormethyl(trimethyl)silanem (Ruppertovo činidlo) 127

128 Si-OS - aplikace 4. Petersenova olefinace využívá kyselosti vodíků v a-pozici silanů (obdoba Wittigovy reakce) - lze i stereoselektivně 5. LiHMDS Bis(trimethylsilyl)amid lithný (hexamethyldisilazid lithný) činidlo používané jako báze (pk a ~ 30, pk a (LDA) ~ 36, pk a (LiTMP) ~ 37) na generaci enolů, NH deprotonace, deprotonace fosfoniových solí (Wittig), přípravu aminů 128

129 Si-OS - aplikace LiHMDS - Michael-Michael-aldolová kondenzace (enolizace ketonů) - enolizace esterů - deprotonace NH kyselin 129

130 130 Organokovové sloučeniny cínu (Sn-OS) - cín leží ve 14 skupině periodické tabulky stejně jako C, či Si, přesto ve srovnání s Si-OS jsou Sn-OS strukturně více rozmanité a to zejména díky koordinačním vlastnostem cínu (koordinační čísla nezřídka vyšší než 4) - zejména organocínhalogenidy R 3 SnX vytváří velice ochotně vazbu m-x můstkem (asociace) a rovněž interakce s rozpouštědly za vzniku asociátů (obdobně jako u Al-OS) je způsobena možností cínu zvyšovat koordinační číslo na více jak 4 - průmyslové aplikace Sn-OS jako PVC stabilizátory, protiplísňové prostředky/barvy, dezinfekce nebo mléčná skla (SnO 2 ) - za poslední dvě desetiletí se Sn-OS staly poměrně populární a to zejména díky jejich jednoduché přípravě a díky charakteru Sn-C vazby lze Sn-OS označit jako vyvážené z pohledu stability vs. reaktivity (reakce Sn-OS iontové i radikálové) - Sn-OS lze připravovat i opticky čisté - největším problémem Sn-OS je jejich toxicita - dnes se Sn-OS nejčastěji aplikují v organické syntéze v Migita-Stille CC a při nukleofilních adicích - strukturní charakterizace Sn-OS se provádí především pomocí 119 Sn-NMR (rozsah chemických posunů od cca 1000 do 2000 ppm, rovněž lze studovat míru asociace), X-ray analýzy nebo 119 Sn-Mössbauer spektroskopie (pevné vzorky)