Prof. MUDr. Radovan Pilka, Ph.D. Porod.-gynekol. klinika FN a LF UP, Olomouc REDAKČNÍ RADA. As. MUDr. Petr Křepelka, Ph.D.

Transkript

1 redakční rada vydává česká lékařská společnost j. e. purkyně česká gynekologie VEDOUCÍ REDAKTOR Prof. MUDr. Radovan Pilka, Ph.D. Porod.-gynekol. klinika FN a LF UP, Olomouc ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA Doc. MUDr. Martin Procházka, Ph.D. Porod.-gynekol. klinika FN a LF UP, Olomouc REDAKČNÍ RADA Doc. MUDr. Tomáš Binder, CSc. Gyn.-por. klinika 2. LF UK, Praha As. MUDr. Petr Křepelka, Ph.D. Ústav pro péči o matku a dítě, Praha Prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc. Gyn.-por. klinika 2. LF UK, Praha Inzerce A Inzerce A Inzerce A MUDr. Vladimír Dvořák Centrum ambulantní gynekologie a primární péče, Brno Doc. MUDr. Jaroslav Feyereisl, CSc. Ústav pro péči o matku a dítě, Praha Prof. MUDr. Michael Halaška, DrSc. Gyn.-por. klinika 1. LF UK, Nemocnice Bulovka, Praha As. MUDr. Petr Janků, Ph.D. Gyn.-por. klinika LF MU, Brno Prof. Edgar Hernandez-Andrade, MD, Ph.D. Wayne State University, Detroit, Michigan, USA Prof. MUDr. Ján Danko, CSc. Martinská FN, Martin, Slovensko Prof. Francesc Figueras, MD, Ph.D. Centro de Medicina Fetal, Clínic Barcelona, Spain Doc. MUDr. Miroslav Korbeľ, CSc. I. gynekol.-pôrod. klinika KLF UK a UNB Bratislava, Slovensko Doc. MUDr. Eduard Kučera, CSc. Gyn.-por. klinika FN KV, Praha Prof. MUDr. Alois Martan, DrSc. Gyn.-por. klinika 1. LF UK a VFN, Praha Doc. MUDr. Alena Měchurová, CSc. Ústav pro péči o matku a dítě, Praha Doc. MUDr. Zdeněk Novotný, CSc. Gyn.por. klinika FN, Plzeň Doc. MUDr. Antonín Pařízek, CSc. Gyn.-por. klinika 1. LF UK a VFN, Praha Zahraniční členové Prof. Karel Maršál, MD, Ph.D. Dpt. Obstet. Gynecol., General Hospital Lund, Sweden Prof. MUDr. Miloš Mlynček, CSc. Gyn.-pôrod. klinika FN, Nitra, Slovensko Prof. Kypros Nicolaides, BSc, MBBS, MRCOG King s College London, United Kingdom Prof. Aris Papageorghiou, MD., Ph.D NDOG, Women s Centre, John Radcliffe Hospital, Oxford, United Kingdom Prof. MUDr. Aleš Roztočil, CSc. Gyn.-por. odd. KN, Jihlava Prof. MUDr. David Stejskal, Ph.D., MBA Vědecký a výzkumný institut Agel, Prostějov Prof. MUDr. Zdeňka Ulčová-Gallová, DrSc. Gyn.-por. klinika, LF UK, Plzeň Doc. MUDr. Vít Unzeitig, CSc. Gyn.-por. klinika LF MU, Brno Prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc. Gyn.-por. klinika LF MU, Brno Prof. Walter Prendiville, MD, Ph.D. Dpt. Gynaecol. Coombe Hospital, Dublin, Ireland Prof. Jiri D. Sonek, MD, RDMS Miami Valley Hospital, Dayton, Ohio, USA Prof. Adolf Štafl, MD, Ph.D. Waukesha, USA ročník 78/červen 2013/3 2013, 78, č. 1 česká gynekologie 227

2 obsah Oznámení o vzniku Sekce pro endometriózu ČGPS Oznámení redakce časopisu Procházková J., Procházka M., Slavík L., Úlehlová J., Dhaifalah I., Lubušký M., Šimetka O. Dysfunkce endotelu u těhotných s chronickou formou hypertenze Kirchnerová M., Mrozek Z., Oborná I., Kantor L. Vliv ohřátých infuzních roztoků při plánovaném císařském řezu na matku a plod pilotní randomizovaná prospektivní studie Kudela M., Pilka R., Hansmanová L. Chirurgická léčba gynekologických onemocnění u Svědkyň Jehovových Čediková M., Ulčová-Gallová Z., Bibková K., Mičanová Z. Výskyt latentní asymptomatické celiakie u žen se sníženou plodností Švabík K., Krhut J., Finsterle V., Martan A. Perzistence užívání léčby hyperaktivního močového měchýře v České republice Sirák I., Hodek M., Petera J., Zoul Z., Vošmik M., Jansa J. Radioterapie v léčbě karcinomu vulvy Kajo K., Turčan I., Vallová M., Laboš T., Kajo M., Macháleková K., Galbavý Š., Žúbor P. Expresia karbonickej anhydrázy IX v karcinómoch prsníka Takács L., Seidlerová J. Psychosociální klima porodnice očima rodiček II. Prediktory spokojenosti s perinatální péčí v České republice Fartáková Z., Šimják P., Vítek L., Adamcová K., Horáková V., Koucký M., Hill M., Dušková M., Pařízek A. Intrahepatální cholestáza v těhotenství Kučera R., Topolčan O., Rumpíková T., Rumpík D., Dostál J. Stanovení anti-müllerova hormonu u žen Ondryášová H., Koudeláková V., Hajdúch M. Karcinom cervixu možnosti detekce lidského papilomaviru Menzlová E., Záhumenský J., Kučera E. Profylaktické užití antiinfekčních léčiv v porodnictví Dvořák O., Dvořáková E., Laco J., Špaček J. Solitární fibrózní tumor endometria kazuistika Němcová S. Peripartální kardiomyopatie po císařském řezu kazuistika Fingerová H. Vzpomínka na profesora MUDr. et RNDr. Miloslava Talaše, DrSc Pilka R. Prof. MUDr. Milan Kudela, CSc. sedmdesátiletý CONTENTS News Procházková J., Procházka M., Slavík L., Úlehlová J., Dhaifalah I., Lubušký M., Šimetka O. Endothelial dysfunction in pregnancies with chronic hypertension Kirchnerová M., Mrozek Z., Oborná I., Kantor L. The influence of warmed infusion during C- section on the mother and child a pilot randomised prospective study Kudela M., Pilka R., Hansmanová L. Gynaecological surgery of Jehovah s Witnesses Čediková M., Ulčová-Gallová Z., Bibková K., Mičanová Z. The incidence of latent asymtomatic coeliac disease in women with decreased fertility Švabík K., Krhut J., Finsterle V., Martan A. Persistence of the treatment of overactive bladder in Czech Republic Sirák I., Hodek M., Petera J., Zoul Z., Vošmik M., Jansa J. Radiotherapy in vulvar cancer treatment Kajo K., Turčan I., Vallová M., Laboš T., Kajo M., Macháleková K., Galbavý Š., Žúbor P. Expression of carbonic anhydrase IX in the breast carcinomas Takács L., Seidlerová J. Psychosocial climate in maternity hospitals from the perspective of parturients II. Predictors of women s satisfaction with perinatal care in the Czech Republic Fartáková Z., Šimják P., Vítek L., Adamcová K., Horáková V., Koucký M., Hill M., Dušková M., Pařízek A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy Kučera R., Topolčan O., Rumpíková T., Rumpík D., Dostál J. Determination of anti-müllerian hormone in women Ondryášová H., Koudeláková V., Hajdúch M. Cervical cancer possibilities of detection of human papillomavirus Menzlová E., Záhumenský J., Kučera E. Antibiotic profylaxis in obstetrics Dvořák O., Dvořáková E., Laco J., Špaček J. Solitary fibrous tumor of endometrium a case report Němcová S. Peripartum cardiomyopathy after caesarean section a case report Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2013 česká gynekologie Online verze časopisu na: Registrací a zadáním svého předplatitelského kódu, který najdete na přebalu časopisu, získáte přístup do online verze časopisu a jeho archivu. Kontakt pro dotazy: info@prolekare.cz nebo Vedoucí redaktor: prof. MUDr. Radovan Pilka, Ph.D. Zástupce vedoucího redaktora: doc. MUDr. Martin Procházka, Ph.D. Odpovědná redaktorka: Mgr. S. Beranová, bera.s@seznam.cz Vydává: Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Sokolská 31, Praha 2 Pro ČLS JEP připravuje Mladá fronta a. s. Generální ředitel: Ing. David Hurta Ředitel divize Medical Services: MUDr. Martin Hofman Koordinátor odborných časopisů ČLS JEP: MUDr. Michaela Lízlerová Produkční: Bc. Michaela Hrdinová Grafická úprava, sazba: Petra Tejnická Kreativní ředitel: René Decastelo Art director: Petr Honzátko Marketing: ředitelka marketingu: Hana Holková brand manager: Kristýna Dytrychová Distribuce a výroba: ředitelka distribuce a výroby: Soňa Štarhová manažerka předplatného: Jana Horáková výroba: Monika Šnaidrová Tisk: EUROPRINT a. s. V ČR rozšiřuje: Postservis Praha Olšanská 38/9, Praha 3 V SR: Mediaprint Kapa Pressegrosso, a. s., Vajnorská 137, P.O. BOX Bratislava Vychází: 6krát ročně Předplatné: na rok pro ČR je 684,00 Kč, SR 39,60, jednotlivé číslo 114,00 Kč, SR 6,60. Informace o předplatném podává a objednávky předplatitelů přijímá: ČLS JEP, Sokolská 31, Praha 2, tel.: J. Spalová, spalova@cls.cz Inzerce: Dana Vavřínková, vavrinkova@mf.cz tel.: Rukopisy zasílejte v písemné a elektronické podobě na adresu: doc. MUDr. Martin Procházka, Ph.D., Porod.-gynek. klinika Fakultní nemocnice Olomouc, I. P. Pavlova 6, Olomouc, Martin.Prochazka@fnol.cz Rukopis byl předán do výroby Zaslané příspěvky se nevracejí. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel získává otištěním příspěvku výlučné nakladatelské právo k jeho užití. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoliv formě či jakýmkoliv způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na mechanických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění.

3 Oznámení o vzniku Sekce pro endometriózu ČGPS Vážené kolegyně, vážení kolegové, vážení přátelé, se zadostiučiněním a radostí si dovolujeme oznámit souhlas výboru ČGPS se vznikem nové sekce, jejíž činnost bude věnovaná problematice endometriózy. Rádi bychom tak vytvořili platformu, kde se skutečně podaří tuto problematiku řešit jak z pohledu nemocničních lékařů, tak i ambulantních specialistů. Pro přípravu této sekce jsme oslovili odborníky z lůžkových i ambulantních zařízení. Všechny zájemce o členství v této sekci prosím o zaslání přihlášky na adresu endometrioza.sekce@gmail.com. Na podzim tohoto roku by pak proběhly volby do výboru sekce a následná příprava společných akcí na rok Cílem je napojení sekce na mezinárodní společnosti zabývající se touto problematikou. Za přípravnou skupinu doc. MUDr. Eduard Kučera, CSc. Oznámení redakce časopisu Na základě jednání redakční rady České gynekologie v Praze dne si dovolujeme oznámit následující změny při akceptaci prací do časopisu: 1. Redakční rada odsouhlasila záměr směřování časopisu k zisku impakt faktoru. Časopis by neměl příliš měnit charakter, pouze dojde k mírnému nárůstu počtu anglicky psaných publikací. Pro posouzení budou vybrána první tři čísla ročníku 2014, která by měla být většinově v anglickém jazyce. Redakční rada proto vyzývá zejména klinická pracoviště k přípravě těchto publikací. 2. V návaznosti na tento proces redakční rada souhlasí s úpravou složení rady, jako jedním z hlavních posuzovaných kritérií. 3. Vzhledem k extrémnímu nárůstu počtu prací budou požadavky autorů na urychlený redakční proces a přednostní zařazení práce od příštího čísla zpoplatněny jednotnou sazbou 5000 Kč. Regulerně zaslané práce a běžný redakční proces budou i nadále zdarma. 4. U prací přesahujích doporučený rozsah i po recenzním řízení budou přesahující normostrany zpoplatněny v ceně 1000 Kč/strana. V Olomouci Za redakční radu prof. MUDr. Radovan Pilka, Ph.D. 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 229

4 Dysfunkce endotelu u těhotných s chronickou formou hypertenze Endothelial dysfunction in pregnancies with chronic hypertension Procházková J. 1, Procházka M. 2, Slavík L. 1, Úlehlová J. 1, Dhaifalah I. 4, Lubušký M. 2, Šimetka O. 3 1 Hemato-onkologická klinika FN a LF UP, Olomouc, přednosta prof. MUDr. K. Indrák, DrSc. 2 Porodnicko-gynekologická klinika FN a LF UP, Olomouc, přednosta prof. MUDr. R. Pilka, Ph.D. 3 Porodnicko-gynekologická klinika FN, Ostrava, přednosta doc. MUDr. V. Unzeitig, CSc. 4 Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny FN a LF UP, Olomouc, přednosta prof. MUDr. J. Šantavý, CSc. Abstract Aim of the study: To establish endothelial activation markers which could uncover endothelial damage during physiological pregnancy and pregnacies with chronic hypertension. Settings: Department of Hemato-oncology, Obstetrics and Gynecology and Department of Medical Genetics and Fetal Medicine Medical Faculty of Palacký University Olomouc, Department of Obstetrics and Gynecology Medical Faculty Ostrava. Methods: We examined 298 pregnant women with a physiological pregnancy. Venous blood samples were collected from the women in both arms at the beginning of the pregnancy, a second sample was collected in the interval weeks gestation, the third sample was colected about the 36 weeks of gestation. Parameters were examined using methods: t-pa ELISA, PAI-1 ELISA, vwf EIA, epcr ELISA, MMP-2,9 ELISA with fluorogenic detection, TIMP-2 ELISA, endothelial microparticles flow cytometry. Results: In accordance with the literature, we have observed in our study significantly increased endothelial activatition in hypertensive pregnancies compared with women with physiological pregnancy, as evidenced by significant increases in vwf activity and antigen, thrombomodulin and PAI-1 in all trimesters. In the other investigated parameters statistically significant changes were not observed. Conclusion: We have found significant signs of endothelial dysfunction in the group of women with pre-existing hypertension, a wide range of parameters examined markers indicating an significantly increased endothelial activation pregnant women with pre-existing hypertension, confirming the need for strict follow-up of pregnant women with hypertensive disease. Keywords endothelium activation pregnancy hypertension souhrn Cíl studie: Porovnání hladin markerů aktivace endotelu u žen s fyziologicky probíhající graviditou oproti těhotným ženám s preexistujícím onemocněním charakterizovaným dysfunkcí endotelu tj. hypertenzí. Název a sídlo pracoviště: Hemato-onkologická klinika, Porodnicko-gynekologická klinika, Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny FN a LF UP, Olomouc, Porodnicko-gynekologická klinika FN, Ostrava. Metodika: Soubor 298 zdravých těhotných jsme porovnávali se souborem žen s preexistující hypertenzí, vzniklou a léčenou již před graviditou. Celkem jsme v této skupině kompletně vyšetřili 75 žen. Těhotným v obou souborech byla odebrána venózní krev na začátku gravidity, druhý odběr byl proveden v období mezi týdnem, třetí v období 36. týdne. Parametry byly vyšetřovány metodikami: t-pa ELISA, PAI-1 ELISA, vwf EIA, epcr ELISA, MMP- 2,9 ELISA s fluorogenní detekcí, TIMP-2 ELISA, endotelové mikropartikule průtoková cytometrie. Výsledky: V souladu s literaturou jsme v našem souboru pozorovali významně zvýšenou endotelovou zátěž gravidních hypertoniček oproti ženám s fyziologickou graviditou, jak dokládá signifikantní vzestup antigenu i aktivity vwf, trombomodulinu a PAI-1 ve všech trimestrech. V ostatních vyšetřovaných parametrech jsme statisticky signifikatní změny nepozorovali. 230 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

5 Závěr: Nalezli jsme signifikantní známky dysfukce endotelu ve skupině žen s preexistující hypertenzí, parametry celé řady vyšetřených markerů svědčily pro významně zvýšenou endotelovou zátěž gravidních hypertoniček, což potvrzuje nutnost přísné dispenzarizace těhotných žen s hypertenzní nemocí. klíčová slova endotel aktivace těhotenství hypertenze Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s ÚVOD Cévní stěna je tvořena endotelovými buňkami, buňkami hladkého svalstva a fibroblasty. Jako první objevil v roce 1661 díky užití primitivního mikroskopu existenci bariéry mezi krví a tkáněmi Malpighi, který rovněž popsal kapilární spojení mezi drobnými arteriemi a žílami [3]. V prenatálním vývoji lze začátek vývoje cév pozorovat již v presomitovém období, tj. asi od 18. dne vývoje embrya. V dalším vývoji se buňky v mezodermu žloutkového váčku a v ductus omphaloentericus začnou zmnožovat a nakupí se do tzv. krevních ostrůvků, kde tzv. hemangioblasty na povrchu ostrůvků dávají základ budoucím endotelovým buňkám a primitivní cévní síti, z níž se v dalším vývoji vyvinou arterie a vény [13]. Endotelové buňky tvoří vnitřní tenkou buněčnou výstelku cirkulačního systému. Na většině míst tloušťka endotelu nepřesahuje 0,2 µm [1, 14]. V těle dospělého člověka se nachází asi 6 bilionů endotelových buněk, jež společně tvoří orgán, který váží kolem 1 kilogramu a zaujímá plochu dosahující až 5000 m 2 [8]. Buňky endotelu tvoří velké množství biologicky aktivních látek. Endotel je rozsahem tvorby těchto působků, svou plochou a celkovou hmotností největším autokrinním, parakrinním a endokrinním orgánem lidského organismu tvořícím bariéru mezi krví a tkáněmi a zprostředkovávajícím interakce mezi komponentami cirkulujícími v krvi a buňkami hladké svaloviny cév. Endotelové buňky lze považovat jak za senzorické struktury přijímající hemodynamické a humorální signály, tak za efektorové buňky, produkující celou řadu působků s vlivem jak na sousední vrstvu svalových buněk, tak cestou cirkulace na celý organismus [8]. Intaktní endotel má za fyziologických podmínek silný inhibiční vliv na krevní srážení prostřednictvím faktorů, které syntetizuje a uvolňuje či exprimuje na svém povrchu. Neporušené endotelové buňky zajišťují rovnováhu trombogeneze a fibrinolýzy, a představují tak první linii obrany organismu proti ateroskleróze. Dále zprostředkovávají dostatečný průtok krve danou cévou zajištěním optimální úrovně vazodilatace [9]. Jedním z nejčastějších patologických stavů vedoucích k dysfunkci endotelu je hypertenzní nemoc. Arteriální hypertenze komplikuje průběh gravidity v 8 10 % [6]. Představuje jednu z nejčastějších příčin mateřské i fetální morbidity a mortality. Hypertenze v těhotenství je definována podle Světové zdravotnické organizace jako vzestup krevního tlaku (TK) na hodnoty 140/90 a více. V graviditě dělíme hypertenzi na preexistující hypertenzi, která je přítomná již před těhotenstvím nebo vzniká do 20. týdne gestace a po šestinedělí se neupravuje, těhotenstvím indukovanou hypertenzi (neboli gestační hypertenzi) vyvíjející se až ve druhé polovině gravidity a upravující se po šestinedělí a dále preexistující hypertenzi s nasedající gestační hypertenzí. Chronická preexistující i gestační hypertenze jsou významným predisponujícím faktorem pro vznik preeklampsie, tyto ženy mají až pětkrát vyšší riziko rozvoje této komplikace oproti normotenzním gravidním [5]. Z důvodu hemodynamických změn v graviditě často dochází u chronických hypertoniček v I. trimestru k přechodnému poklesu TK, tento efekt ale v pozdějších fázích gravidity mizí a hodnoty tlaku jsou indikací k znovuzahájení terapie modifikované kontraindikacemi některých antihypertenziv z důvodu prokázané či suspektní teratogenity. Rizikem neléčené hypertenze v těhotenství je vznik preeklampsie, abrupce placenty a intrauterinní růstové retardace plodu, v případě hypertenzní krize i krvácení do mozku, diseminovaná intravaskulární koagulace a selhání srdce, ledvin či jater [6]. CÍL STUDIE Cílem studie bylo porovnání hladin markerů aktivace endotelu u žen s fyziologicky probíhající graviditou oproti těhotným ženám s preexistujícím onemocněním charakterizovaným dysfunkcí endotelu tj. hypertenzí. Na základě dostupné recentní literatury bylo provedeno vyšetření tkáňového aktivátoru plazminogenu, inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1, aktivity a antigenu von Willebrandova faktoru, trombomodulinu, endoteliálního receptoru akti- 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 231

6 vovaného proteinu C, endotelových mikropartikulí, tkáňové metaloproteinázy 2 a 9 a inhibitoru tkáňové metaloproteinázy 9. METODIKA A SOUBOR ŽEN Ženy zařazené do skupiny fyziologické gravidity měly negativní osobní anamnézu a bezvýznamnou anamnézu rodinnou, 298 žen, tj. 74 % z celého souboru, bylo primipar, 72 žen, tj. 18 % z celého souboru, bylo sekundipar, 33 žen, tj. 8,1 %, bylo tercipar. Průměrný věk těhotných žen byl 27,6 roku (± 4,5 roku). Průměrná hmotnost rodiček na začátku gravidity byla 62,6 kg (± 8,8 kg). Průměrný váhový přírůstek činil 10,03 kg (± 4,4 kg), průměrná výška rodiček byla 167 cm (± 5,6 cm). Soubor žen s preexistující hypertenzí tvořily hypertoničky s hypertenzí vzniklou a léčenou již před graviditou. Celkem jsme v této skupině kompletně vyšetřili 75 žen, 12 žen, tj. 16 %, bylo primipar, 43 žen, tj. 57 %, bylo sekundipar, ostatní ženy, tj. 27 %, byly vícerodičky. Průměrný věk v tomto souboru byl 34,3 let (± 5,1 roku). Průměrná hmotnost rodiček na začátku gravidity byla 76,8 kg (± 9,3 kg), průměrný váhový přírůstek činil 14,1 kg (± 5,3 kg), průměrná výška rodiček byla 166 cm (± 5,3 cm). Komplexně bylo vyšetřeno poškození endotelu pomocí dostupných markerů. Těhotným ženám se odebrala venózní krev standardním způsobem v období těhotenských odběrů na začátku gravidity (do konce I. trimestru ). Druhý odběr byl proveden v období týdne, 3. odběr ve III. trimestru, opět v rámci těhotenských odběrů. Získané krevní vzorky se následně zpracovaly v koagulační laboratoři Hemato-onkologické kliniky FN a LF UP Olomouc. Analýza byla provedena ze vzorků venózní krve odebrané do 0,129 M citrátu sodného (Vacuette, Greiner). Pro samotné vyšetření pak byla použita bezdestičková plazma (PPP), která byla získána centrifugací při 3000 g po dobu 10 minut a uchována do doby vyšetření při -80 C. Pro stanovení EMP bylo použito vzorku venózní krve odebraného do K 3 EDTA. Von Willebrandův faktor Hladina aktivity VWF byla stanovena enzymovou imunoanalýzou. Protilátkou je specifická monoklonální protilátka absorbovaná na povrchu latexových mikropartikulí, namířená proti vazebnému místu vwf na trombocytech (glykoprotein Ib receptor), reagujícímu s vwf v plazmě. Celkem 20 µl PPP bylo inkubováno s monoklonální protilátkou po dobu 5 minut za fyziologické teploty a v průběhu inkubace byla kontinuálně měřena absorbance při 620 nm. Naměřené hodnoty byly přepočteny pomocí kalibrační křivky získané stanovením různých koncentrací purifikovaného lidského vwf přidaného k vzorku plazmy, získaného od pacientů s těžkou formou vw choroby. Trombomodulin Stanovení trombomodulinu jsme prováděli technikou mikro ELISA. Vlastní stanovení vzorek 200 µl dvakrát naředěné PPP byl inkubován 2 hodiny s monoklonální protilátkou za laboratorní teploty. Dojde k navázání molekul trombomodulinu na zakotvenou protilátku. Následně se přidá protilátka proti jinému vazebnému místu trombomodulinu značená peroxidázou. V konečné fázi se množství navázaného trombomodulinu stanovuje přidáním o-fenylendiaminu, který je v přítomnosti peroxidu rozkládán peroxidázou za vzniku žlutého zbarvení. Tkáňový aktivátor plazminogenu Hladiny t-pa byly stanoveny ELISA metodou. Stanovení je založeno na vazbě t-pa na specifickou polyklonální protilátku navázanou na pevné fázi. Vlastní stanovení vzorek 100 µl pětkrát naředěné bezdestičkové plazmy (PPP) byl inkubován 1 hodinu s polyklonální protilátkou za fyziologické teploty. Následně po vazbě t-pa přítomného ve vzorku byla funkční aktivita t-pa stanovena specifickým štěpením plazminogenu v přítomnosti substrátu plazminu. Množství antigenu bylo stanoveno po promytí použitím peroxidázově značené monoklonální protilátky. Inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 Hladiny PAI-1 byly stanoveny ELISA metodou. Stanovení je založeno na vazbě na specifickou polyklonální protilátku navázanou na pevné fázi. Vlastní stanovení vzorek 100 µl pětkrát naředěné PPP byl inkubován 1 hodinu s polyklonální protilátkou za fyziologické teploty. Následně po vazbě PAI-1 vázaného do komplexu s t-pa přítomným ve vzorku byla funkční aktivita PAI-1 stanovena pomocí peroxidázově značené monoklonální protilátky. Stanovení je specifické pro PAI-1 bez interference s PAI-2 (5 U/ml) a PAI-3 (5,5 µg/ml). Endoteliální receptor proteinu C Stanovení EPCR jsme prováděli technikou mikro ELISA, kdy jsme na jamky potažené monoklonální protilátkou proti epcr napipetovali vzorek obsahující EPCR. Dojde k navázání molekul EPCR na zakotvenou protilátku. Následně se přidá protilátka proti jinému vazebnému místu EPCR značená peroxidázou. V konečné fázi se množství navázaného EPCR stanovuje přidáním o-fenylendi- 232 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

7 aminu, který je v přítomnosti peroxidu rozkládán peroxidázou za vzniku žlutého zbarvení. Endotelové mikropartikule EMP byly kvantifikovány ve vzorcích podle práce Combese. Vzorky 40 µl plné krve byly inkubovány po dobu 30 min za laboratorní teploty s 10 µl PE-konjugované CD144. Vzorky byly následně ředěny s 1,0 ml PBS pufru a známým množstvím fluorescenčních latexových kuliček (Flowcount, BeckmanCoulterImmunotech), které sloužily jako standard pro počet mikropartikulí při analýze průtokovou cytometrií. EMP byly měřeny na průtokovém cytometru CoulterEpics XL (BeckmanCoulter, Switzerland, Nyon). Použití 0,8 µm latexových kuliček nám umožnilo MP definovat jako částice do 1 µm pozitivně značené PE-konjugovanou protilátkou CD144. Výsledky byly vyjádřeny jako počet MP v µl plné krve. Metaloproteináza 2 a 9 Aktivita MMP-2 a MMP-9 ve vzorcích plazmy byla stanovena ELISA metodikou s použitím EDANS/DABCYL FRET peptidu (AnaSpec, USA, CA). Na základě štěpení FRET peptidu pomocí MMP na separátní fragmenty vznikly samostatné molekuly EDANS, které jsou fluorescenčně aktivní. Jejich aktivita byla stanovena excitací/emisí = 340 nm/490 nm na fluorimetru TECAN Genios. Tkáňový inhibitor metaloproteinázy 2 Aktivita TIMP-2 ve vzorcích plazmy byla stanovena ELISA metodou (R&D Systems, USA). Metoda využívá protilátku proti rekombinantnímu lidskému TIMP-2 proteinu. Samotné stanovení využívá vazby TIMP-2 na monoklonální protilátku imobilizovanou na mikrotitrační destičce. Dojde k navázání molekul TIMP-2 na zakotvenou protilátku. Následně se přidá protilátka proti jinému vazebnému místu TIMP-2 značená peroxidázou. V konečné fázi se množství navázaného TIMP-2 stanovuje přidáním o-fenylendiaminu, který je v přítomnosti peroxidu rozkládán peroxidázou za vzniku žlutého zbarvení. Veškeré kalkulace byly provedeny za pomoci SPSS software (Statistical Package for the Social Sciences, SPSS Inc., Chicago, USA) a Statistica. Pro analýzy byly použity Kruskalův-Wallisův test, Studentův test, χ 2 test, Fisherův exact test, t-test a Mannův-Whitneyův U test. VÝSLEDKY Průběh těhotenství Z celkového počtu 403 žen v souboru s fyziologickou graviditou se u 39 (9,7 %) vyvinul lehčí až středně těžký stupeň preeklampsie, u 8 rodiček (1,98 %) byl diagnostikován HELLP syndrom s různou tíží klinické manifestace. Celkem 28 rodiček (7 %) porodilo předčasně před ukončeným 37. týdnem gravidity. Pět těhotenství (1,24 %) bylo ukončeno z genetické indikace pro vrozenou vadu plodu. Kompletní protokol studie (odběry ve všech třech trimestrech) absolvovalo 358 těhotných. Ženy s preexistující hypertenzí byly v případě komplikací vzniklých v těhotenství (preeklampsie apod.) vyřazeny ze souboru. U 75 žen vyšetřených ve všech trimestrech proběhlo těhotenství bez komplikací. Výsledky hladin markerů aktivace endotelu v jednotlivých trimestrech těhotenství - soubor žen s fyziologickou graviditou Data byla publikována v České gynekologii, 2010, č. 2, s Výsledky hladin markerů aktivace endotelu v jednotlivých trimestrech těhotenství - soubor chronických hypertoniček Kompletní výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Srovnání markerů aktivace endotelu u těhotných chronických hypertoniček a těhotných s fyziologickou graviditou v jednotlivých trimestrech Kompletní výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Prokázali jsme statisticky významný rozdíl v hladinách antigenu vwf (vwf Ag) při srovnání skupiny žen s chronickou hypertenzí, a to ve všech trimestrech (průměrné hladiny 215,43 v I. trimestru, 232,86 ve II. trimestru a 284,48 % ve III. trimestru) oproti hladinám antigenu vwf ve skupině zdravých těhotných (průměrné hladiny 152,32 v I. trimestru, 173,34 ve II. trimestru a 216,20 ng/ml ve III. trimestru), i hodnot aktivity vwf (vwf akt.), a to ve II. a III. trimestru (průměrné hladiny 143,05 v I. trimestru, 193,52 ve II. trimestru a 224,57 % ve III. trimestru) oproti hladinám aktivity vwf ve skupině zdravých těhotných (průměrné hladiny 130,20 v I. trimestru, 150,09 ve II. trimestru a 181,91 % ve III. trimestru), pozorovaný rozdíl hladin v I. byl na hranici statistické významnosti. Rovněž jsme prokázali statisticky významný rozdíl hladin trombomodulinu při srovnání skupiny žen s chronickou hypertenzí, a to ve všech trimestrech (průměrné hladiny 34,57 v I. trimestru, 40,62 ve II. trimestru a 53,62 ng/ml ve III. trimestru) oproti hladinám trombomodulinu ve skupině zdravých těhotných (průměrné hladiny 19,05 v I. trimestru, 28,47 ve II. trimestru a 39,86 ng/ml ve III. trimestru). Dále jsme prokázali statisticky signifikantní rozdíl v hladinách 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 233

8 Tab. 1 Výsledky markerů aktivace endotelu u pacientek s chronickou hypertenzí v jednotlivých trimestrech Marker aktivace endotelu Průměr Minimum Maximum Směr. odchylka vwf Ag I 215, ,25 vwf Ag II 232, ,35 vwf Ag III 284, ,76 vwf akt. I 143, vwf akt. II 193, ,02 vwf akt. III 224, ,99 TRM I 34, ,38 TRM II 40, ,83 TRM III 53, ,68 tpai 2, tpaii 3, ,5 tpaiii 2, ,39 PAI-1 I 49, ,7 PAI-1 II 58, ,27 PAI 1 III 76, ,52 epcri 162, ,35 epcrii 220, ,07 epcriii 263, ,76 EMP I 3357, ,17 EMP II 3736, ,61 EMP III 5524, ,37 MMP-2 I 8863, ,4 MMP-2 II 8490, ,72 MMP-2 III 8004, ,99 MMP-9 I 7726, ,28 MMP-9 II ,44 MMP-9 III 7751, ,15 TIMP-2 I 2,14 0,1 4,3 1,23 TIMP-2 II 1,69 0,15 3,7 0,78 TIMP-2 III 1,65 0,82 2,9 0,47 inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 při srovnání skupiny žen s chronickou hypertenzí, a to v I. a III. trimestru, ve II. trimestru byl rozdíl na hranici statistické významnosti (průměrné hladiny 49,38 v I. trimestru, 58,14 ve II. trimestru a 76,33 ng/ml ve III. trimestru) oproti hladinám inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 ve skupině zdravých těhotných (průměrné hladiny 36,14 v I. trimestru, 50,07 ve II. trimestru a 60,12 ng/ml ve III. trimestru). Naproti tomu jsme neprokázali statisticky významný rozdíl v hladinách tkáňového aktivátoru plazminogenu, endoteliálního receptoru proteinu C, endotelových mikropartikulí, metaloproteináz 2, 9 ani tkáňového inhibitoru metaloproteináz 2 při porovnání jejich hladin v jednotlivých trimestrech u skupiny žen s chronickou hypertenzí a skupiny žen s fyziologicky probíhající graviditou. 234 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

9 Tab. 2 Srovnání markerů aktivace endotelu u chronických těhotných hypertoniček a těhotných s fyziologickou graviditou v jednotlivých trimestrech Marker aktivace endotelu Mannův-Whitneyův U test, významnost při hladině p < 0,05 U Z p = Z uprav. p = vwf Ag II 365,5-3,971 0,0001-3,971 0,0001 vwf Ag III 475,5-3,621 0,0003-3,621 0,0003 vwf akt. I 644,0-1,709 0,0875-1,709 0,0874 vwf akt. II 356,5-4,046 0,0001-4,047 0,0001 vwf akt. III 454,0-3,779 0,0002-3,780 0,0002 TRM I 359,5-4,015 0,0000-4,015 0,0000 TRM II 369,5-3,443 0,0006-3,444 0,0006 TRM III 397,0-3,374 0,0009-3,375 0,0009 tpa I 692,5-1,308 0,1910-1,551 0,1208 tpa II 696,0-0,893 0,3716-0,965 0,3343 tpa III 754,0 1,306 0,1915 1,400 0,1614 PAI-1 I 489,5-2,988 0,0028-2,989 0,0028 PAI-1 II 614,0-1,612 0,1070-1,612 0,107 PAI-1 III 501,0-3,250 0,0012-3,251 0,001 EPCR I 673,0 0,763 0,4457 0,763 0,4456 EPCR II 519,5 1,467 0,1424 1,467 0,1424 EPCR III 658,5 1,658 0,0974 1,658 0,0974 EMP I 848,0 0,021 0,9835 0,021 0,9835 EMP II 787,0-0,360 0,7191-0,360 0,7191 EMP III 726,5-1,768 0,0771-1,768 0,0771 MMP-2 I 704,0-0,386 0,6995-0,386 0,6995 MMP-2 II 583,0 0,811 0,4174 0,811 0,4174 MMP-2 III 696,5 1,347 0,1781 1,347 0,1781 MMP-9 I 697,0 0,451 0,6519 0,451 0,6519 MMP-9 II 563,0 1,018 0,3089 1,018 0,3089 MMP-9 III 809,0-0,426 0,6704-0,426 0,6704 TIMP -2 I 597,5-1,377 0,1686-1,377 0,1686 TIMP -2 II 476,5 1,911 0,0560 1,911 0,056 TIMP -2 III 621,5 1,960 0,0499 1,961 0,0499 DISKUSE Hypertenze je systémové onemocnění provázené zvýšenou zátěží endotelu, jak potvrzuje např. nález zvýšených hladin vwf, t-pa a E-selektinu nebo zvýšených hladin vazokonstrikčně působících produktů endotelu endotelinu-1 a tromboxanu u hypertoniků ve srovnání s normotenzní populací [11, 12]. Pro poškození endotelu u gravidních žen s těhotenstvím indukovanou hypertenzí ve srovnání s normotenzními gravidními ženami svědčí nález zvýšených hodnot trombomodulinu, vwf a E-selektinu, kdy se trombomodulin dokonce ukázal jako nezávislý prediktor rozvoje hypertenze v pokračujícím těhotenství [10]. V souladu s literaturou jsme v našem souboru pozorovali významně zvýšenou endotelovou zátěž gravidních hypertoniček oproti ženám s fyziologickou graviditou, jak dokládá signifikantní vzestup antigenu i aktivity vwf, trombomodulinu a PAI-1 ve všech trimestrech [2, 4, 7, 15]. 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 235

10 ZÁVĚR Nalezli jsme signifikantní známky dysfukce endotelu ve skupině žen s preexistující hypertenzí, parametry celé řady vyšetřených markerů svědčily pro významně zvýšenou endotelovou zátěž gravidních hypertoniček, což potvrzuje nutnost přísné dispenzarizace těhotných žen s hypertenzní nemocí. Podpořeno grantem IGA MZd. NT/ LITERATURA 1. Augustin, HG., Kozian, DH., Johnson, RC. Differentiation of endothelial cells: analysis of the constitutive and activated endothelial cell phenotypes. Bioessays, 1994, 16, p Boffa, MC., Valsecchi, L., Fausto, A. Predictive value of plasmathrombomodulin in preeclampsia and gestational hypertension. Tromb Haemost, 1998, 79, p De Caterina, R., Libby, P. Endothelial dysfunctions and vascular disease. Oxford: Blackwell Publishing, 2007, p ISBN: Friedman, SA., Schiff, E., Emeis, JJ., et al. Biochemical corroboration of endothelial in volvement in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 1995, 172, p Greer, IA., Ginsberg, J., Forbes, CHD. Women s vascular health. Hodder Arnold, 2007, p ISBN Hájek, Z., a kol. Rizikové a patologické těhotenství. Praha: Grada, 2004, p ISBN Halligan, A., Bonnar, J., Sheppard, B., et al. Heamostatic, fibrinolytic and endothelial variables in normal pregnancies and preeclampsia. Br J Obstet Gynaecol, 1994, 101, p Hoffbrand, AV., Catovsky, D., Tuddenham, EGD. Postgraduate hematology. Oxford: Blackwell Publishing, 2005, p , ISBN: Kvasnička, J. Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi. Praha: Grada, 2003, p , 40 65, , ISBN: Nadar, SK., Yemeni, EA., Blann, AD., Lip, GYH. Thrombomodulin, von Willebrandfactor and E-selektin as plasma markers of endothelial damage/dysfunction and activation in pregnancy induced hypertension. Thrombosis Res, 2004, 113, 2, p Petrák, O., Widimský, J. Jr., Zelinka, T., et al. Biochemical markers of endothelial dysfunction in patients with endocrine and essential hypertension. Physiol Res, 2006, 55, p Sainani, GS., Vibhuti, GM. Role of endothelial cell dysfunction of essential hypertension. 2004, 52, p , Vacek, Z. Embryologie. Praha: Grada, 2006, p ISBN van Hinsbergh, VWM. Endothelium role in regulation of coagulation and inflammation. Semin Imunopathol, 2012, 34, 1, p Wilkström, AK., Nash, P., Ericsson, UJ., et al. Evidence of increased oxidative stress and change in the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 1 to PAI-2 ratio in early-onset but not late-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 2009, 201, p. 597.e1-8. MUDr. Jana Procházková Hemato-onkologická klinika FN a LF UP I. P. Pavlova Olomouc jana.prochazkova@fnol.cz 236 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

11 Vliv ohřátých infuzních roztoků při plánovaném císařském řezu na matku a plod pilotní randomizovaná prospektivní studie The influence of warmed infusion during C-section on the mother and child a pilot randomised prospective study Kirchnerová M. 1, Mrozek Z. 1, Oborná I. 2, Kantor L. 3 1 Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny LF UP a FN, Olomouc, přednosta doc. MUDr. M. Adamus, Ph.D. 2 Klinika porodnictví a gynekologie LF UP a FN, Olomouc, přednosta prof. MUDr. R. Pilka, Ph.D. 3 Novorozenecké oddělení FN, Olomouc Abstract Aim of the study: To evaluate the influence of warmed infusions on the mother s and newborn s well-being after C-section. Design: Prospective randomized study. Setting: Dept. of Anaesthesiology, Resuscitation and Intensive Care Medicine, Dept. of Obstetrics and Gynaecology, Faculty of Medicine and Dentistry Palacký University and University Hospital Olomouc. Methods: Prospective randomized study including 29 pregnant women between 38 th and 42 nd week of pregnancy, that were indicated to elective caesarian section (SC) and from all of which the fetal distress was excluded. The women were randomized into four groups according to the temperature of applied infusion solution colloids and afterwards crystalloids (pre-heated and non pre-heated), and according to the type of anaesthesia (general or SAB). These values were monitored in perioperative period: body temperature, differences of hemoglobin and hematocrit levels, tremor and pain level after the operation. In newborns the acid-base balance parameters and Apgar score were monitored. Results: The study is still going on, however up to now some of the results suggest that usage of pre-heated infusion solutions is effective both for mother and child in increasing of their comfort in the perioperative period. In the group of actively heated mothers we have noticed: lower perioperative blood loss differences in haemoglobin levels were 8 g/l compared to 15 g/l in the group of non heated mothers. The umbilical cord blood of the newborns whose mothers were not actively heated and were operated in subarachnoid anaesthesia had the lowest po 2 (0.9 kpa). The lowest level of umbilical cord blood lactate was noticed in the group of newborns whose mothers underwent the surgery under general anaesthesia and were actively heated. Conclusion: Up to now results suggest that the heating of mothers during the SC lowers the loss of body temperature, blood loss, and perception of pain by the mother. In combination with general anaesthesia it increases po 2 and lowers the levels of lactate in umbilical arteria in the newborns. Keywords section warmed infusion body temperature 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 237

12 souhrn Cíl studie: Zhodnotit vliv podávání ohřátých infuzních roztoků na stav matky a plodu po císařském řezu. Název a sídlo pracoviště: Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, Klinika porodnictví a gynekologie LF UP a FN, Novorozenecké oddělení FN, Olomouc. Metodika: Prospektivní randomizovaná studie, do níž bylo zařazeno 29 těhotných žen v 38. až 42. týdnu gestace, které byly indikovány k elektivnímu císařskému řezu a u nichž byl vyloučen distres plodu. Operované byly náhodně rozděleny do čtyř skupin podle teploty aplikovaných infuzních roztoků koloidních a následně krystaloidních (předehřáté/nepředehřáté) a podle typu anestezie celková nebo subarachnoidální. U matek byly v perioperačním období hodnoceny tyto hodnoty tělesná teplota, rozdíly hodnot hemoglobinu a hematokritu, třes a úroveň bolesti po operaci. U novorozenců byly monitorovány parametry acidobazické rovnováhy a Apgar skóre. Výsledky: Dosavadní výsledky studie již nyní naznačují, že používání předehřátých infuzních roztoků je prospěšné jak pro matku, zvýšením komfortu perioperačního období, tak i pro novorozence. Ve skupině aktivně ohřívaných matek jsme zaznamenali především nižší perioperační krevní ztrátu rozdíl hemoglobinu 8 g/l oproti 15 g/l ve skupině neohřívaných matek. V pupečníkové krvi u novorozenců, jejichž matky nebyly aktivně ohřívány a byly operovány v subarachnoidální anestezii, byl zaznamenán nejnižší po 2 (0,9 kpa). Nejnižší hladinu laktátu pupečníkové krve jsme zaznamenali ve skupině novorozenců, jejichž matky podstoupily výkon v celkové anestezii a byly aktivně ohřívány. Závěr: Dosavadní výsledky pilotní studie naznačují, že ohřev rodiček při císařském řezu snižuje ztráty tělesné teploty, krevní ztráty i vnímání bolesti u matky. U novorozenců v kombinaci s celkovou anestezií matky zvyšuje po 2 a snižuje hodnoty laktátu v umbilikální arterii. Klíčová slova císařský řez ohřátý infuzní roztok tělesná teplota Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s ÚVOD Císařský řez (SC) je porodnickou operací, při níž je nutná těsná spolupráce anesteziologa a porodníka. Stejně jako u mnoha jiných výkonů je i zde upřednostňována regionální anestezie, jejíž benefit je pro matku nezpochybnitelný. Celková anestezie (CA) je vyhrazena pro výkony, kde je regionální anestezie kontraindikována, a pro superurgentní operace. Spočívá v podání krátce působícího hypnotika a depolarizujícího či nedepolarizujícího relaxancia, vždy s rychlou orotracheální intubací. Vzhledem k fyziologickým změnám ve vysokém stupni těhotenství hrozí během úvodu do celkové anestezie poměrně vysoké riziko aspirace a obtížné intubace. Až po vybavení plodu a přestřižení pupečníku jsou podány opioidy a benzodiazepiny, takže anestezie do tohoto okamžiku je velmi mělká. Inhalační anestetika jsou podávána jen v nižších koncentracích pro riziko hypotonie dělohy a útlumu novorozence. Regionální anestezie během SC může být subarachnoidální (SAB) nebo epidurální (EDA). SAB spočívá v aplikaci lokálního anestetika (izobarického nebo hyperbarického) v množství do 4 ml do subarachnoidálního prostoru po jeho detekci velmi tenkou jehlou. Epidurální anestezie je mnohem náročnější na provedení, detekce epidurálního prostoru v hloubce asi 4 6 cm od kůže (přibližně 0,5 cm široký prostor) je prováděna metodou ztráty odporu. Do epidurálního prostoru se aplikuje až 15 ml anestetika zpravidla s opioidem. EDA je užívána mnohem častěji jako porodnická analgezie, která může být využita při konverzi spontánního porodu v SC. Regionální blokády mají spoustu výhod, mají však také své komplikace. Nejčastější je hypotenze po aplikaci lokálního anestetika subarachnoidálně, která může dosahovat až šokových hodnot. Pokles krevního tlaku o % výchozích hodnot negativně ovlivňuje uteroplacentární perfuzi a může negativně ovlivnit acidobazickou rovnováhu a v konečném důsledku i outcome novorozence. Velmi efektivní prevencí této komplikace je i.v. aplikace koloidu před subarachnoidální anestezií, a to v množství 5 10 ml/kg [2]. Aplikace krystaloidů, která se na mnoha gynekologických pracovištích používá, je méně efektivní. V souvislosti s hypotenzí nelze opomenout syndrom útlaku vena cava, který může rovněž způsobit šokové hodnoty krevního tlaku. Uvádí se, že až 60 % operovaných matek podstupujících císařský řez v SAB trpí hypotermií [13]. Jen intravenózní aplikace 1000 ml infuzního roztoku o pokojové teplotě sníží tělesnou teplotu asi o 0,25 C [7]. Již během první hodiny celkové anestezie klesá tělesná teplota až o 1 C, což je způsobeno periferní vazodilatací, a tudíž redistribucí tepla z jádra do periferie. Redistribuci nejsme schopni zabránit, ale dalším ztrátám tepla ano. Při subarachnoidální a epidurální anestezii je termoregulace ovlivněna podle rozsahu blokády jde o přerušení chladových signálů z periferie do hypotalamu [4]. 238 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

13 Na konci těhotenství plod produkuje značné množství tepla, které je z velké části odvedeno transplacentárně cestou arteria umbilicalis, z menší části plodovou vodou a stěnou dělohy. Teplota plodu je přibližně o 0,5 C vyšší než teplota matky. Poklesne-li teplota matky, teplo proudí podle teplotního gradientu z plodu do matky. Hypotermii matky proto vždy následuje hypotermie plodu [3]. Mírná hypotermie zpomaluje metabolismus, zvyšuje perioperační krevní ztráty, zvyšuje riziko ranné infekce a způsobuje pooperační chladový třes, který sice vede k vzestupu teploty, ale také k vyšší spotřebě kyslíku a vyššímu vyplavení noradrenalinu [6]. Aktivní ohřátí rodičky podáváním ohřátých infuzních roztoků by mohlo být prevencí hypotermie a jí způsobených komplikací u matky i plodu. Cílem naší práce bylo vyhodnotit vliv intravenózního podání infuzních roztoků předehřátých na teplotu 40 C matce předem a během císařského řezu prováděného v termínu. Hodnotili jsme vliv této aplikace na mateřskou tělesnou teplotu, perioperační krevní ztrátu, subjektivní hodnocení úrovně bolesti a také na poporodní adaptaci novorozence pomocí Apgar skóre a některých parametrů acidobazické rovnováhy. SOUBOR PACIENTEK A METODIKA Prospektivní randomizovaná studie byla prováděná na Porodnicko-gynekologické klinice FN a LF UP Olomouc, od do Studie byla schválena etickou komisí LF UP a FN Olomouc. Všechny zúčastněné pacientky podepsaly informovaný souhlas. Ke statistickému zpracování byl použit Kruskalův-Wallisův anova test, za statisticky významné jsme považovali hodnoty p < 0,05. Primárním cílem bylo zjistit vliv aktivního ohřívání operovaných žen na udržení jejich tělesné teploty, krevní ztrátu, úroveň bolesti a třesu v perioperačním období. Sekundárním cílem bylo zjistit vliv aktivního ohřívání matek na poporodní adaptaci novorozenců hodnocenou pomocí Apgar skóre a některých hodnot acidobazické rovnováhy a laktátu. Pacientky byly randomizovány podle ročníku svého narození: sudé ročníky skupina A, liché ročníky skupina B. Skupině A byly aplikovány infuze předehřáté na 40 C a skupině B (kontrolní soubor) byly standardně aplikovány infuze o pokojové teplotě. V každé skupině byly dvě podskupiny podle typu anestezie celková nebo subarachnoidální. K celkové anestezii byly použity thiopental, rokuronium, sufentanil, midazolam v dávce v závislosti na váze rodičky. Při subarachnoidální anestezii byl podán bupivacain spinal heavy 0,5 % 2,7 ml. Inclusion kritéria indikace k SC: kefalopelvický nepoměr, malpozice plodu, stav po úrazu pánve, oční indikace, závažná porodnická anamnéza. U všech zařazených pacientek byl vyloučen fetální distres. Všem rodičkám byly podány infuzní roztoky ve stejném objemu, před úvodem do anestezie koloidy (Volulyte 6 % 500 ml), po aplikaci anestezie krystaloidy (Plasmalyte 1000 ml). Teplota předehřátých infuzí (40 C) byla udržována pomocí průtokového ohřívače. Anestezie byla zvolena s přihlédnutím k benefitům, kontraindikacím a přání matky. Sledovali jsme perioperační krevní ztrátu, úroveň bolesti, třesu a tělesnou teplotu matky v perioperačním období. Krevní ztráta uváděná v operačních protokolech vycházela z odhadu operatérů. U všech pacientek byla udávána v rozmezí ml. Proto jsme vycházeli z hodnocení hladin Hb před operací a následující den po operaci. Žádné ze sledovaných pacientek nebyly podány krevní deriváty. Úroveň bolesti byla hodnocena 120 minut po vybavení plodu pomocí vizuální analogové stupnice (VAS), kde stupeň 0 označuje žádnou bolest a stupeň 10 bolest maximální. Třes byl hodnocen také 120 minut po vybavení plodu stupnicí 0 2 (0 žádný, 1 intermitentní, 2 kontinuální). U novorozenců jsme hodnotili Apgar skóre v 1., 5. a 10. minutě po porodu a hodnoty acidobazické rovnováhy a laktátu v krvi odebrané z arteria umbilicalis ihned po přestřižení pupečníku. Krevní vzorek novorozence byl zpracován na přístroji GEM Premier 3000 (příruční analyzátor krevních plynů a elektrolytů). Tělesná teplota matky (TT) byla měřena na membrana tympanica během výkonu a dále v intervalu 2 hodin od vybavení plodu, celkem šestkrát (TT1 6). TT1 byla měřena ihned po příjezdu na sál před zahájením infuze. Následně byla zavedena i.v. kanyla o průsvitu 20 G do levé kubitální žíly, byl proveden odběr vzorku na krevní obraz a zahájeno podání infuzí. TT2 byla měřena po uvedení pacientky do anestezie (CA/SAB), TT3 po vybavení plodu, TT4 30 minut po vybavení plodu, TT5 60 minut po vybavení a TT6 120 minut po vybavení plodu. VÝSLEDKY Do studie bylo zařazeno 29 pacientek indikovaných k elektivní SC. Indikací k SC byly: kefalopelvický nepoměr, malpozice plodu, st. p. úrazu pánve, oční indikace, závažná porodnická anamnéza. U všech plodů těchto pacientek byl vyloučen fetální distres pomocí KTG a případně dopplerometrie arteria umbilicalis. Primární SC byly plánovány v termínu ( týden těhotenství). Rodičky byly randomizovány do 2 skupin 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 239

14 (A podávání ohřátých roztoků, B podávání roztoků o pokojové teplotě), které byly dále rozděleny do 2 podskupin podle zvolené anestezie (AC celková anestezie při podávání ohřátých roztoků, n = 9, AS subarachnoidální anestezie při podávání ohřátých roztoků, n = 7, BC celková anestezie při podávání roztoků o pokojové teplotě, n = 7, BS subarachnoidální anestezie při podávání roztoků o pokojové teplotě, n = 6). Hodnocení tělesné teploty TT1 ihned po příjezdu pacientek na operační sál se v jednotlivých skupinách nelišila. TT2 po aplikaci anestezie a TT3 ihned po vybavení plodu rovněž nevykazovaly statistický rozdíl. Statisticky významný rozdíl jsme zaznamenali až 30 minut po vybavení plodu (TT4, graf 1) a 60 minut po vybavení plodu (TT5, graf 2). Pacientky, jimž byly podávány ohřáté roztoky (AC, AS), měly za 30 minut po vybavení plodu vyšší teplotu než pacientky, jimž byly podávány infuzní roztoky o pokojové teplotě. Signifikantně nižší teplotu měly pacientky v SAB (skupina BS medián 35,8 C), jimž byly podávány roztoky o pokojové teplotě v porovnání se skupinou AS medián 36,5 C (p < 0,011) i se skupinou AC medián 36,4 C (p < 0,034). Medián skupiny BC 36,3 C. Pacientky, jimž byly podávány ohřáté roztoky (AC, AS), měly za 60 minut po vybavení plodu vyšší teplotu (medián skupin AC 36,1 C, AS 36,2 C) než pacientky, jimž byly podávány infuzní roztoky o pokojové teplotě ( medián skupin BC 35,8 C, BS 35,05 C). Signifikantně nižší teplotu měly pacientky v SAB (BS), jimž byly podávány roztoky o pokojové teplotě, v porovnání se skupinou AC (p < 0,038). Hodnocení stupně bolesti pomocí VAS Ve skupině A byl medián VAS 4, zatímco ve skupině B 5. Obecně byl stupeň bolesti vyšší u pacientek podstupujících císařský řez v celkové anestezii (AC, BC), kde se hodnoty VAS pohybovaly v rozmezí 4 8 (medián 5,0) než po spinální anestezii (AS, BS), kde byly hodnoty VAS v intervalu VAS 0 7 (medián 3,5). Tento rozdíl vnímání bolesti za 120 minut po vybavení plodu je signifikantní (p = 0,012). Perioperační krevní ztráta Žádné ze sledovaných pacientek nebyly podány krevní deriváty. Pokles hladiny hemoglobinu byl nižší ve skupině A (medián 8 g/l) než ve skupině B (medián 15 g/l), p = 0,041. Hodnocení třesu Třes nebyl pozorován u žádné z pacientek. Hodnocení Apgar skóre Neshledali jsme signifikantní rozdíl mezi jednotlivými skupinami. Hodnocení po 2 novorozenců v arteria umbilicalis Signifikantně vyšší hodnoty po 2 byly nalezeny ve skupině novorozenců, jejichž matky podstoupily celkovou anestezii (skupiny AC, BC, medián 2,3 kpa) oproti anestezii spinální (skupiny AS, Graf 1 Porovnání tělesné teploty matek 30 minut po vybavení plodu AC celková anestezie při podávání ohřátých roztoků N = 9, AS subarachnoidální anestezie při podávání ohřátých roztoků N = 7, BC celková anestezie při podávání roztoků o pokojové teplotě N = 7, BS subarachnoidální anestezie při podávání roztoků o pokojové teplotě N = 6, neohřátá teplota v subarachnoidální anestezii Graf 2 Porovnání tělesné teploty matek 60 minut po vybavení plodu AC celková anestezie při podávání ohřátých roztoků N = 9, AS subarachnoidální anestezie při podávání ohřátých roztoků N = 7, BC celková anestezie při podávání roztoků o pokojové teplotě N = 7, BS subarachnoidální anestezie při podávání roztoků o pokojové teplotě N = česká gynekologie 2013, 78, č. 3

15 anestezii. Rovněž jsme nezjistili vliv teploty infuzních roztoků na ph krve odebrané z arteria umbilicalis. Schéma 1 Postup při studii BS, medián 1,1 kpa), p = 0,006. Rozdíly hodnot mezi skupinami AC (medián 2,3 kpa) a AS (medián 1,2 kpa) nedosáhly signifikance, zatímco mezi BC (medián 2,3 kpa) a BS (medián 0,9 kpa) byly signifikantní (p = 0,033). Nejnižší hodnoty po 2 tedy měly děti matek zařazených ve skupině BS. Hodnocení laktátu novorozenců v arteria umbilicalis Hladiny laktátu v arteria umbilicalis ihned po vybavení plodu se pohybovaly v rozmezí 1,2 až 2,1 µmol/l, byly nižší po celkové anestezii (skupiny AC, BC, medián 1,4) než po anestezii spinální (skupiny AS, BS, medián 1,9), p = 0,01. Ve skupině A, kde byly podávány ohřáté roztoky, byl rozdíl mezi AC (medián 1,2) a AS (medián 2,1) signifikantní (p = 0,01). Ve skupině B tyto rozdíly zjištěny nebyly (BC medián 1,7, BS medián 1,6 ). Hodnocení ph novorozenců v arteria umbilicalis Hladiny ph v a. umbilicalis ihned po porodu se pohybovaly v rozmezí 7,14 7,37. Nebyly zjištěny rozdíly v hladinách ph mezi novorozenci po císařském řezu provedeném v celkové či spinální DISKUSE Císařským řezem je v České republice ukončeno % těhotenství [9]. Procento císařských řezů narůstá i z důvodu odkladu rodičovství do pozdějšího věku a také díky kvalitní zdravotní péči, která umožňuje těhotenství i ženám s komorbiditami komplikujícími těhotenství. Anesteziologická péče během operace směřuje primárně k bezpečnému průběhu výkonu. Různými typy anestezie s přihlédnutím k přání matky a kontraindikacím jsme schopni ovlivnit do určité míry komfort perioperačního období i prožitek rodičky. Naší snahou je pozitivně ovlivnit i outcome novorozence. Tepelná pohoda je velmi důležitá nejen pro komfort rodičky podstupující císařský řez, ale i pro minimalizaci komplikací v pooperačním období. Uvádí se, že tělesná teplota pacientek, kterým byly během SC aplikovány infuze o pokojové teplotě, klesá o 0,2 0,6 C [12]. Pozitivní vliv ohřívání pacientů prokázal Mola, přičemž aktivní ohřívání je efektivnější než pasivní [8]. Ohřáté infuzní roztoky měly vliv na teplotní rozdíl mezi skupinami až 30 minut po vybavení plodu i 60 minut po vybavení plodu, přičemž nejnižších teplot dosahovaly matky podstupující SC v SAB, kterým byly aplikovány infuze pokojové teploty. Třes v pooperačním období zhoršuje bolest natažením operační rány, ruší monitorovací techniku, zvyšuje nitrooční a intrakraniální tlak a je velmi negativně vnímán zejména rodičkami během porodu [4]. V naší studii byl třes hodnocen 120 minut po vybavení plodu a nebyl přítomen u žádné z pacientek. Některá pracoviště v zahraničí zahřívají pacientky již před operací. Jde o pacientky podstupující SC v neuraxiální blokádě. Chung et al. zahříval pacientky před výkonem předehřátými roztoky a warm-touchem. Prokázal, že aktivní ohřívání pacientek je prevencí mateřské hypotermie a třesu během výkonu. Neprokázal však vliv na Apgar skóre a ph novorozenců [4]. Výsledky naší studie svědčí pro pozitivní vliv předehřátých roztoků na udržení mateřské normotermie, nikoliv však na výskyt a intenzitu třesu u matky, ph a Apgar skóre u novorozence. Již dříve jsme na našem pracovišti provedli studii (nepublikovaná data), v níž jsme porovnali hodnoty acidobazické rovnováhy z arteria umbilicalis novorozenců matek podstupujících SC v celkové anestezii, nebo v subarachnoidální blokádě. Novorozenci matek, jimž byla aplikována subarachnoidální anestezie, měli signifikantně 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 241

16 nižší po 2 a vyšší laktát než děti matek operovaných v celkové anestezii. Rozdíly však nebyly klinicky patrné. Naopak u novorozenců matek podstupujících SC v celkové anestezii jsme zjistili nižší laktát a vyšší po 2 než u dětí matek podstupujících SC v SAB. Obdobné výsledky poblikovali Pařízek [9] a Reynolds [11]. Vyšší teplota ve fyziologickém rozmezí způsobuje posun disociační křivky Hb doprava, čímž se afinita Hb ke kyslíku snižuje, a proto je plod kyslíkem lépe zásoben [3]. Názory na ovlivnění plodu typem anestezie matky se různí. Pařízek popsal vyšší incidenci dechové nedostatečnosti při celkové anestezii podle hodnocení Apgar skóre v první minutě po porodu, ale zároveň upozorňuje na rizika iatrogenního poškození s následnou poruchou poporodní adaptace při spinální anestezii z důvodu časové prodlevy [10]. Larsen tyto rozdíly při celkové a spinální anestezii neuvádí [6]. Naopak Algert zjistil horší outcome novorozenců při použití celkové anestezie [2]. Hodnoty laktátu v naší práci byly nejnižší u dětí, jejichž matky byly operovány v celkové anestezii a byly jim podávány předehřáté infuze. Horn zjistil diferenci v ph krve novorozenců vyšší ph bylo v aktivně zahřívané skupině [5]. V našem souboru jsme diferenci v ph nezjistili, stejně jako diferenci v Apgar skóre. Naše výsledky mohly být ovlivněny faktem, že jsme nevyhodnocovali čas od aplikace anestezie po přestřižení pupečníku v kontextu s Apgar skóre a hodnotami acidobazické rovnováhy novorozenců. Krvácení během SC závisí na kontrakci myometria a krevní koagulaci. Výsledky ovšem mohou být ovlivněny individuálním podáváním uterotonik na krevní ztrátu matek. Krevní ztrátu jsme vyhodnotili pomocí rozdílu Hb a Hct těsně před operací a první pooperační den. Rozdíl Hb i Hct byl menší v aktivně ohřívaných skupinách, nejmenší byl ve skupině AS. Podobné výsledky publikoval Yokoyama [13]. Stupeň bolesti hodnocený rodičkami 2 hodiny po vybavení plodu naopak nebyl ovlivněn teplotou aplikovaných infuzí, ale typem použité anestezie nižší hodnoty VAS měly matky po SAB. V naší studii měly nejnižší hodnoty po 2 děti matek podstupující SC v SAB, kterým byly aplikovány pouze nepředehřáté infuze. Hodnoty laktátu byly nejnižší u dětí, jejichž matky byly operovány v celkové anestezii a byly jim podávány předehřáté infuze. Horn [5] zjistil diferenci v ph krve novorozenců vyšší ph bylo v aktivně zahřívané skupině, což naše studie neprokázala. ZÁVĚR I přes nízký počet pacientek v jednotlivých skupinách výsledky provedené pilotní studie naznačují protektivní vliv podávání ohřátých infuzních roztoků při císařském řezu na matku i na plod. U aktivně ohřívaných pacientek byly pozorovány menší krevní ztráty. V krvi novorozenců aktivně ohřívaných matek jsme zaznamenali vyšší hodnoty po 2 a nižší hodnoty laktátu oproti skupině aktivně neohřívané. LITERATURA 1. Algert, CS., et al. Regional block versus general anaesthesia for Caesarean section and neonatal outcomes. BMC Medicine, 2009, ( 2. Davies, P., French, GWG. A randomised trial comparing 5 ml/kg and 10 ml/kg of pentastarch as a volume preload before spinal anaesthesia for elective caesarean section. Inter J Obstet Anesth, 2006, 15, p Jabor, A., a kol. Vnitřní prostředí. Praha: Grada, Chung, SH., Lee, BS., Yang, HJ., et al. Effect of preoperative warming during cesarean section under spinal anesthesia. Korean J Anesthesiol, 2012, 62, p Horn, EP., Schroeder, F., Gottschalk, A., Sessler, D. Active warming during Cesarean delivery. Anesth Analg, 2002, 94, p Larsen, R. Anestezie. Praha: Grada, 2004, s Lee, SH., Kim, HK., Park, S., et al. The effect of infusion rate and catheter length on the temperature of warming fluids. Korean J Anestesiol, 2010, 58, p Moola, S., Lockwood, C. Effectiveness of strategies for the management and/or prevention of hypotermia within the adult perioperative environment. Inter J Evidence Based Healthcare, 2011, 4, p Pařízek, A. Spinální anestezie u císařského řezu. Anesteziologie & intenzivní medicína, 2006, 17, s Pařízek, A., a kol. Porodnická analgezie a anestezie. Praha: Grada, 2002, s Reynolds, F., et al. Anaesthesia for Caesarean section and neonatal acid-base status: a metaanalysis. Anaesthesia, 2005, p Woolnough, M., Allam, J., Hemingway, C., et al. Intra-operativ fluid warming in elective caesarean section: a blinded randomised controlled trial. Int J Obstet Anesth, 2009, 18, p Yokoyama, K., Shimada, Y., Matsushima, T., et al. Effect of administration of pre-warmed intravenous fluids on the frequency of hypotermia following spinal anesthesia for Cesarean delivery. J Clin Anesth, 2009, 21, p MUDr. Martina Kirschnerová Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Olomouc I. P. Pavlova Olomouc markir@seznam.cz 242 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

17 Chirurgická léčba gynekologických onemocnění u Svědkyň Jehovových Gynaecological surgery of Jehovah s Witnesses Kudela M.¹, ², Pilka R.¹, Hansmanová L.¹ ¹Gynekologicko-porodnická klinika LF UP a FN, Olomouc, přednosta prof. MUDr. R. Pilka, Ph.D. ² Institut zdravotnických studií, Fakulta humanitních studií UTB, Zlín, ředitelka UPA FHS UTB Mgr. L. Reslerová, Ph.D. Abstract Objective: To present experience with surgical treatment of various gynaecological diseases in patients belonging to the Church of Jehova s Witness. Designe: Retrospective study. Setting: Department of Obstetrics and Gynaecology, Palacky University Olomouc, Institute of Health Care Studies, Faculty of Humanity Studies, Thomas Bata University, Zlín. Methods and results: The study included 24 patients belonging to the Church of Jehova s Witness who reject blood tranfusion. The operations in these patients were performed for malignant as well as nonmalignant gynaecological disorders which could not be treated by conservative therapeutic procedures. The operation records were analysed and evaluated according to a set of criteria including the type of surgical procedure, estimated amount of blood loss, postoperative complications and the outcome of surgical treatment. Conclusion: Jehovas s Witnesses represent a risk group of patients considering their refusal of blood transfusion. The indication for the operation and its performing is responsible decision which always inherits a certain degrese of risk. On the other hand, when adhering to the principles of bloodless surgery, the therapeutic results are very good and in the properly indicated cases the scope of risk is acceptable. Keywords Jehova s Witness gynaecological operation bloodless surgery SouHRN Cíl studie: Prezentovat zkušenosti získané na souboru nemocných Svědkyň Jehovových operovaných pro různá gynekologická onemocnění na olomoucké klinice. Typ studie: Retrospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika LF UP a FN Olomouc, Institut zdravotnických studií, Fakulta humanitních studií, UTB Zlín. Soubor, metodika, výsledky: Do studie bylo zařazeno 24 nemocných žen hlásících se k církvi Svědků Jehovových, odmítajících podání transfuze. Indikací k operaci byla maligní i nemaligní gynekologická onemocnění, která nebylo možno řešit konzervativními terapeutickými postupy. Operace byly vyhodnoceny podle stanovených kritérií jako typ operačního výkonu, délka operace, krevní ztráta, operační komplikace a výsledek provedené léčby. Závěr: Svědkyně Jehovovy představují rizikovou skupinu nemocných vzhledem k odmítání podání transfuze. Indikace a provedení operace je zodpovědným rozhodnutím, které s sebou nese jistý stupeň rizika. Při dodržování zásad bezkrevného operování jsou však výsledky léčby velmi dobré a míra rizika ve správně indikovaných případech přijatelná. Klíčová SLOVa Svědkyně Jehovovy gynekologické operace bezkrevné operování Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s , 78, č. 3 česká gynekologie 243

18 ÚVOD V České republice žije přibližně 13 tisíc lidí hlásících se k církvi Svědků Jehovových. Asi nejznámější a nejdiskutovanější zásadou jejich víry je odmítání krevní transfuze. Stejně jako jiné ženy trpí i Svědkyně Jehovovy gynekologickými onemocněními, které mnohdy nemohou být zvládnuty konzervativními terapeutickými postupy a musí být řešeny operačně. Lékař pak musí řešit dilema, zda operovat i za těchto podmínek, nebo operaci odmítnout s tím, že nemůže nebo nechce podstoupit riziko možných komplikací i s eventuálními fatálními následky. Ačkoli se v současné době prosazují zásady minimálně invazivní chirurgie spojené obvykle jen s malým krvácením, nelze nikdy stoprocentně vyloučit nepředvídané peroperační komplikace spojené s velkou krevní ztrátou a nutností akutního doplnění krevního oběhu. I když zásady bezkrevné medicíny jsou ve své podstatě správné a řadu i dramatických komplikací lze úspěšně vyřešit bez podání transfuze, nelze nikdy vyloučit situace, kdy podání, či nepodání transfuze je otázkou života, či smrti pacienta. SOUBOR, METODIKA, VÝSLEDKY Na gynekologicko-porodnické klinice v Olomouci jsme v letech operovali 24 nemocných, které se hlásily k víře Svědků Jehovových Tab. 1 Přehled operací a krevních ztrát Dg No Operační výkon No Krevní ztráta (ml) Uterus myomatosus 9 Abdominální hysterektomie Laparoskopicky asistovaná vaginální hysterektomie Descensus uteri et vaginae 5 Vaginální hysterektomie a poševní plastiky Metrorrhagia chronica 3 Laparoskopicky asistovaná vaginální hysterektomie Hysteroskopie Ca cervicis uteri 1 Robotem asistovaná radikální laparoskopická hysterektomie, oboustranná adnexektomie, pánevní lymfadenektomie Ca corporis uteri 1 Abdominální hysterektomie a oboustranná adnexektomie Ca ovarii 2 Oboustranná adnexektomie, debulking Abdominální hysterektomie a oboustranná adnexektomie, omentektomie, apendektomie Incontinentia ur. relat. 1 TVT-O 1 10 Polypus endometrii 2 Hysteroskopie, polypektomie česká gynekologie 2013, 78, č. 3

19 a v souladu s jejich přesvědčením podepsaly příslušné informované souhlasy včetně negativních reverzů odmítajících podání krve a krevních derivátů. Složení souboru podle diagnózy, provedeného operačního výkonu a odhadované krevní ztráty udává tabulka l. Věk nemocných se pohyboval od 42 do 63 let, s průměrem 48 let. Všechny nemocné absolvovaly před operací interní vyšetření a anesteziologické konzilium. Operační léčba byla vždy jedinou nebo optimální alternativou léčby. Všechny nemocné byly operovány standardní operační technikou a postupy zvyklými na olomoucké klinice s důrazem na blood sparing zásady. Nemocné byly operovány vždy jedním ze dvou zkušených operatérů. Nezaznamenali jsme žádnou mimořádnou peroperační komplikaci. Pooperační průběh byl ve všech případech bez komplikací, hospitalizační doba se nelišila od hospitalizace jiných nemocných. DISKUSE Téměř každý přednosta gynekologického oddělení se setkal ve svém životě s pacientkou hlásící se k Svědkům Jehovovým a požadující provedení operace bez podání krevní transfuze. To ho staví vždy do obtížné situace, neboť pravděpodobnost nutnosti podání krve při plánovaném operačním výkonu je ve většině případů sice malá, ale každý zná situace, kdy zdánlivě jednoduchá operace se zkomplikovala a byla provázena nečekaně silným krvácením. Je proto na rozhodnutí lékaře, jak se v dané situaci k požadované operaci postaví. Náš právní řád sice rámcově řeší, jak v těchto situacích postupovat, ale i tak zůstává řada otázek otevřena a záleží na osobním názoru a přístupu jednotlivých lékařů a jejich vedoucích, jak k těmto pacientkám přistupovat. Paragraf 2 odst. 5 Etického kodexu Stavovského předpisu ČLK č. 10 umožňuje lékaři odmítnout pacientce provést operaci bez možnosti podání krevní transfuze, zejména pokud jde o plánovaný výkon [12]. Na druhé straně je etickým a morálním problémem odmítnout pomoc pacientce, zejména pokud je operační léčba jediným nebo zdaleka nejvýhodnějším léčebným postupem a alternativní nechirurgická léčba by s největší pravděpodobností nevedla k úspěchu. Zcela neetické a amorální je, pokud lékař arogantně odmítne takovou pacientku operovat, navíc s jízlivými poznámkami zlehčujícími jejich víru. Bohužel i k takovým situacím dochází a pacientky pak hledají pomoc jinde. Na olomoucké klinice Svědkyně Jehovovy operujeme již několik let, a proto není překvapením, že se na nás tyto pacientky často obracejí. Neznamená to ale, že bychom operovali paušálně všechny nemocné, které k nám s žádostí o operaci přicházejí. Pečlivá a zodpovědná rozvaha o nejvhodnějším způsobu terapie je zcela zásadním požadavkem. Existuje-li alternativní způsob konzervativní léčby musí být vždy preferován. V řadě případů je však operační léčba jediným možným terapeutickým řešením nebo alespoň přinese pacientce mnohem větší benefit než jiné modality léčby. Lékař pak musí velmi zodpovědně zvážit všechna rizika spojená s plánovaným operačním výkonem a operaci provést jen tehdy, je-li míra rizika přijatelná. Do obtížné situace se lékař dostává např. tehdy, když se na něj obrátí mladá pacientka trpící chronickými menometroragiemi s následnou těžkou sideropenickou anémií a s neúspěšnými pokusy o zvládnutí nadměrného krvácení konzervativní léčbou. Substituční léčba železem event. jinými hemostimulačními preparáty je často neúspěšná a operační výkon je jediným racionálním řešením [2]. Je však možné pacientku podrobit riziku celkové anestezie a následného operačního výkonu za situace závažné až kritické anémie? Skutečností je, že při současných vyspělých operačních a anesteziologických technikách a za předpokladu vysoké erudice a zkušeností operatéra je jen málo onemocnění natolik komplikovaných nebo neúměrně rizikových, že je nutné provedení takové operace odmítnout [3, 4, 10, 11]. Profesor Pafko ve svém sdělení publikovaném v Moderní gynekologii v roce 2009 [5] zdůraznil, že vyspělá moderní operační technika je založena ne na stavění vzniklého krvácení, ale na jeho předcházení. Absolutní většinu chirurgických výkonů lze proto provést bez větší krevní ztráty a nutnosti transfuze [1, 8]. Výjimkou zůstávají jen některé výjimečně náročné operace, jako např. transplantace nebo pokročilá nádorová onemocnění. Opačným extrémem je však i přehnané sebevědomí operatéra s nekritickou sebejistotou zvládnutí všech operačních úskalí a indikace operace i u stavů, které jsou zjevně nebo alespoň hraničně inoperabilní. Neúspěch takové operace i s možnými fatálními následky je pak tragedií nejen pro pacientku, ale i pro svědomí operatéra. Správně formulovaný a podepsaný negativní reverz sice dává lékaři jistou ochranu před právními důsledky i neúspěšné léčby, ale není všeřešící. I tak je však vždy nezbytnou a nutnou součástí zdravotnické dokumentace [6, 12]. Odpověď na otázku, jaké operační postupy a jakou operační techniku zvolit u Svědkyň Jehovových, je poměrně snadná. Správné je operovat stejným způsobem a stejně pečlivě jako u pacientek jiných. Vždy platí pravidlo, a nejen pro Svědkyně Jehovovy, že každá zbytečná ztráta krve je škodlivá a transfuze je jen finálním východiskem z nouze. V řadě případů ke ztrátám krve dojít 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 245

20 nemuselo a jsou mnohdy důsledkem nezkušenosti nebo nepozornosti operatéra. Transfuze vždy s sebou nese jisté zdravotní riziko, nemluvě o ztrátách ekonomických [7]. Jiný pozitivní terapeutický efekt transfuzí kromě náhrady akutně vzniklé ztráty krve v oběhu se nepodařilo dosud u chirurgických pacientek nikdy validně prokázat. Hysterektomie patří k nejčastěji prováděným gynekologickým operacím. Na dvou celostátních konferencích jsme referovali o našem postupu Blood sparig LAVH při provádění laparoskopicky asistované hysterektomie, jejíž hlavní výhodou je právě minimální krevní ztráta. Nejde však o techniku, která by měla být používána jen u operací Svědkyň Jehovových. Jde o operační postup využitelný u všech pacientek. Naše sestava 24 operovaných Svědkyň Jehovových není velká a nelze z ní vyvozovat statisticky validní závěry. Zahrnuje nemocné s různými diagnózami a různými operačními výkony včetně radikálních operací pro gynekologické malignomy. U těchto nemocných je zřejmě nejvýhodnějším operačním přístupem robotická chirurgie, jejíž jednou z hlavních výhod je právě minimální krevní ztráta [9]. U jedné z našich pacientek šlo o pokročilý, primárně inoperabilní cervikální karcinom. Po neoadjuvantní chemoradioterapii došlo k regresi nálezu s následnou možností provedení radikální operace. Operace byla provedena roboticky s krevní ztrátou odhadnutou na 20 ml. U pacientky bylo dosaženo do současné doby trvající kompletní remise. ZÁVĚR Výsledky operační léčby pacientek hlásících se k Svědkům Jehovovým a odmítajících podání krevních transfuzí ukazují, že za předpokladu zodpovědně stanovené indikace a správných operačních postupů, je možno tyto pacienty s přijatelným rizikem úspěšně operovat.výhodné je používat minimálně invazivní blood sparing operační postupy. U závažných, zejména onkologických onemocněních je výhodné preferovat robotické operace, které zajišťují nejmenší krevní ztráty. Je důležité neopomenout zajistit před operací všechny právní formální náležitosti, zejména podepsání správně formulovaného negativního reverzu. LITERATURA 1. Donnez, J., Nisolle, M. CO 2 laser laparoscopic surgery. Adhesiolysis, salpingectomy, laser uterine nerve ablation and tubal pregnancy. Baillieres Clin Obstet Gynaecol, 1989, 3(3), p Monk, TG. Preoperative recombinant human erythropoetin in anemic surgical patients. Crit Care, 2004, 8, p Oladapo, OT. Elective abdominal hysterectomy in Nigerian Jehovah s Witnesses. J Obstet Gynaecol, 2004, 24, p Orji, EO., Sotiloye, D., Fawole, AO., Huyinbo, KI. Jehovah s Witnesses and blood transfusion revise: a review of the benefits and risks. Niger J Med, 2001, 10(2), p Pafko, P. Rozhovor s prof. MUDr P. Pafkem, DrSc. Mod Gynek Porod, 2009, 18, 4, s Retamales, PA., Cardemil, HG. Benefits from the exercise of autonomy and informed consent: the example of Jehovah s Witnesses. Rev Med Chil, 2009, 137(10), p Shander, A., Hofmann, A., Ozawa, S., et al. Aktivity-based costs of blood transfusions in surgical patients at four hospitals. Transfusion, 2010, 50(4), p Shander, A., Javidroozi, M., Perelman, S., et al. From bloodless surgery to patients blood management. Mt Sinai J Med, 2012, 79(1), p Shiroki, R., Maruvama, T., Kusaka, M., et al. Robot-assisted laparoscopic partial nephrectomy using davinci S-surgical system for localized renal tumor: report of initial five cases. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi, 2011, 102(5), p Simou, M., Thomakos, N., Zagouri, F., et al. Non-blood medical care in gynecological oncology: a review and update of blood conservation management schemes. World J Surg Oncol, 2011, 9, p Yorozu, T. Jehovah s Witness patients. Masui, 2010, 59(9), p Záleská, D. Právní podmínky respektování práva na odmítnutí krevní transfuze. Mod Gynek Porod, 2009, 18, 4, s Prof. MUDr. Milan Kudela, CSc. Gynekologicko-porodnická klinika LF UP a FN I. P. Pavlova Olomouc kudelam@fnol.cz 246 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

21 Výskyt latentní asymptomatické celiakie u žen se sníženou plodností The incidence of latent asymptomatic celiac disease in women with decreased fertility Čediková M. 1, Ulčová-Gallová Z. 2, 3, Bibková K. 3, Mičanová Z. 3 1 Ústav histologie a embryologie LF UK, Plzeň, přednostka doc. MUDr. M. Králíčková, Ph.D. 2 Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN, Plzeň, přednosta doc. MUDr. Z. Novotný, CSc. 3 Genetika-Plzeň, s.r.o., ředitel MUDr. P. Lošan Abstract sed fertility. They have a positive values in anti-tissue transglutaminase IgA (p = ). Frequent, very low positive reaction of antigliadin IgG was also found in the control group of women. Conclusion: Patients with unexplained repeated miscarriages and repeated unsuccessful IVF with IgA positive tissue transglutaminase have new complement of other tests for autoimmunity and examination of a total IgA, and gastroenterological examination. Eleven patients with significant positive anti-tissue transglutaminase IgA were successfully conceived only under strict gluten-free diet. Keywords infertility celiac disease antibodies gliadin tissue transglutaminase Objective: To determine whether patients with recurrent spontaneous abortions and IVF suffer from latent celiac disease. Design: Perspective study. Settings: Department of Gynecology and Obstetrics and Faculty Hospital, Charles University, Pilsen. Material and methods: Sera from 442 infertile patients aged years and 86 healthy fertile controls aged years were examined by commercial ELISA sets for the presence (absence) of antibodies against gliadin IgG, IgA and tissue transglutaminase in IgG and IgA. Results: We found a statistically significant difference between the control group and patients with decreasouhrn Cíl studie: Zjistit, zda pacientky s opakovanými potraty a opakovanými IVF netrpí také latentní asymptomatickou celiakií. Typ studie: Perspektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN, Plzeň, a Genetika, Plzeň. Metodiky: Séra 442 pacientek ve věku let se sníženou plodností a 86 zdravých fertilních kontrol ve věku let jsme vyšetřili komerčními ELISA sety na přítomnost (nepřítomnost) protilátek proti gliadinu IgG, IgA a tkáňové transglutamináze v IgG a IgA. Výsledky: Prokázali jsme statisticky významný rozdíl mezi kontrolní skupinou a pacientkami se sníženou plodností v pozitivních hodnotách tkáňové transglutaminázy v IgA (p = 0,0096). Častější, lehce pozitivní reakci antigliadinových protilátek v IgG jsme nalezli i u kontrolní skupiny žen. Závěr: U opakovaně potrácejících pacientek a žen po opakovaných, doposud neúspěšných IVF s pozitivními hodnotami tkáňové transglutaminázy IgA doplňujeme další vyšetření celkového IgA a konzultaci u gastroenterologa. Jedenáct pacientek s výraznou pozitivitou proti tkáňové transglutamináze v IgA úspěšně otěhotnělo jen za přísné bezlepkové diety. Klíčová slova infertilita celiakie protilátky proti gliadinu protilátky proti tkáňové transglutamináze Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s , 78, č. 3 česká gynekologie 247

22 ÚVOD Celiakie (CD) nebo glutenová (lepková) nesnášenlivost (glutenová enteropatie) patří mezi autoimunitní dědičná onemocnění tenkého střeva. Bílkovina obilí, lepek, pak způsobuje autoimunitní zánět střevní sliznice. Bez léčby diety sliznice střeva postupně atrofuje a má sníženou absorpční schopnost. Odstranění lepku ze stravy vede k úplné remisi onemocnění. Pacientky doposud bez klinických známek tohoto autoimunitního onemocnění mohou opakovaně potrácet nebo rodit hypotrofické plody. Již dříve bylo prokázáno [např.1 6, 9, 10, 19, 23, 27 29], že glutenovou intoleranci způsobují proteiny z obilovin glutenin a prolamin; studie [22] molekulárně-geneticky a imunologicky analyzuje glutenové proteiny z různých obilovin a rozebírá jejich odlišnosti ve vztahu k autoimunitní reakci a CD. Ze současného písemnictví [např. 8, 17, 18, 21] vyplývá, že v Evropě a Severní Americe je prevalence CD 1:100 a 1:300, v samotné České republice se odhaduje na 0,5 %. Bylo však také prokázáno [19, 24], že nemocní s CD mají genetickou predispozici v podobě HLA I. třídy B8, HLA II. třídy DQ2, DQ8, DQw2 velmi často spojenou s dalším autoimunitním onemocněním [např. 11, 14, 15, 25, 26]. Příznaky CD jsou velmi různé, od klasických [6], atypických, silentních a asymptomatických [3] po latentní a možné [9, 30]. Mezi nejčastější příznaky CD patří řídká stolice, bolesti v podbřišku, známky malabsorpce. Většina pacientů však bývá bez těchto klasických příznaků. V případě silentní a atypické formy mohou pacienti být např. více unavitelní, někdy depresivní, ženy mívají problémy s otěhotněním, udržením gravidity, donošením zdravého plodu [11, 12 15, 16]. U pacientek s CD se mohou objevit i jiné nepravidelnosti, např. zpožděná menarche nebo amenorea, časná menopauza, v reprodukčním období pak častější potraty nebo se u jejich plodů objevuje růstová intrauterinní retardace (tab. 1) [7, 11, 14, 21]. Vedle základních klinických symptomů CD jsou důležité i sérologické markery tohoto onemocnění. Běžně se zjištují protilátky proti gliadinu, tkáňové transglutamináze, protilátky proti endomysiu nebo retikulinu. Tyto testy jsou pro odborníky jen pomocné, doplňkové k imunohistochemické analýze sliznice tenkého střeva. Vancikova a kol. [28] publikovali velmi rozsáhlou českou studii, která sledovala téměř 1900 pacientů s různými diagnózami (zdravé dárce krve, pacienty s primární osteoporózou, s autoimunitním onemocněním, se sníženou plodností) v sérologických parametrech CD. Zjistila až čtyřnásobnou sérologickou pozitivitu u jmenovaných diagnóz proti zdravé skupině dárců krve. V naší studii jsme se soustředili na náhodně vybrané pacientky po 2 3 spontánních potratech a ženy po opakovaných neúspěšných IVF léčebných cyklech. Vedle rutinních základních testů v reprodukční imunologii jsme se zaměřili i na protilátky proti gliadinu a tkáňové transglutamináze. SOUBOR A METODIKA Vyšetřili jsme celkem 442 pacientek ve věku let (průměrný věk 32,6 let), 275 z nich spontánně potratilo dvakrát a vícekrát, 167 pacientek pak bylo po dvou a více neúspěšných IVF. Všechny ženy v té době navštěvovaly Poradnu pro imunologii reprodukce na Gynekologickoporodnické klinice LF UK a FN v Plzni. Kontrolní skupina se skládala z 86 zdravých fertilních dobrovolnic ve věku let (průměrný věk 24,5 let). Všechny ženy podepsaly informovaný souhlas s tímto vyšetřením. Při podrobné anamnéze žádná ze sledovaných žen neměla subjektivní potíže týkající se CD. K laboratornímu vyšetření jsme použili komerční ELISA (Tissue Transglutaminase IgA/IgG ELISA Kit a Gliadin IgA/IgG ELISA Kit, Omega) k určení sérových hladin IgA a IgG protilátek proti gliadinu a tkáňové transglutamináze. Statistickou analýzu jsme provedli pomocí χ 2 testu. VÝSLEDKY Výsledky sérových protilátek proti gliadinu a tkáňové transglutamináze v IgG a v IgA jsou uvedeny v tabulce 2. Zjistili jsme rozdíly mezi oběma skupinami pacientek a kontrolním souborem v hladinách protilátek proti tkáňové transglutamináze v IgA (p = 0,0096**). Významný rozdíl byl i mezi samotnými pacientkami: mezi skupinou žen s opakovanými potraty a ženami po opakovaných IVF (p = 0,0374*), a dále mezi kontrolní skupinou a pacientkami po opakovaných selháních v IVF (p = 0,0303*). Tab. 1 Možné reprodukční změny u žen s celiakií Reprodukční změny během života ženy Změny v graviditě opožděné menarche, amenorea, časná menopauza snížený počet otěhotnění, opakované samovolné potraty, porody hypotrofických plodů, abnormální funkce placenty 248 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

23 Tab. 2 Analýza sérových protilátek proti gliadinu (Gli) a tkáňové transglutamináze (ttg) v IgA a v IgG Sledované markery Opakované spontánní potraty (n = 275) selhání v IVF (n = 167) Kontroly (n = 86) p hodnota Pozitivní anti-ttg IgA ,0096** Pozitivní anti- ttg IgG ,6582 Pozitivní anti-gli IgA X Pozitivní anti- Gli IgG ,0004*** Pozitivní anti-ttg IgA + pozitivní anti- ttg IgG X Pozitivní anti- Gli IgA + pozitivní anti- Gli IgG X Alespoň jedna pozitivní anti-ttg + alespoň jedna pozitivní anti- Gli ,1141 U kontrolní skupiny zdravých fertilních žen jsme zjistili signifikantně vyšší hladiny proti gliadinu v IgG ve srovnání s ostatními skupinami pacientek (p = 0,0004***). (Statistickou analýzu uvádíme na čtyři desetinná místa na doporučení statistika.) DISKUSE Snížená plodnost u žen může být způsobena nejrůznějšími příčinami, izolovanými nebo sdruženými. Imunologická nadstavba snížené plodnosti se velmi často uvádí v podobě abnormalit v buněčné nebo protilátkové odpovědi [např. 12, 13, 25, 26]. Některé studie poukazují na to, že pacientky s CD mají problémy s otěhotněním, udržením časného embrya nebo rodí hypotrofické plody [např. 16]. Rozsáhlá česká studie [28] analyzovala výsledky protilátkových faktorů charakterizujících CD u 1835 dospělých, z nichž bylo 1312 zdravých dárců krve, 102 pacientů s primární osteoporózou, 58 se základním autoimunitním onemocněním a 365 žen se sníženou plodností. Dvojitý screening ukázal velmi pestrý protilátkový obraz proti gliadinu, tkáňové transglutamináze i endomysiu, při čemž latentní CD byla prokázána u 0,45 % zdravých dárců krve, u 0,98 % pacientů s osteoporózou, u 2,7 % s autoimunitním onemocněním a u 1,13 % žen se sníženou plodností. Ukázalo se tedy v této multicentrické české studii, že je zvýšená prevalence séropozitivity CD i u zdánlivě zdravé české populace. U vysoce rizikových skupin pak prevalence séropozitivity v CD je 2 4krát vyšší než u kontrolní skupiny zdravých dárců. V naší současné studii 442 žen jen 13 pacientek (2,9 %) se sníženou plodností (4 po opakovaných spontánních potratech a 9 po neúspěšných opakovaných IVF) mělo laboratorně vysoké hladiny tkáňové transglutaminázy v IgA, aniž by tyto ženy měly jakékoli klinické gastrointestinální obtíže. Žádná z 13 žen v době laboratorního podezření na CD nepodstoupila histologické vyšetření střevní biopsie. Pacientky ale přistoupily na přísnou bezlepkovou dietu. Během diety úspěšně otěhotnělo jedenáct pacientek, sedm porodilo zdravý plod, u dalších ještě pokračuje gravidita. Cena screeningového vyšetřování protilátek proti gliadinu i tkáňové transglutaminázy pomocí ELISA metody se pohybuje mezi Kč. Do screeningu celiakie zahrnují některé laboratoře vyšetření protilátek i proti retikulinu, endomysiu. Ani jeden z testů však nemá stoprocentní senzitivitu a specificitu. Vyšetření na protilátky proti gliadinu však má značnou variabilitu, která záleží na purifikaci antigenu navázaného na destičce v systému ELISA metody [20, i vlastní zkušenost]. V současné době se upřednostňuje purifikovaný α-gliadin (vyšší specificita) [20], ale tento antigen jsme neměli možnost v naší studii použít. ELISA testy k detekci protilátek proti α-gliadinu jsou i mnohem dražší (kolem Kč). Vzhledem k vysoce purifikovanému antigenu tkáňové transglutaminázy v systému ELISA je test k vyšetření celiakie daleko citlivější a specifičtější, má přímý vztah k sledovanému latentnímu doposud asymptomatickému onemocnění, je prakticky vyloučena zkřížená imunoreaktivita s jiným epitopem (to u gliadinu nešlo v našem testování vyloučit). Suverénní diagnostickou metodou celiakie je metoda střevní biopsie. Tu ani jedna pacientka v naší studii neměla. Pravděpodobně i latentní, subklinická CD může participovat na snížené plodnosti. Bylo vysloveno několik hypotéz (lektinová hypotéza, hypotéza o vrozeném deficitu peptidáz, imunologická hypotéza). Všechny se snaží vysvět- 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 249

24 lit příčinu snížené plodnosti u žen s CD. Jedna z nich se opírá [16] o morfologické změny na sliznici tenkého střeva s atrofií klků, což má pak za následek zhoršené vstřebávání i např. kyseliny listové, železa a vitaminů skupiny B se sekundárními následky snížené plodnosti. Latentní, doposud subklinická CD se zdá být četnější především u žen se sníženou plodností ve smyslu opakovaných těhotenských ztrát ve srovnání se zdravou fertilní populací. V naší studii jsme zcela náhodně u třinácti pacientek našli pozitivní laboratorní nález směřující k diagnóze celiakie (vysoké hladiny tkáňové transglutaminázy v IgA), doporučili jsme další vyšetření u gastroenterologa. Ten většinou rozšiřuje laboratorní diagnostické spektrum o vyšetření protilátek proti retikulinu a endomysiu. Laboratorní vyšetření ale nikdy nenahradí diagnostickou střevní biopsii. Léčbu pacientek pak zahajujeme společně. Většinou postačí přísná bezlepková dieta, při které dojde k obnovení fyziologických enzymatických pochodů a absorpční činnosti střevní sliznice. V dalším sdělení se budeme zabývat detailním rozborem stavu našich třinácti pacientek, z nichž jedenáct otěhotnělo a zatím sedm úspěšně porodilo zdravý plod. Práce vznikla s podporou grantu MŠMT ČR MSM a GAUKu č LITERATURA 1. Anderson, C., Townley, RRW., Messer, M., Hubbard, L. Further observations on the relationship of wheat gluten to cœliac disease. Proc R Soc Med, 1962, 55, p Anderson, CM. Histological changes in the duodenal mucosa in coeliac disease: reversibility during treatment with a wheat gluten free diet. Arch Dis Child, 1960, 35, p Bottaro, G., Cataldo, F., Rotolo, N., et al. The clinical pattern of subclinical silent celiac disease: An analysis on 1026 consecutive cases. Am J Gastroenterol, 1999, 94, p Ciclitira, PJ., Johnson, MW., Dewar, DH., Ellis, HJ. The pathogenesis of coeliac disease. Mol Aspects Med, 2005, 26, p Farrell, RJ., Kelly, CP. Celiac sprue. N Engl J Med, 2002, 346, p Fasano, A. Celiac disease how to handle a clinical chameleon. N Engl J Med, 2003, 348, p Freeman, HJ. Reproductive changes associated with celiac disease. World J Gastroenterol, 2010, 16, p Fric, P. Celiakální sprue současnost a perspektiva. Postgrad Med, 2006, 8, p Holmes, GK. Potential and latent coeliac disease. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2001, 13, p Holtmeier, W., Caspary, WF. Celiac disease. Orphanet J Rare Dis, 2006, 1, p Khoshbaten, M., Rostami, NM., Farzady, L., et al. Fertility disorder associated with celiac disease in males and females: fact or fiction? J Obstet Gynaecol Res, 2011, 37, p Kwak-Kim, J., Park, JC., Ahn, HK., et al. Immunological modes of pregnancy loss. Am J Reprod Immunol, 2010, 63, p Kralickova, M., Sima, P., Rokyta, Z. Role of the leukemiainhibitory factor gene mutations in infertile women: the embryoendometrial cytokine cross talk during implantatio a delicate homeostatic equilibrium. Folia Microbiol, 2005, 50, p Kumar, A., Meena, M., Begum, N., et al. Latent celiac disease in reproductive performance of women. Fertil Steril, 2011, 95, p Maki, M., Hallstrom, O., Huupponen, T., et al. Increaased prevalence of coeliac disease in diabetes. Arch Dis Child, 1984, 59, p Meloni, GF., Dessole, S., Vargiu, N., et al. The prevalence of coeliac disease in infertility. Human Reprod, 1999, 14, p Mustalahti, K., Catassi, C., Reunanen, A., et al. Coeliac EU Cluster, Project Epidemiology, The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project. Ann Med, 2010, 42, p Not, T., Horvath, K., Hill, ID., et al. Celiac disease risk in the USA: high prevalence of antiendomysium antibodies in healthy blood donors. Scand J Gastroenterol, 1998, 33, p Parnel, NDJ., Daniel, Y., Travers, P., et al. Binding of a coeliac toxic peptide, and point substituted analogues, to the disease associated HLA-DQ8 molecule. Gut, 1999, 44, p. A Rashtak, S., Ettore, MW., Homburger, HA., Murray, JA. Comparative usefulness of deamidated gliadin antibodies in the diagnosis of celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6, 4, p Rajput, R., Chatterjee, S. Primary infertility as a rare presentation of celiac disease. Fertil Steril, 2010, 94, p Real, A., Comino, I., de Lorenzo, L., et al. Molecular and immunological characterization of gluten proteins isolated from oat cultivars that differ in toxicity for celiac disease. PLoS One, 2012, 7, p Schuppan, D., Junker, Y., Barisani, D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology, 2009, 137, p Shidrawi, RG., Parnell, ND., Ciclitira, PJ., et al. Binding of gluten-derived peptides to the HLA-DQ2 (alpha1*0501, beta1*0201) molecule, assessed in the cellular assay. Clin Exp Immunol, 1998, 111, p Ulcova-Gallova, Z., Krauz, V., Novakova, P., et al. Antiphospholipid antibodies against phosphatidylinositol, and phosphatidylserine are more significant in reproductive failure than antibodies against cardiolipin only. Am J Reprod Immunol, 2005, 54, p Ulcova-Gallova, Z. Repeated miscarriages in patients with antiphospholipid syndrome and subjected to in vitro fertilization: the importance of preimplantation genetic diagnosis. Lupus, 2012, 21, p Vader, LW., Stepniak, DT., Bunnik, EM., et al. Characterization of cereal toxicity for celiac disease patients based on protein homology in grains. Gastroenterology, 2003, 125, p Vancikova, Z., Chlumecky, V., Sokol, D., et al. The serologic screening for celiac disease in the general population (blood 250 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

25 donors) and in some high-risk groups of adults (patients with autoimmune diseases, osteoporosis and infertility) in the Czech Republic. Folia Microbiol, 2002, 47, p Walter-Smith, JA., Guandalini, S., Schmitz, J., et al. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Arch Dis Child, 1990, 65, p Weinstein, WM. Latent celiac sprue. Gastroenterology, 1974, 66, p Inzerce A Korespondující autorka Prof. MUDr. Zdenka Ulčová-Gallová, DrSc. Genetika-Plzeň a Gynekologicko-porodnická klinika LF UK Parková IIA Plzeň-Černice ulcova-gallova@ .cz

26 Perzistence užívání léčby hyperaktivního močového měchýře v České republice Persistence of the treatment of overactive bladder in Czech Republic Švabík K. 1, 3, Krhut J. 2, 3, Finsterle V. 3, Martan A. 1, 3 1 Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2 Urologická klinika FN, Ostrava, přednosta doc. MUDr. J. Krhut, Ph.D. 3 EUNI Inkoboard Abstract Introduction: Overactive bladder is chronic disease with high prevalence rate (9 42%). This syndrome requires longterm therapy but the persistence of this treatment in comparison with other chronic diseases as diabetes, hypertension, osteoporosis etc. is low. Accorging many studies the persistence variability is high and could be influenced by regional circumstanses. We desided to analyze real situation in parasympatolytics persitance in two years period in Czech Republic based on registry of health insurance company. Methods: We analyzed data between 2009 and 2010 of all clients of health insurance company where they fullfil their prescribtion. We analyzed the persistence in one year period in different periods of the year and within one year. Results: In comparison of the same period between those two year there was a trend of increase of prescription but it was not significant: 1306 (SD 56.3) vs 1410 (SD 68.1) p = Prescription of the treatment after one year was only 18.5% (min max. 20.4, SD 1.56). Major drop-out was in first 3-month period where renewed their prescription only 25.9% of the patients. Conclusion: This one of the first study analyzing the parasympatolytics prescription persistence based on registry of health insurence company. The persistence in Czech Republic was low but withing the range of international data. Those result should be used as a reference data for comparison of the effect of varius strategies influencing the overactive bladder treatment. Keywords persistence parasympatolytic treatment overactive bladder souhrn Úvod: Hyperaktivní močový měchýř patří mezi chronická onemocnění s relativně vysokou prevalencí (9 42 %). Terapie je dlouhodobá, avšak pokračování léčby (perzistence) je výrazně nižší oproti jiným chronickým onemocněním, jako je diabetes, hypertenze, osteoporóza apod. Z mnoha studií vyplývá vysoká variabilita dat ovlivněná i národními podmínkami. Proto jsme se rozhodli analyzovat reálnou situaci v České republice. Na základě databáze zdravotní pojišťovny jsme hodnotili v období dvou let předepsanou a vyzvednutou parasympatolytickou léčbu a její následné užívání po dobou jednoho roku její perzistenci. Metodika: Analyzována byla data za dvouleté období získaná od všech klientů zdravotní pojišťovny, kterým byla předepsána anticholinergní léčba v tomto období a ti si zároveň preskribované léky vyzvedli. Provedli jsme srovnání užívání léků ve stejných čtvrtletích v dvouletém období, a ověřili tím stabilitu preskripce. Následovalo porovnání užívání léků ve čtyřech po sobě jdoucích čtvrtletích. Výsledky: Při srovnání stejných období v obou letech byl trend k mírnému zvýšení preskripce, avšak rozdíl nebyl statisticky významný: 1306 (SD 56,3) oproti 1410 (SD 68,1) p = 0,056. Procento pokračující preskripce perzistence v období jednoho roku bylo 18,5 % (min. 16,8 max. 20,4, SD 1,56). Největší pokles nastal hned v prvním čtvrtletí užívání, kdy obnovilo preskripci 25,9 % pacientů. Závěr: Jde o jednu z prvních analýz perzistence léků na hyperaktivní močový měchýř v České republice na základě dat zdravotní pojišťovny. Ukazuje se, že je nízká a na dolní hranici zahraničních dat. Tato data by měla sloužit jako referenční k dalšímu porovnání při implementaci strategií ovlivňujících účinnou terapii hyperaktivního močového měchýře. Klíčová slova perzistence parasympatolytická léčba hyperaktivní močový měchýř Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s česká gynekologie 2013, 78, č. 3

27 ÚVOD Hyperaktivní močový měchýř patří mezi syndromy, kdy se diagnóza stanovuje na základě souboru symptomů: urgence spojená s inkontinencí či bez ní, většinou doprovázeno frekvencí (polakisurií) a nykturií, bez přítomnosti zánětu močového měchýře či jiné patologie [3]. Prevalence v populaci se udává v rozmezí 7 27 % u mužů a 9 43 % u žen [9]. V České republice u dat získaných mezi pacienty gynekologické ambulance se uvádí, že 22 % z celého počtu pacientů trpí příznaky hyperaktivního měchýře [6]. Vzhledem k tomu, že diagnóza po předchozím vyloučení infekce je stanovena na základě subjektivních příznaků, které lze získat anamnesticky či pomocí mikčního deníku, není léčba oddalována a je nasazena ihned. Terapii hyperaktivního močového měchýře dominuje parasympatolytická selektivní či neselektivní antimuskarinní terapie. Efekt této terapie není kauzální, ale symptomatický, pomocí snížení kontraktility detruzoru přes muskarinové receptory snižuje příznaky urgence, frekvence či nykturie. Z výše uvedených důvodů se předpokládá, že terapie bude dlouhodobá chronická, stejně tak jako například terapie hypertenze či diabetu [12]. Oproti chronickým interním onemocněním je efekt léčby hyperaktivního měchýře monitorován přímo pacientem, a jelikož nejde o život ohrožující stav, má pacient hlavní slovo v pokračování či nepokračování terapie a do určité míry ovlivňuje i volbu preparátu. Lze tedy očekávat, že perzistence užívání léku při chronických onemocněních bude podobná. U většiny randomizovaných 12týdeních klinických studií se udává vysazení léčby z důvodu neuspokojivého účinku mezi 4 a 31 % a mezi 0 až 21 % je popisováno vysazení z důvodu nežádoucích učinků. U tzv. open-label studií je ukončení léčby vyšší, a to mezi 2 a 72 %. Protože variabilita je obrovská, rozhodli jsme se pro analýzu reálné situace v České republice [5, 9]. Na základě databáze zdravotní pojišťovny jsme hodnotili v období dvou let předepsanou a vyzvednutou parasympatolytickou léčbu a její následné užívání po dobou jednoho roku její perzistenci. METODIKA Analyzována byla data za dvouleté období (2009 až 2010) všech klientů České průmyslové pojišťovny, kterým byla předepsána anticholinergní léčba v tomto období a ti si zároveň preskribované léky vyzvedli. Vzhledem k nutnosti zachovat anonymitu dat byl vytvořen algoritmus, kdy klient dostal své unikátní číslo, které pak umožnilo sledování jeho individuální preskripce ve sledovaném období, bez znalosti dalších identifikačních znaků. Bez tohoto postupu by nebylo možné provést longitudinální analýzu perzistence preskripce a pojišťovna by data nemohla poskytnout. Dvouleté období bylo rozděleno do osmi tříměsíčních období čtvrtletí. Anticholinergní léčba byla definována jako užívání léků: Trospium (Spasmed), Propiverin (Mictonorm), Oxybutinin (Ditropan, Uroxal), Tolterodin (Detrusitol), Fesoterodin (Toviaz), Solifenacin (Vesicare). Změna preparátu nebyla brána v úvahu. K ověření stability preskripce bylo provedeno srovnání užívání léků stejných čtvrtletí v dvouletém období. Užívání léků bylo dále sledováno ve čtyřech po sobě jdoucích perzistence % ,9 20,5 18, Graf 1 Perzistence preskripce za čtyři časová období 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 253

28 Tab. 1 Procento pokračující preskripce (perzistence) za jeden rok podle čtvrtletí Období Perzistence (n) Perzistence (%) 1/2009 1/ ,8 2/2009 2/ ,7 3/2009 2/ ,4 4/2009 4/ ,0 Průměr 240,7 18,5 kvartálech. Výsledky jsou prezentovány popisnými statistikami. VÝSLEDKY V období jsme hodnotili preskripcí. Zastoupení žen v souboru je 74,2 % a 25,8 % mužů. V průměru bylo za jedno sledované čtvrtletí vyzvednuto 1379 preskripcí (min. 1262, max. 1488; SD 81). Při srovnání stejných období v obou letech byl trend k mírnému zvýšení preskripce, avšak rozdíl nebyl statisticky významný: 1306 (SD 56,3) oproti 1410 (SD 68,1) p = 0,056 (tab. 1). Procento pokračující preskripce v období jednoho roku bylo 18,5 % (min. 16,8 max. 20,4; SD 1,56) (tab. 1). Zastoupení léků v našem souboru: Detrusitol 3,7 %, Ditropan 7,1 %, Mictonorm 19,9 %, Spasmed 36,5 %, Toviaz 4,2 %, Uroxal 8,6 %, Vesicare 20 %. Perzistence preskripce za čtyři časová období poklesla nejrychleji v prvním tříměsíčním období, kdy byla obnovena jen ve 25,9 %, v období následujícím ve 20,5 % a po roce poklesla na 18,5 % (graf 1). DISKUSE Provedli jsme analýzu užívání léků na hyperaktivní močový měchýř u pacientů zdravotní pojišťovny, která v analyzovaném období měla zhruba 7% podíl na trhu zdravotního pojištění. Populační zastoupení, kde převažují ženy, odpovídá prevalenci výskytu hyperaktivního měchýře, jak je uváděna v epidemiologických studiích [4, 9]. Perzistence preskripce klesá nejvíce v prvním období, kdy pokračuje v další terapii čtvrtina pacientů, další pokles je již pozvolný. Tato data jsou podobná datům z dánského registru, kde však byla analyzována perzistence přímo podle konkrétních léků a u většiny přípravků klesla během jednoho roku pod 25 %. Na situaci má podíl více faktorů. Mezi hlavními důvody pro vysazení léčby se uvádí její neúčinnost a nenaplnění očekávaného efektu [1, 2, 7, 10], dále nežádoucí účinky a eventuální finanční spoluúčast pacientů, která v ČR nehraje tak velkou roli, protože velká část léků je stále k dostání bez doplatku [8]. Větší dopad mohou mít spíše preskripční limity konkrétních pracovišť, což však ovlivní spíše typ preparátu, než že by nebyl předepsán žádný lék. Výše uvedené skutečnosti mohou však ovlivňovat výběr modernějšího preparátu ve druhé volbě. Z dalších prací víme, že typ preparátu má vliv na perzistenci. Wagg et al. uvádějí nejvyšší perzistenci u preparátu Solifenacin a nejmenší při terapii Trospiem a Oxybutininem [11]. V našem souboru je podíl parasympatolytik neselektivních vyšší než selektivních, proto nelze vyloučit efekt typu preparátu na perzistenci. Zdá se, že velkou roli hraje nenaplnění očekávaného efektu léčby. Nedokážeme však rozlišit, zda je to dáno neúčinností terapie, či pouze nevhodnou indikací užití léčby např. u pacientek se smíšeným či stresovým typem inkontinence, nebo symptomy prolapsu, kdy jde o jakýsi terapeutický pokus a léčba je poté vysazena. Z vlastní klinické praxe víme, že to není významná skupina pacientek. Úplně jiná situace je u chronické léčby, kdy efekt není tolik pacientem kontrolovaný, např. u diabetes, osteoporózy apod. Při analýze perzistence preskripce šesti chronických medikací, jako jsou antihypertenziva, antidiabetika, prostaglandinové analogy, statiny, bifosfonáty, vyšla jako nejnižší perzistence u léků na hyperaktivní měchýř, a to na 28 % po 6 měsících, údaje vycházely z americké databáze [12]. Naše data se výrazně v perzistenci parasympatolytické léčby od předchozích neliší. Inzerce A česká gynekologie 2013, 78, č. 3

29 ZÁVĚR Jde o jednu z prvních analýz perzistence léků na dráždivý močový měchýř v České republice na základě dat zdravotní pojišťovny. Ukazuje se, že je nízká a na dolní hranici zahraničních dat. Jak velký podíl na tom může mít rozdělení na léky první a druhé volby, což je české specifikum na podkladě ekonomického rozhodnutí, nelze z našich dat říci. Nepřímým výstupem této analýzy je přínos odborníků k rozšíření výstupů z velkých databází. Tato data by měla sloužit jako referenční k dalšímu porovnání strategií ovlivňujících účinnou terapii hyperaktivního močového měchýře. Poděkování: Děkujeme České průmyslové zdravotní pojišťovně a MUDr. Frňkovi za spolupráci. LITERATURA 1. Benner, JS., Nichol, MB., Rovner, ES., et al. Patient-reported reasons for discontinuing overactive bladder medication. BJU Int, 2010, 105, p Brubaker, L., Fanning, K., Goldberg, EL., et al. Predictors of discontinuing overactive bladder medications. BJU Int, 2010, 105, p Haylen, BT., de Ridder, D., Freeman, RM., et al. International Urogynecological, and S. International Continence. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Neurourol Urodyn, 2010, 29, p Heidler, S., Mert, C., Temml, C., Madersbacher, S. The natural history of the overactive bladder syndrome in females: a longterm analysis of a health screening project. Neurourol Urodyn, 2011, 30, p Kelleher, CJ., Cardozo, LD., Khullar, V., Salvatore, S. A medium-term analysis of the subjective efficacy of treatment for women with detrusor instability and low bladder compliance. Br J Obstet Gynaecol, 1997, 104, p Martan, A., Horcicka, L., Hanus, T., et al. [Prevalence of women with overactive bladders in the Czech Republic]. Ces Gynek, 2011, 76, p Sackett, DL. The hypertensive patient: 5. Compliance with therapy. Can Med Assoc J, 1979, 121, p Sears, CL., Lewis, C., Noel, K., et al. Overactive bladder medication adherence when medication is free to patients. J Urol, 2010, 183, p Sexton, CC., Notte, SM., Maroulis, C., et al. Persistence and adherence in the treatment of overactive bladder syndrome with anticholinergic therapy: a systematic review of the literature. Int J Clin Pract, 2011, 65, p Vermeire, E., Hearnshaw, H., Van Royen, P., Denekens, J. Patient adherence to treatment: three decades of research. A comprehensive review. J Clin Pharm Ther, 2001, 26, p Wagg, A., Compion, G., Fahey, A., Siddiqui, E. Persistence with prescribed antimuscarinic therapy for overactive bladder: a UK experience. BJU Int, Yeaw, J., Benner, JS., Walt, JG., Sian, S., Smith, DB. Comparing adherence and persistence across 6 chronic medication classes. J Manag Care Pharm, 2009, 15, p MUDr. Kamil Švabík, Ph.D. Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK Apolinářská Praha 2 kamil@svabik.cz 256 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

30 Radioterapie v léčbě karcinomu vulvy Radiotherapy in vulvar cancer treatment Sirák I., Hodek M., Petera J., Zoul Z., Vošmik M., Jansa J. Klinika onkologie a radioterapie FN, Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. J. Petera, Ph.D. Abstract Objective: To provide an actual review of radiotherapy in the treatment of vulvar carcinoma. Design: A review article. Setting: Department of Oncology and Radiotherapy, University Hospital in Hradec Králové. Methods: A review article evaluating the application of ionizing radiation in the treatment of early and advanced vulvar carcinoma, based on the most significant previously published studies. Conclusion: Postoperative groin irradiation in patients with positive groin lymph-nodes improves local control, time to progression, and overall survival; especially in 2 positive nodes and in N2/3 initial findings. In case of positive inguinal nodes, radiotherapy of both groins and at least lower pelvic iliac node-chains should follow. Adjuvant irradiation of the primary remains controversial, except for positive resection margins where radiotherapy improves overall survival. Concurrent chemoradiotherapy seems to be appropriate primary treatment of advanced vulvar carcinomas, in attempt to avoid mutilating intervention or exenteration. Chemoradiation should be followed by subsequent surgery, including potential groin dissection in case of lymph-node involvement. Definitive chemoradiotherapy is of limited evidence, and radical dose escalation to the gross tumor is essential for its implementation. Modern radiotherapy techniques, especially with intensity modulation, are convenient for dose escalation. Keywords vulvar carcinoma radiotherapy chemoradiation IMRT brachytherapy souhrn Cíl studie: Poskytnout aktualizovaný přehled o možnostech radioterapie v léčbě karcinomu vulvy. Typ studie: Přehledový článek. Název a sídlo pracoviště: Klinika onkologie a radioterapie, Fakultní nemocnice Hradec Králové. Metodika: Přehledová práce hodnotící možnosti využití ionizujícího záření v léčbě časného a pokročilého karcinomu vulvy, na základě nejvýznamnějších dosavadních publikovaných studií. Závěr: Adjuvantní radioterapie tříselných uzlin při jejich postižení zlepšuje lokální kontrolu, čas do progrese i celkové přežití pacientek, a to zejména u 2 postižených uzlin a klinického N2/3 onemocnění. Při postižení tříselných uzlin by měla následovat radioterapie obou třísel a alespoň distálních ilických uzlin pánve. Adjuvantní radioterapie primárního nádoru vulvy zůstává kontroverzní, kromě případů pozitivních okrajů, kde přináší zlepšení celkového přežití. Konkomitantní chemoradioterapie se zdá být vhodnou primární léčbou u lokálně pokročilých karcinomů vulvy, při snaze vyhnout se mutilujícímu exenteračnímu zákroku. Chemoradioterapie by měla být následně doplněna chirurgickým zákrokem, včetně případné disekce třísel při jejich postižení. Pro definitivní chemoradioterapii jsou zatím velmi omezená data a podmínkou pro její aplikaci je radikální navýšení dávky na tumor. Při eskalaci dávky je vhodné využít moderních technik radioterapie, zejména pak technik s modulovanou intenzitou záření. Klíčová slova karcinom vulvy radioterapie chemoradioterapie IMRT brachyterapie Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s ÚvOD Karcinom vulvy je čtvrtou nejčastější gynekologickou malignitou a představuje 3 5 % z celkového počtu zhoubných nádorů ženských genitálií. Nejčastěji se vyskytuje u starších žen v 6. až 7. decenniu, kdy již řadu pacientek sužují četná přidružená onemocnění; nicméně narůstá počet případů karcinomů i u mladších žen, obvykle ve spojitosti s chronickou infekcí HPV. Asi 70 % nádorů vulvy vyrůstá z oblasti stydkých pysků, po 15 % pak z oblasti klitorisu a perinea. Naprostá většina nádorů patří histologicky mezi dlaždicobuněčné 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 257

31 (spinocelulární) karcinomy s primárním lymfogenním šířením do tříselných uzlin. Centrálně uložené nádory, vyrůstající zejména z oblasti klitorisu, mohou primárně metastazovat přímo do pánevních uzlin. Postižení pánevních uzlin bez současného postižení tříselných uzlin je však vzácné, zatímco při postižení tříselných uzlin je riziko postižení uzlin pánevních až 30%. Až 25 % klinicky nesuspektních uzlin je postiženo nádorem při vyšetření patologem, častým jevem však bývá i benigní zvětšení uzlin na podkladě superinfekce nasedající na primární nádor. CHIRURGICKÁ LÉČBA Léčba časného karcinomu vulvy je primárně chirurgická. Do konce 80. let 20. století byla nejčastějším typem výkonu radikální vulvektomie (RV) s kompletní oboustrannou ingvino-femorální lymfadenektomií (LA), tak zvaným motýlím řezem. Později uvedená technika samostatných ingvinálních řezů sice dosáhla zlepšení léčebných výsledků, ačkoli se stále vysokou pooperační morbiditou a mortalitou. Tato technika tří řezů byla uvedena v praxi, i když nebyly provedeny žádné randomizované studie, které by ji srovnávaly s technikou motýlího řezu; retrospektivní studie při ní však neshledaly inferiorní výsledky [6, 7, 24]. Pooperační morbidita se významně snížila až představením široké lokální excize (WLE), která často umožňuje zachování anatomie ženských rodidel, navíc se zdá být rovnocenná RV v otázce onkologické bezpečnosti. Současným doporučeným postupem v chirurgické léčbě časných karcinomů vulvy je tedy široká excize se snahou o resekční okraje alespoň 1 cm kolem invazivního nádoru. Některé nedávné publikace dokonce naznačují, že velikost resekčního okraje je irelevantní, jestliže je excizí odstraněno celé onemocnění [29]. Systematická ingvino-femorální LA zahrnuje resekci povrchových tříselných a hlubokých femorálních uzlin. Ačkoliv léčebné protokoly doporučují vyjmutí nejméně 6 uzlin z každého třísla, systematická LA je spojena se častými komplikacemi, jako je edém končetiny, tvorba lymfocyst, rozpad jizvy a erysipel. K vyhnutí se těmto komplikacím může dopomoci vyšetření sentinelové uzliny (SN). Koncept sentinelové uzliny byl hodnocen v rozsáhlé, prospektivní, multicentrické studii GROINSS-V, která zkoumala 403 žen s unifokálním karcinomem vulvy stadia I/II, s velikostí < 4 cm, s invazí do stromatu > 1 mm, s klinicky negativními lymfatickými uzlinami [28]. U žen s negativní SN nebyla následná disekce třísel již prováděna. S mediánem sledování 35 měsíců se ingvinální rekurence vyskytla jen u 2,3 % pacientek. Celkové specifické přežití po třech letech bylo 97 % s podstatně redukovanou léčebnou morbiditou. Vyšetření SN má u karcinomu vulvy vysokou senzitivitu a negativní prediktivní hodnotu [1]. Tyto výsledky jsou z onkologického pohledu ekvivalentní systematické ingvino-femorální LA. RADIOTERAPIE U ČASNÉHO KARCINOMU VULVY Za časný karcinom vulvy lze považovat takový nádor, který lze léčit primárním operačním výkonem v rozsahu široké excize nebo modifikované RV s chirurgickým stagingem uzlin buď identifikací SN, nebo disekcí tříselných uzlin. Radioterapie (RT) je v léčbě časného karcinomu vulvy užívána zejména pooperačně s cílem snížit riziko lokální a regionální rekurence onemocnění. Její význam po WLE s negativními resekčními okraji a negativním chirurgickým stagingem uzlin není zcela jasný. Možný přínos adjuvantní RT vulvy naznačila retrospektivní studie 135 pacientek se spinocelulárním karcinomem (SCC) vulvy, po RV bez adjuvantní terapie, u kterých se během sledování vyskytlo celkem 61 lokálních recidiv [8]. S rizikem lokální recidivy (LR) zde nejvíce koreloval stav resekčních okrajů: u 91 pacientek s resekčním okrajem 8 mm nebyla zaznamenána ani jedna LR, zatímco u 44 pacientek s okrajem < 8 mm bylo zaznamenáno až 21 LR (48 %). Dalším významným prediktorem LR byla hloubka nádorové invaze, přičemž k nejvíce recidivám došlo při invazi 10 mm a více, zatímco samotná velikost nádoru s LR nekorelovala. Přítomnost lymfangioinvaze znamenala riziko LR až 39 % a infiltrativní šíření nádorových buněk bylo s LR spojeno více než expanzivní způsob nádorového růstu. Až 66 % pacientek s LR na vulvě zemřelo následně na metastatické onemocnění. Na tuto práci navázalo další retrospektivní hodnocení 62 pacientek s pozitivním nebo < 8mm okrajem [5]. Adjuvantní RT vulvy podstoupilo 31 pacientek a bylo u nich následně zaznamenáno 16 % LR; druhá polovina žen byla jen sledovaná a zde byl výskyt LR až 58 %. Adjuvantní RT zde signifikantně snížila riziko LR jak v případě pozitivních okrajů (p = 0,0048), tak u okrajů < 8 mm (p = 0,036). Jen pozitivní resekční okraj znamenal pro pacientky také signifikantně horší celkové přežití (OS) (p = 0,0016), stejně tak adjuvantní RT zlepšila OS jen u pozitivních okrajů. Adjuvantní RT vulvy tedy může zlepšovat lokální kontrolu onemocnění u pacientek s rizikovými faktory (resekční okraje < 8 mm, hloubka invaze 10 mm, přítomnost lymfangioinvaze nebo infiltrativního způsobu šíření); ke zlepšení OS však zdá se dochází pouze u pacientek s pozitivním resekčním okrajem. Případný význam pooperační konkomitantní chemoradioterapie (CHRT) nebyl hodnocen žádnou studií fáze III, nicméně řada kli- 258 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

32 niků zvažuje přidání chemoterapie k adjuvantní RT karcinomu vulvy na základě extrapolace znalostí z léčby karcinomů ORL oblasti a děložního cervixu, kde pozitivita resekčních okrajů znamená možný přínos chemoterapie v dalším zlepšení OS. Další klinicko-patologická studie z roku 1987 definovala charakteristiky primárního nádoru vulvy, předpovídající riziko postižení tříselných uzlin [22]. Autoři hodnotili celkem 272 pacientek s časným SCC vulvy a zjistili, že signifikantními prediktory postižení uzlin jsou zejména hloubka invaze (šířka tumoru), nádorový grade (zejména podíl zastoupení nediferencované složky), lymfangioinvaze, postižení klitorisu či perinea a klinicky suspektní lymfatické uzliny. Riziko postižení uzlin u nádorů s hloubkou invaze do 1 mm je pouze 3 %, zatímco při invazi do 5 mm již plných 20 %. Asi čtvrtina hodnocených pacientek neměla žádné rizikové faktory (klinicky nesuspektní uzliny, bez lymfangioinvaze, nádory lokalizované mimo centrální oblast vulvy, grade 1 s invazí do 5 mm, nebo grade 2 s invazí do 2 mm); u těchto pacientek nebyla zaznamenaná žádná metastáza v tříselných uzlinách. Naopak všech 10 pacientek s klinicky suspektními uzlinami a nálezem nediferencovaných karcinomů mělo histologicky verifikované uzlinové metastázy. Odhad rizika postižení uzlin je tak závislý na komplexním hodnocení všech zmíněných rizikových faktorů. Rozsáhlejší studie z roku 1993 hodnotící 588 pacientek tyto rizikové faktory potvrdila [9]. Navzdory tomu, že u nádorů velikosti 2 cm bylo riziko postižení tříselných uzlin 19%, zatímco u nádorů > 2 cm až 42%, neměla samotná velikost nádoru v multivariantní analýze na postižení uzlin signifikantní vliv. Celkem bylo až 24 % palpačně nesuspektních uzlin falešně negativních, přičemž body-mass index (BMI) pacientek v tomto nehrál významnou roli. Zajímavým zjištěním bylo, že až 20 % pacientek s lateralizovaným onemocněním mělo při postižení stejnostranných tříselných uzlin subklinické postižení také uzlin druhostranných (277 pacientek); přičemž riziko postižení druhostranných uzlin bylo vyšší zejména při hloubce invaze >5 mm. Podobné údaje přinesly také zkušenosti z Mayo kliniky u 163 pacientek s lateralizovaným onemocněním, kde bylo při postižení ipsilaterálního třísla riziko postižení kontralaterálních uzlin až 18%; přičemž toto riziko bylo vyšší u nádorů > 2 cm, při invazi > 5 mm a v případě nálezu > 2 postižených ipsilaterálních uzlin [3]. Význam adjuvantní RT třísel byl hodnocen v retrospektivní studii 227 pacientek, kde 160 pacientek mělo klinický nález negativních tříselných uzlin a 67 pacientek mělo klinicky postižení tříselných uzlin [11]. Po RV podstoupilo 119 pacientek LA třísel, 51 pacientek samotnou RT třísel a 57 pacientek podstoupilo jak LA, tak i RT třísel. Rozsah LA se různil od excize uzlin po radikální ingvino-femorální LA; ale všechny pacientky léčené samotnou LA měly alespoň disekci povrchových tříselných uzlin. Při mediánu sledování 98 měsíců mělo rekurenci v třísle celkem 32 pacientek (pětileté riziko 15,4 %). Pacientky po RT nebo LA+RT měly větší zastoupení pokročilejších T3/4 nádorů, nádorů > 5 cm a N+ onemocnění, nicméně zde nebylo zaznamenáno více tříselných relapsů než po samotné LA (16 %, 13 % a 16 %). U pacientek se samotnou LA bylo riziko relapsu v třísle větší u nádorů > 2 cm (p = 0,056) nebo u špatně diferencovaných nádorů (p = 0,04). U pacientek s LA + RT bylo riziko rekurence vyšší, pokud byl odstup RT > 50 dní od operace (p = 0,03). Ve studii GOG 37 bylo prospektivně sledováno 114 pacientek s SCC vulvy s pozitivními tříselnými uzlinami po RV s oboustrannou ingvino-femorální LA [10]. Pacientky byly pooperačně randomizovány buď k RT tříselných a pánevních uzlin do Gy normofrakcionací, nebo k oboustranné pánevní LA v druhé době. Studie byla ukončena po interim analýze při zjištění, že frekvence tříselných recidiv je jednoznačně nižší při RT (5 % vs. 24 %). Mezi skupinami sice nebyl zaznamenán žádný rozdíl v léčebných komplikacích, avšak dvouleté OS bylo signifikantně vyšší po RT (68 % vs. 54 %, p = 0,03); stejně jako dvouleté specifické přežití (75 % vs. 54 %, p = 0,004). Největší přínos z RT měly pacientky s klinicky suspektními, fixovanými nebo exulcerovanými tříselnými uzlinami (N2/N3) předoperačně, nebo s 2 pozitivními uzlinami pooperačně (hlavní dva negativní prognostické faktory). Aktualizované výsledky studie GOG 37 z roku 2009 s mediánem sledování 78 měsíců již v šestiletém OS signifikantní rozdíl nezaznamenaly (51 % vs. 41 %, HR 0,61; 95% CI 0,30 1,3, p = 0,18); šestileté specifické přežití (CSS) bylo ale nadále signifikantně lepší po RT (71 % vs. 49 %, HR 0,49; p = 0,015); stejně tak zůstalo v rameni s RT signifikantně lepší i šestileté OS v případě klinicky pozitivních, fixovaných nebo exulcerovaných uzlin (p = 0,004) a u pacientek s 2 postiženými uzlinami (p < 0,001) [13]. Riziko lymfedému končetin bylo v obou skupinách srovnatelné (16 % RT vs. 22 % LA). Ve skupině pacientek s pozitivními tříselnými uzlinami s následnou pánevní LA bylo zaznamenáno až 28 % metastáz v pánevních uzlinách. Zkušenosti z Mayo kliniky udávají toto procento o něco nižší (18 %), nicméně riziko postižení pánevních uzlin zde narostlo až na 40 % v případě postižení > 2 tříselných uzlin [3]. Přínosem adjuvantní RT třísel v případě postižení jedné tříselné uzliny se zabývala SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) analýza 208 pacientek s karcinomem vulvy a jednou pozitivní tříselnou uzlinou po RV s jednostrannou nebo oboustrannou tříselnou LA [20]. Z toho 102 pacientek podstoupilo adjuvantní RT a 106 pacientek bylo jen sledová- 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 259

33 no. Pětileté CSS bylo lepší po RT (77 % vs. 61,2 %, p = 0,02). Ve stratifikační analýze bylo navíc odhaleno signifikantní zlepšení přežití po RT, pokud bylo LA odstraněno 12 uzlin (76,6 % vs. 55,1 %, p = 0,035), zatímco u pacientek s > 12 odstraněnými uzlinami zlepšila RT přežití jen nevýznamně, z 66,7 % na 77,3 % (p = 0,23). V multivariantní analýze pak přežití pacientek signifikantně ovlivnil jen jejich mladší věk (p = 0,01), zatímco RT byla signifikantní jen hraničně (p = 0,06). Jiná retrospektivní studie 58 pacientek zaznamenala obdobné výsledky, kdy počet odebraných tříselných uzlin při LA < 10 byl ve srovnání s ostatními patologickými faktory nejsilnějším prediktorem kratšího času do progrese (HR = 12,88, 95% CI = 1,47 112,89, p = 0,021) a kratšího CSS (HR = 11,41, 95% CI = 2,21 58,86, p = 0,004) [14]. Použitím RT třísel namísto LA se zabývala studie GOG-88, která studovala 58 pacientek s klinicky N0/N1 karcinomem vulvy [25]. U jedné skupiny žen byla s RV provedena i oboustranná tříselná LA; druhá skupina podstoupila RV a následnou RT třísel do 50 Gy, většinou elektronovým polem do hloubky 3 cm. Studie byla ukončena předčasně kvůli excesivně vysokému počtu tříselných relapsů v rameni s RT (5/27; 18,5 %). V rameni s LA mělo 5/25 (20 %) pacientek postižení uzlin, tyto ženy pak dostaly pooperační RT a následně se již nevyskytl žádný relaps. Po LA měly pacientky signifikantně delší interval bez progrese (p = 0,03) a lepší OS (p = 0,04) než po RT. Tato studie však vyvolala značné diskuse nad vhodností použité techniky RT, neboť v hloubce do 3 cm se v tříslech nachází jen velmi malý počet uzlin [4, 12]. Jiná retrospektivní studie hodnotila 48 pacientek po RV srovnávající ingvino-femorální RT (23 pacientek) s LA (25 pacientek) u N0/N1 karcinomu vulvy. Na rozdíl od studie GOG88 zde byla cíleně zvolena technika fotonového ozáření dvěma protilehlými poli, přičemž kontrola uzlin po LA činila 100 % oproti 91 % po RT (p = 0,14); bez rozdílu v tříletém CSS (96 % vs. 90 %, p = 0,47); při celkově nižší toxicitě RT [21]. Komplikace po LA zahrnovaly 16 % lymfedémů, 16 % seromů, 44 % infekcí a 68 % dehiscencí ran; zatímco po RT bylo zaznamenáno 16 % lymfedémů a pouze 9 % výrazných kožních reakcí. Studie tak poukázala na fakt, že při správně zvolené technice a dávce není RT třísel inferiorní oproti lymfadenektomii, je navíc doprovázena nižším rizikem komplikací. Profylaktickou CHRT tříselných uzlin se zabývala menší studie 23 pacientek s lokálně pokročilým SCC vulvy (T2 4) s klinicky nesuspektními uzlinami nebo zvětšenými uzlinami s negativní biopsií [15]. Pacientky byly léčeny CHRT nádoru vulvy a profylaktickou CHRT oboustranných ingvino-femorálních uzlin bez následné disekce třísel. Při mediánu sledování 42 měsíců se nevyskytla žádná tříselná recidiva, žádný lymfedém, žádné neurologické postižení dolních končetin, ani žádná aseptická nekróza hlavice femuru. Elektivní CHRT třísel se tak zdá být smysluplnou alternativou chirurgické LA. Přehledová studie z databáze Cochrane však upozorňuje, že dokud nebude pro elektivní (chemo)radioterapii třísel více důkazů, měla by být tato léčba vymezena jen pro pacientky, u kterých nelze provést chirurgický staging [27]. RADIOTERAPIE U POKROČILÉHO KARCINOMU VULVY Za pokročilý karcinom vulvy lze považovat takový nádor, který je primárně inoperabilní, nebo je operabilní jen za cenu značně mutilujícího nebo exenteračního zákroku. Studie hodnotící RT u pokročilého SCC vulvy jsou malé, značně heterogenní, většinou retrospektivní a obvykle s krátkou dobou sledování. Prospektivní studie GOG-101 fáze II u 71 pacientek s pokročilým SCC vulvy nevhodným k RV (stadium III IV) hodnotila předoperační CHRT vulvy (± tříselných a pánevních uzlin) v dávce 47,6 Gy à 1,7 Gy 2 denně s konkomitantní chemoterapií cisplatina/5-fluorouracil (5-FU) s následnou excizí rezidua a oboustrannou ingvino-femorální LA [19]. Jen 7 pacientek nepodstoupilo následnou operaci: 2 pro zhoršení stavu, 2 pro inoperabilní reziduum, 2 pro odmítnutí a 1 z jiného důvodu. Celkem 33/71 (46,5 %) pacientek nemělo po CHRT viditelné reziduum tumoru; ostatních 38/71 (53,5 %) pacientek mělo makroskopické reziduum v době operace: 5 z nich mělo R1 resekci (z toho 3 podstoupily navýšení dávky RT, 1 další excizi s kolpektomií a kolostomií a 1 zůstala bez další terapie). Frekvence patologických kompletních remisí (pcr) zde činila 31 %. Celkem tedy pouze 2/71 (2,8 %) pacientek mělo po předoperační CHRT inoperabilní reziduum a pouze u 3 pacientek nešlo zachovat plnou kontinenci. Předoperační CHRT se tak značně snížila četnost primárních exenteračních výkonů. Na studii GOG-101 navázala recentní studie fáze II GOG-205, ve které byl hodnocen protokol předoperační CHRT s vyšší dávkou na tumor (57,6 Gy) s týdenní aplikací samotné cisplatiny 40 mg/m 2 (6 7 cyklů) [18]. Protokol počítal s provedením následného operačního zákroku včetně disekce tříselných uzlin. Frekvence pcr zde byla navýšena na 45 %, frekvence klinických kompletních odpovědí zde byla 64 %. Léčba byla pacientkami dobře tolerovaná, a tak jsou již koncipovány další studie s plánovaným navýšením dávky nad 64 Gy, předpokládající dosažení pcr u více než 65 % pacientek. Menší retrospektivní studie u pacientek s pokročilým nebo recidivujícím SCC vulvy nevhodným k RV sledovala 20 pacientek po CHRT: medián dáv- 260 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

34 ky 54Gy (34 70 Gy) na tumor, 40 Gy (30 54 Gy) na předpokládané mikroskopické postižení; všechny měly 2 3 cykly 5-FU, 5 mělo navíc cisplatinu, 1 měla Mitomycin-C. S mediánem sledování 37 měsíců měla plná polovina (10/20) pacientek kompletní klinickou remisi (8 z nich bez následné recidivy); 8 pacientek mělo parciální remisi s redukcí o > 50 % (6 z nich mělo R0 resekci, 4 z nich pak recidivu); a jen 2 pacientky měly progresi během léčby [12]. S mediánem sledování 50 měsíců bylo 11 (55 %) pacientek naživu a bez známek onemocnění, přičemž lepší kontrola onemocnění byla zaznamenána při dávkách nad 50 Gy. Předoperační CHRT u 46 pacientek s pokročilým uzlinovým nálezem v tříslech (N2/N3) byla hodnocena retrospektivní studií [17]. CHRT zahrnovala dávku 47,6 Gy na vulvu a lymfatické uzliny s konkomitantní cisplatinou/5-fu, kterou následoval chirurgický výkon s oboustrannou disekcí třísel. Jen 4 pacientky nedokončily CHRT: 3 zemřely a 1 odmítla; další 4 pacientky nepodstoupily po CHRT operační zákrok: 2 zemřely a 2 měly přetrvávající neresekabilní lymfadenopatii. Po CHRT se nález na uzlinách stal operabilním u 38/40 (95 %) pacientek (1 z nich měla jen RV bez LA pro nález vzdálených metastáz). Resekované uzliny byly histologicky negativní u 15/37 pacientek (pcr 41 %). U 19 pacientek se později rozvinula rekurence: 9krát lokálně, jednou pouze uzliny, jednou lokálně a distančně, 8krát jen distančně. Kontroly onemocnění v uzlinách tak bylo dosaženo u 36/37 (97 %) pacientek; lokální kontroly na vulvě u 29/38 (76 %) pacientek. S mediánem sledování 78 měsíců bylo 12 pacientek naživu a bez známek onemocnění; dalších 5 žen zemřelo bez známek onemocnění. Studie tak prokázala vysokou frekvenci uzlinových kompletních remisí a vynikající kontrolu onemocnění v uzlinách u N2/N3 pacientek při použití neoadjuvantní CHRT. Nadějné výsledky předkládá studie předoperační CHRT s použitím radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT); jejíž výhodou u karcinomu vulvy je kromě možnosti šetření zdravých tkání také značně lepší homogenita dávky napříč ozařovaného objemu, zejména v případě ozařování tříselných a pánevních uzlin. Studie sledovala 18 pacientek s pokročilým SCC vulvy stadia II IVA, léčených hyperfrakciovanou IMRT v dávce 45 Gy 2 denně s dvěma dávkami chemoterapie cisplatina/5-fu v 1. a 5. týdnu [2]. Operační zákrok následoval s odstupem 6 8 týdnů. Klinická kompletní remise byla pozorována u 13/18 (72 %) pacientek. Celkem 14 pacientek podstoupilo radikální operační zákrok: 9 s nálezem pcr (64 %; všechny bez následné recidivy) a 5 s parciální odpovědí (3 z nich s následnou recidivou). Zbylé 4 pacientky operaci nepodstoupily: 1 zemřela, 3 pacientky s klinickou remisí byly místo operace jen sledovány (2 z nich s následnou recidivou). Jen 3/14 operovaných pacientek měly potíže s hojením ran; přičemž nebyla zaznamenána žádná akutní ani pozdní toxicita 3. či vyššího stupně. Dvouleté specifické přežití bylo 75 % a dvouleté OS 70 %; lepší přežití měly pacientky s pcr po operaci. Přehledová studie z Cochrane databáze hodnotící význam předoperační CHRT u pokročilého SCC vulvy (141 pacientek) nicméně neprokázala zlepšení OS v případě použití primární CHRT oproti primárnímu chirurgickému výkonu (RR 1,29, 95% CI 0,87 1,91); bez signifikantního rozdílu toxicity mezi CHRT a primární chirurgií [23]. Kvalita života nebyla dosud žádnou studií hodnocena. Moderní techniky RT, jako je např. zmiňovaná IMRT, mohou přispět k bezpečnému navýšení dávky záření a dalšímu zlepšení léčebných výsledků. Naopak brachyterapie má v eskalaci dávky u karcinomu vulvy poměrně omezené možnosti a obecně není v této indikaci doporučována. Brachyterapie má své místo zejména v léčbě recidiv nebo u velmi časných stadií jako alternativa chirurgického výkonu [16, 26]. ZÁVĚR Stav uzlin určuje prognózu a způsob léčby karcinomu vulvy. Adjuvantní RT tříselných uzlin při jejich postižení zlepšuje lokální kontrolu, čas do progrese i celkové přežití pacientek, a to zejména u 2 postižených uzlin a klinicky N2/3 onemocnění. V případě jednostranných pozitivních tříselných uzlin je vysoké riziko i druhostranného postižení. Při postižení tříselných uzlin by měla následovat RT obou třísel a alespoň distálních ilických uzlin pánve. Standardem chirurgického stagingu se stává disekce sentinelové uzliny. Při její negativitě nemusí následovat RT uzlin; při pozitivitě SN je vhodné výkon doplnit elektivní (chemo)radioterapií tříselných a pánevních uzlin. Adjuvantní RT primárního nádoru vulvy zůstává kontroverzní, kromě případů pozitivních okrajů, kde přináší zlepšení celkového přežití. Konkomitantní CHRT se zdá být vhodnou primární léčbou u lokálně pokročilých karcinomů vulvy, při snaze vyhnout se mutilujícímu exenteračnímu zákroku. CHRT by měla být následně doplněna chirurgickým zákrokem, včetně případné disekce třísel při jejich postižení. Vhodným režimem konkomitantní chemoterapie se zdá být aplikace týdenní cisplatiny, nebo aplikace 2 3 dávek ciplatiny/5-fu. Pro definitivní CHRT jsou zatím velmi omezená data a podmínkou pro její aplikaci je radikální navýšení dávky na tumor. Při eskalaci dávky je vhodné využít moderních technik radioterapie, zejména pak technik s modulovanou intenzitou záření. 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 261

35 Práce byla podpořena výzkumným projektem NT /2010 Ministerstva zdravotnictví ČR a PRVOUK P37/06. LITERATURA 1. Basta, A., Pitynski, K., Basta, P., et al. Sentinel node in gynaecological oncology. Rep Pract Oncol Radiother, 2005, 10(2), p Beriwal, S., Coon, D., Heron, DE., et al. Preoperative intensitymodulated radiotherapy and chemotherapy for locally advanced vulvar carcinoma. Gynecol Oncol, 2008, 109(2), p Bosquet, JG., Magrina, JF., Magtibay, PM., et al. Patterns of inguinal groin metastases in squamous cell carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol, 2007, 105(3), p Eifel, PJ. Radiotherapy versus radical surgery for gynecologic neoplasms: carcinomas of the cervix and vulva. Front Radiat Ther Oncol, 1993, 27, p Faul, CM., Mirmow, D., Huang, Q., et al. Adjuvant radiation for vulvar carcinoma: improved local control. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1997, 38(2), p Gaarenstroom, KN., Kenter, GG., Trimbos, JB., et al. Postoperative complications after vulvectomy and inguinofemoral lymphadenectomy using separate groin incisions. Int J Gynecol Cancer, 2003, 13(4), p Hacker, NF., Leuchter, RS., Berek, JS., et al. Radical vulvectomy and bilateral inguinal lymphadenectomy through separate groin incisions. Obstet Gynecol, 1981, 58(5), p Heaps, JM., Fu, YS., Montz, FJ., et al. Surgical-pathologic variables predictive of local recurrence in squamous cell carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol, 1990, 38(3), p Homesley, HD., Bundy, BN., Sedlis, A., et al. Prognostic factors for groin node metastasis in squamous cell carcinoma of the vulva (a Gynecologic Oncology Group Study). Gynecol Oncol, 1993, 49(3), p Homesley, HD., Bundy, BN., Sedlis, A., Adcock, L. Radiation therapy versus pelvic node resection for carcinoma of the vulva with positive groin nodes. Obstet Gynecol, 1986, 68(6), p Katz, A., Eifel, PJ., Jhingran, A., Levenback, CF. The role of radiation therapy in preventing regional recurrences of invasive squamous cell carcinoma of the vulva. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 57(2), p Koh, WJ., Wallace, HJ., Greer, BE., et al. Combined radiotherapy and chemotherapy in the management of local-regionally advanced vulvar cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 26(5), p Kunos, C., Simpkins, F., Gibbons, H., et al. Radiation therapy compared with pelvic node resection for node-positive vulvar cancer. Obstet Gynecol, 2009, 114(3), p Le, T., Elsugi, R., Hopkins, L., et al. The definition of optimal inguinal femoral nodal dissection in the management of vulva squamous cell carcinoma. Ann Surg Oncol, 2007, 14(7), p Leiserowitz, GS., Russell, AH., Kinney, WK., et al. Prophylactic chemoradiation of inguinofemoral lymph nodes in patients with locally extensive vulvar cancer. Gynecol Oncol, 1997, 66(3), p Marcos, S., Montero, A., Capuz, B., et al. HDR-plesiotherapy for the treatment of anogenital extramammary Paget s disease. Rep Pract Oncol Radiother, 2012, 17(3), p Montana, GS., Thomas, GM., Moore, DH., et al. Preoperative chemo-radiation for carcinoma of the vulva with N2/N3 nodes: a gynecologic oncologic group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48(4), p Moore, DH., Ali, S., Koh, WJ., et al. A phase II trial of radiation therapy and weekly cisplatin chemotherapy for the treatment of locally-advanced squamous cell carcinoma of the vulva: A gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol, 2012, 124(3), p Moore, DH., Thomas, GM., Montana, GS., et al. Preoperative chemoradiation for advanced vulvar cancer: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 42(1), p Parthasarathy, A., Cheung, MK., Osann, K., et al. The benefit of adjuvant radiation therapy in single-node-positive squamous cell vulvar carcinoma. Gynecol Oncol, 2006, 103(3), p Petereit, DG., Mehta, MP., Buchler, DA., et al. Inguinofemoral radiation of N0,N1 vulvar cancer may be equivalent to lymphadenectomy if proper radiation technique is used. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993, 27(4), p Sedlis, A., Homesley, HD., Bundy, BN., et al. Positive groin lymph nodes in superficial squamous cell vulvar cancer. A Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol, 1987, 156(5), p Shylasree, TS., Bryant, A., Howells, RE. Chemoradiation for advanced primary vulval cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2011, Apr 13(4), CD Siller, BS., Alvarez, RD., Conner, WD., et al. T2/3 vulva cancer: a casecontrol study of triple incision versus en bloc radical vulvectomy and inguinal lymphadenectomy. Gynecol Oncol, 1995, 57(3), p Stehman, FB., Bundy, BN., Thomas, G., et al. Groin dissection versus groin irradiation in carcinoma of the vulva: a Gynecologic Oncology Group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1992, 24(2), p Tewari, K., Cappuccini, F., Syed, AMN., et al. Interstitial brachytherapy in the treatment of advanced and recurrent vulvar cancer. Am J Obstet Gynecol, 1991, 181(1), p Van der Velden, J., Fons, G., Lawrie, TA. Primary groin irradiation versus primary groin surgery for early vulvar cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2011, May 11(5), CD Van der Zee, AG., Oonk, MH., De Hullu, JA., et al. Sentinel node dissection is safe in the treatment of early-stage vulvar cancer. J Clin Oncol, 2008, 26(6), p Woelber, L., Choschzick, M., Eulenburg, C., et al. Prognostic value of pathological resection margin distance in squamous cell cancer of the vulva. Ann Surg Oncol, 2011, 18(13), p MUDr. Igor Sirák, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie FN Sokolská Hradec Králové 262 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

36 Expresia karbonickej anhydrázy IX v karcinómoch prsníka Expression of carbonic anhydrase IX in the breast carcinomas Kajo K. 1, Turčan I. 2, Vallová M. 1, Laboš T. 1, Kajo M. 1, Macháleková K. 1, Galbavý Š. 1, 3, Žúbor P. 4 1 Ústav patológie Slovenskej zdravotníckej univerzity a Onkologického ústavu svätej Alžbety, Bratislava, prednosta doc. MUDr. K. Kajo, PhD. 2 Mammacentrum svätej Agáty, s.r.o., Banská Bystrica, primár MUDr. I. Turčan 3 Ústav súdneho lekárstva Lekárskej fakulty Univerzity Komenského, Bratislava, prednosta prof. MUDr. Š. Galbavý, DrSc. 4 Gynekologicko-pôrodnícka klinika Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského a Univerzitnej nemocnice, Martin, prednosta prof. MUDr. J. Danko, CSc. Abstract Objective: Carbonic anhydrase IX (CA IX) is one indicator of hypoxia in the tumor and its expression is associated with more aggressive forms of breast cancer. The aim of this study is to point out its own set of correlation between CA IX expression and selected morphological and biological indicators. Type of study: Cohort prospective study. Setting: Department of Pathology of Slovak Medical University and St. Elisabeth Cancer Institute, Bratislava, Slovak Republic. Methods: These were 145 cases of breast cancer aged 25 to 85 years (median 59 years) from the Register of the Institute of Pathology and Slovak Medical University and St. Elisabeth Cancer Institute in Bratislava for the period to In all cases were examined CA IX, estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), HER2, p53 and Ki67 by immunohistochemistry. Typing, grading and staging of the disease were evaluated according to the classification systems currently in place. Results: CA IX expression was demonstrated in 51 cases (35.2%). CA IX positivity correlated with the degree of differentiation (p = ), with ER status (p <0.0001) and PR (p <0.01) and HER2 (p <0.01) and proliferative activity as measured by Ki67 (p <0.001). HER2-positive cancers and triple-negative cancers were more frequently associated with the expression of CA IX compared with luminal subtypes (p <0.0001). The state of CA IX and age range of the tumor pt and lymph node status - pn and p53 have not been shown statistically significant correlations. Conclusion: CA IX examination in breast cancer provides valuable information on the state of hypoxia in the tumor, thereby supplementing view of prognosis of the disease. Keywords breast carbonic anhydrase IX immunohistochemistry prognosis SÚHRN Ciele štúdie: Karbonická anhydráza IX (CA IX) je jedným z ukazovateľom hypoxie v nádore a jej expresia je spájaná s agresívnejšími formami karcinómu prsníka. Cieľom predloženej štúdie je na vlastnom súbore poukázať na korelácie medzi expresiou CA IX a vybranými morfologickými a biologickými ukazovateľmi. Typ štúdie: Kohortová prospektívna štúdia. Názov a sídlo pracoviska: Ústav patológie SZU a OÚSA, Bratislava. Materiál a metódy: Išlo o 145 prípadov s karcinómom prsníka vo veku od 25 do 85 rokov (medián 59 rokov) z registra Ústavu patológie SZU a OÚSA v Bratislave za obdobie až Vo všetkých prípadoch boli imunohistochemicky vyšetrené CA IX, estrogénový receptor (ER), progesterónový receptor (PR), HER2, p53 a Ki67. Typizácia, grading a staging ochorenia boli zhodnotené podľa v súčasnosti platných klasifikačných systémov. Výsledky: Expresia CA IX bola dokázaná v 51 prípadoch (35,2 %) a korelovala so stupňom diferenciácie (p=0,0001), so stavom ER (p<0,0001), PR (p<0,01), HER2 (p<0,01) a proliferačnou aktivitou hodnotenou pomocou Ki67 (p<0,001). HER2- pozitívne karcinómy a trojito negatívne karcinómy boli častejšie spojené s expresiou CA IX v porovnaní s luminálnymi podtypmi (p<0,0001). Medzi stavom CA IX a vekom, rozsahom nádoru pt a stavom lymfatických uzlín pn a p53 neboli dokázané štatisticky významné korelácie. Záver: Vyšetrenie CA IX v karcinómoch prsníka poskytuje cenné informácie o stave hypoxie v nádore, a tým dopĺňa pohľad na prognózu tohto ochorenia. KĽúčové slová prsník karbonická anhydráza IX imunohistochémia prognóza Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s , 78, č. 3 česká gynekologie 263

37 ÚVOD Karbonická anhydráza IX (CA IX) je hypoxiou regulovaný membránový glykoproteín, ktorý katalyzuje reverzibilnú premenu oxidu uhličitého na bikarbonát a protóny. Za fyziologických podmienok je CA IX exprimovaná len v žalúdkovej sliznici, v seróznych blanách [22] a v tenkom čreve [19]. Na rozdiel od normálnych tkanív boli zvýšené hladiny CA IX dokázané vo viacerých nádoroch, napr. karcinómoch krčka maternice, pažeráka, čreva a konečníka, obličiek, močového mechúra, prsníka, mezoteliómoch, nemalobunkovom karcinóme pľúc, nádoroch mozgu a nádoroch hlavy a krku [16, 22, 23]. Hypoxia predstavuje patofyziologický stav vyskytujúci sa v solídnych nádoroch, ktorý je spojený s malígnou progresiou, invazivitou, angiogenézou, zmenami metabolizmu a zvýšeným rizikom metastázovania, a preto je ukazovateľom agresívneho správania nádorov [7, 12]. Navyše sa ukázalo, že hypoxia nádorov je asociovaná s rezistenciou na rádioterapiu a chemoterapiu [4, 24], a preto zhodnotenie stavu CA IX môže slúžiť ako prediktívny faktor pri výbere liečebnej modality [12]. Nové poznatky dokonca poukazujú na skutočnosť, že CA IX by sa mohla stať terapeutickým cieľom v prípadoch, ktoré neodpovedajú na klasické druhy chemoterapie a rádioterapie [2, 8, 16, 18, 22]. Vzhľadom na poznatky o prognostickom aj prediktívnom význame CA IX vo viacerých nádoroch sme sa rozhodli pre analýzu expresie CA IX v karcinómoch prsníka a jeho vzťahu k vybraným klasickým morfologickým a biologickým ukazovateľom. SÚBOR A METODIKA K analýze bol zostavený súbor karcinómov prsníka z registra Ústavu patológie SZU a OÚSA v Bratislave z obdobia až Išlo o 145 pacientov vo veku od 25 do 85 rokov (medián 59 rokov). Z nich v 42 prípadoch išlo o vzorky z core cut biopsie alebo vákuovej mamotómie, ktoré neumožňovali určiť štádium ochorenia. Ďalších 11 prípadov bolo po neoadjuvantnej terapii, a teda išlo o nádory, ktorých niektoré morfologické charakteristiky boli iatrogénne ovplyvnené predchádzajúcou liečbou. Nádory boli typizované podľa klasifikácie WHO z roku 2012 [14] a rozdelené na invazívne duktálne, lobulárne a iné karcinómy a skupinu duktálnych karcinómov in situ (DCIS). Histologický grading invazívnych karcinómov bol hodnotený podľa Nottinghamskej modifikácie gradingu [6], na stanovenie gradingu DCIS bola použitá Van Nuysska klasifikácia [20] a pri karcinómoch po liečbe sa hodnotil tzv. RCB (residual cancer burden) podľa voľne prístupného nomogramu na oficiálnej web stránke MD Anderson Center, USA ( Štádium ochorenia bolo stanovené podľa kritérií TNM klasifikácie z roku 2010 v 103 prípadoch [5]. Z biologických ukazovateľov boli imunohistochemicky vyšetrené ER (klon 6F11, Novocastra, United Kingdom, riedenie 1:210), PR (klon PgR636, DAKO, Denmark, riedenie 1:150), HER2 (HercepTest, DAKO), p53 (klon DO-7, DAKO, riedenie 1:60) a Ki67 (klon MIB1, DAKO, riedenie 1:230). Vzorky boli štandardne spracované v imunosteineri Leica Bond-Max. Za pozitívne sa pri ER aj PR považovali prípady s expresiou týchto markerov vo viac ako 1 % nádorových buniek [10]. Pri HER2 sa za pozitívne považovali prípady s intenzitou reakcie 3+ vo viac ako 30 % nádorových buniek alebo prípady s dokázanou amplifikáciou HER2 génu pomocou fluorescenčnej in situ hybridizácie [25]. Molekulové triedy boli zostavené na základe stavu hormónových receptorov, HER2 a proliferačnej aktivity hodnotenej Ki67 [9]. Do luminálnej A skupiny boli zaradené nádory s pozitívnymi hormónovými receptormi, negatívnym HER2 a proliferačnou aktivitou hodnotenou Ki67 do 15 %. Luminálnu B podskupinu tvorili nádory s pozitívnymi hormónovými receptormi a s vysokou proliferačnou aktivitou alebo s koexpresiou HER2. Skupinu čistých HER2- pozitívnych nádorov predstavovali tie, v ktorých boli hormónové receptory negatívne a exprimovali HER2. Poslednú skupinu trojito negatívnych karcinómov tvorili nádory s negatívnymi hormónovými receptormi aj HER2. Okrem toho sme samostatne hodnotili p53, pričom za p53 pozitívne prípady boli považované tie, v ktorých nukleárna expresia p53 bola dokázaná vo viac ako 10 % nádorových buniek. K imunohistochemickej analýze stavu CA IX bola použitá protilátka M 75 (BioScience Slovakia, s.r.o., riedenie 1:570) zameraná na externú doménu CA IX od prof. RNDr. Silvii Pastorekovej, DrSc. z Virologického ústavu Slovenskej akadémie vied v Bratislave. Za CA IX pozitívne boli považované prípady, v ktorých bolo dokázané farbenie na membráne nádorových buniek bez ohľadu na počet pozitívnych buniek (obr.1 3). Za pozitívne neboli považované prípady s expresiou CA IX v stróme nádoru bez pozitivity epitelovej komponenty. Okolité nenádorové tkanivo bolo negatívne pri dôkaze CA IX. Pre koreláciu jednotlivých parametrov sme využili lineárnu koreláciu a Pearsonov korelačný koeficient. P hodnota < 0,05 bola použitá za signifikantný rozdiel. Na štatistické spracovanie sme použili program MedCalc ( , Belgicko). 264 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

38 VÝSLEDKY Celkovo bola expresia CA IX dokázaná v 51 prípadoch (35,2 %). Korelácie medzi stavom CA IX a jednotlivými klasickými morfologickými a biologickými ukazovateľmi sú zobrazené v tabuľkách 1 a 2. Čím horšie diferencované boli invazívne nádory bez predchádzajúcej liečby, tým viac narastal počet prípadov s expresiou CA IX (p = 0,0001). V skupine duktálnych in situ karcinómov (DCIS) bola pozitivita CA IX zaznamenaná prevažne v skupine high-grade DCIS. Pri biologických faktoroch expresia CA IX korelovala so stavom ER (p < 0,0001), PR (p < 0,01) a HER2 (p < 0,01) ako aj s proliferačnou aktivitou hodnotenou pomocou Ki67 (p < 0,001). Pritom v nádoroch s luminálnym A podtypom karcinómu bola expresia CA IX zriedkavejšie zaznamenaná v porovnaní s luminálnymi B-podtypmi a HER2pozitívnym podtypom, ako aj skupinou trojito negatívnych karcinómov (p < 0,0001). Na druhej strane medzi stavom CA IX a vekom, rozsahom nádoru pt a stavom lymfatických uzlín pn a p53 neboli dokázané štatisticky významné korelácie. Prípady s pozitívnou CA IX boli častejšie v skupine duktálnych invazívnych karcinómov a skupine DCIS (39,3 %, resp. 50 %) oproti lobulárnym alebo iným karcinómom (7,7 %, resp. 20,0 %), avšak celkovo rozdiely medzi typmi neboli štatisticky signifikantné. Obr. 1 Membránová pozitivita CA IX v bunkách invazívneho duktálneho karcinómu prsníka DISKUSIA Karbonické anhydrázy predstavujú skupinu 16 metaloenzýmov, ktorých hlavnou enzymatickou úlohou je katalyzovať reverzibilnú premenu oxidu uhličitého na bikarbonát a protóny, a tak tvoria súčasť komplikovaného systému regulácie acidobazickej rovnováhy. Okrem toho karbonické anhydrázy pôsobia v mnohých fyziologických procesoch, ako sú respirácia, regulácia acidobázickej rovnováhy, pri kostnej resorpcii, kalcifikácii a v biosyntetických reakciách, ako napr. lipogenéze, glukoneogenéze a ureagenéze [16, 22]. Dve ich izoformy, a to CA IX a CA XII, sa vyskytujú v súvislosti s nádorovou progresiou a odpoveďou na liečbu [16]. Regulácia ph v nádorovom tkanive je zabezpečená cestou expresie CA IX, čo vedie k zachovaniu prežívania nádorových buniek [16]. Membránová pozitivita CA IX bola dokázaná v % karcinómov prsníka [1, 4, 12, 13, 15]. V našom súbore sme expresiu CA IX zaznamenali v 35 % prípadov a tento stav koreloval so stupňom diferenciácie, ako aj so stavom vybraných biologických ukazovateľov, napr. ER, PR, HER2 a Ki67. Azda najvýraznejšie sa korelácia stavu CA IX ukázala vo vzťahu k molekulovým triedam, kde expresia CA IX narastala od luminálnych podtypov Obr. 2 Expresia CA IX v centrálnej (hypoxiou najviac postihnutej) časti duktálneho karcinómu in situ Obr. 3 Detail na membránovú expresiu CA IX 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 265

39 Tab. 1 Korelácia stavu CA IX s klasickými morfologickými ukazovateľmi FAKTOR n CA IX pozit. CA IX negat. p Typ Duktálny Lobulárny p = 0,8959 Iný DCIS Grade invazívnych Ca G G p = 0,0001 G Grade DCIS LG IG nehodnotené HG Grade po CHT RCB nehodnotené RCB pt pt p = 0,5905 pt pn pn p = 0,5924 pn DCIS duktálny karcinóm in situ; LG low-grade; IG intermediate grade; HG high-grade; RCB residual cancer burden; CHT chemoterapia a najvyššia bola v prognosticky najhorších, t.j. v HER2-pozitívnom a trojito negatívnom podtype. Aj v literatúre bola opísaná omnoho vyššia expresia CA IX v bazaloidných karcinómoch v porovnaní s luminálnymi podtypmi [4] a taktiež bola asociovaná s expresiou HER2 [1], čo potvrdzujú aj naše výsledky. Tento fenomén súvisí najmä s negativitou ER, nakoľko chronická hypoxia znižuje reguláciu ER, a preto CA IX môže byť významným ukazovateľom poukazujúcim na tento stav [3]. Z hľadiska typizácie bola pozitivita CA IX dokázaná najmä v duktálnych typoch karcinómov [4]. V našej práci sme síce nezaznamenali štatisticky významnú koreláciu medzi nami sledovanými nádorovými typmi, ale prevažná časť CA IX pozitívnych prípadov bola tiež v skupine duktálnych karcinómov, či už invazívnych, alebo neinvazívnych. Expresia CA IX poukazuje aj na vyšší metastatický potenciál nádoru, pretože pri okyslení mikroprostredia sa znižuje adhézia buniek, zvyšuje sa bunková motilita, migrácia a indukuje sa vaskularizácia aktiváciou proteáz [8, 16]. Preto výsledky najnovších prác definitívne dokázali, že CA IX je nezávislým biomarkerom zlej prognózy na zhodnotenie rizika vzdialených metastáz aj celkového prežívania [15]. Okrem tkanivového vyšetrenia na dôkaz expresie CA IX je možné tento marker sledovať aj v krvi. Výsledky niektorých prác ukázali, že sérové hladiny CA IX pri metastatických karcinómoch prsníka korelovali so zlou prognózou a tiež prítomnosťou cirkulujúcich nádorových buniek [17]. V našom súbore sme síce nedokázali koreláciu medzi hodnotenými ukazovateľmi štádia ochorenia, ako boli rozsah nádoru (pt) a stav lymfatických uzlín (pn), ale prípady s kompletnými údajmi na zhodnotenie štádia ochorenia tvorili len približne dve tretiny celkového súboru, a preto bude potrebné rozšíriť súbor o ďalšie prípady s kompletnými údajmi. Dôležitým cenným poznatkom získaným zo štúdie CA IX je, že okrem prognostického významu môže byť zhodnotenie stavu CA IX ukazovateľom rezistencie na externú rádioterapiu a chemoterapiu [4, 24]. Z literatúry je známe, že približne 266 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

40 Tab. 2 Korelácia stavu CA IX s biologickými ukazovateľmi FAKTOR n CA IX pozit. CA IX negat. p ER ER negat p < 0,0001 ER pozit PR PR negat p = 0,0033 PR pozit HER2 HER2 negat p = 0,0022 HER2 pozit Ki67 15% p = 0,0005 >15% p53 p53 pozit p = 0,1364 p53 negat MOLEKULOVÉ TRIEDY LA LB-Ki p < 0,0001 LB-HER HER TN ER estrogénový receptor; PR progesterónový receptor; LA luminálny A podtyp; LB luminálny B-podtyp; TN trojito negatívny podtyp 40 % všetkých karcinómov prsníka a 50 % lokálne pokročilých prsníkových karcinómov je hypoxických a ich zmenený metabolizmus je spojený s rezistenciou na rádioterapiu a systémovú liečbu [24]. Detekcia stavu CA IX by preto mohla slúžiť aj na identifikáciu pacientov s vyšším rizikom relapsu, ktorí budú vyžadovať adjuvantnú terapiu [12]. Na druhej strane niektorí autori poukazujú na to, že adjuvantná liečba, či už chemoterapia, hormónoterapia alebo rádioterapia, budú úspešnejšie u pacientov, ktorí budú mať nízku hladinu CA IX, a preto CA IX nie je prognostickým, ale skôr prediktívnym faktorom [21]. V našom súbore sme mali len 11 prípadov po neoadjuvantnej liečbe, pričom paradoxne viac pozitívnych prípadov bolo v skupine prípadov s RCB2, t.j. s parciálnou patologickou odpoveďou ako v RCB3, do ktorej sú zaradené prípady s chemorezistentnými nádormi. Vzhľadom na malý počet zhodnotených prípadov po liečbe však nie je možné vyjadriť závery. Expresia CA IX koreluje so skráteným obdobím do progresie a celkovým prežívaním u pacientov, ktorí boli liečení doxorubicínom bez vzťahu k amplifikácii HER2 a TOP2A. Preto detekcia CA IX môže poskytovať cenné informácie pre výber primeraného terapeutického režimu [3]. ZÁVER Vyšetrenie CA IX v karcinómoch prsníka poskytuje cenné informácie o stave hypoxie v nádore, čím dopĺňa pohľad na prognózu tohto ochorenia. Na zhodnotenie jeho významu pre výber adjuvantnej terapie však budú potrebné ďalšie rozmernejšie štúdie s komplexnejšími analýzami prežívania. Poďakovanie Touto cestou sa chceme poďakovať prof. RNDr. Silvii Pastorekovej, DrSc. z Virologického ústavu SAV za poskytnutie protilátky M75, ktorú sme mohli odskúšať na vzorkách z nádorov z nášho registra Ústavu patológie SZU a OÚSA. Podporené z grantu VEGA 1/0243/12 MŠ SR. Práca bola prezentovaná vo forme prednášky na 18. Celoštátnej pracovnej konferencii SEKCAMA v Bratislave apríla , 78, č. 3 česká gynekologie 267

41 LITERATÚRA 1. Bartosova, M., Parkkila, S., Pohlodek, K., et al. Expression of carbonic anhydrase IX v breast is associated with malignant tissues and is related to overexpression of cerbb2. J Pathol, 2002, 197, p Bennewith, KL., Dedhar, S. Targeting hypoxic tumour cells to overcome metastasis. BMC Cancer, 2011, 11, p Betof, AS., Rabbani, ZN., Hardee, ME., et al. Carbonic anhydrase IX is a predictive marker of doxorubicin resistance in earlystage breast cancer independent of HER2 and TOP2A amplification. Br J Cancer, 2012, 106, p Brennan, DJ., Jirstrom, K., Kronblad, A., et al. CA IX is an independent prognostic marker in premenopausal breast cancer patients with one to three positive lymph nodes and a putative marker of radiation resistance. Clin Cancer Res, 2006, 12, p Edge, SE., Byrd, DR., Compton, CC., et al. AJCC Cancer Staging Handbook. From the AJCC Cancer Staging Manual, 7 th ed., Springer 2010, pp. 718, ISBN Elstonm, CW., Ellis, IO. Pathological prognostic factors in breast cancer I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term followup, Histopathology, 1991, 19, p Favaro, E., Lord, S., Harris, AL., Buffa, FM. Gene expression and hypoxia in breast cancer. Genome Med, 2011, 3, p Gieling, RG., Williams, KJ. Carbonic anhydrase IX as a target for metastatic disease. Bioorg Med Chem, 2012, doi: /j. bmc Goldhirsch, A., Wood, WC., Coates, AS., et al. Strategies for subtypes dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer Ann Oncol, 2011, 22, p Hammond, ME., Hayes, DF., Dowsett, M., et al. American Society of Clinical Oncology / College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol, 2010, 28, p Hussain, SA., Ganesan, R., Reynolds, G., et al. Hypoxiaregulated carbonic anhydrase IX expression is associated with poor survival in patients with invasive breast cancer. Br J Cancer, 2007, 96, p Chia, SK., Wykoff, CC., Watson, PH., et al. Prognostic significance of a novel hypoxia-regulated marker, carbonic anhydrase IX, in invasive breast carcinoma. J Clin Oncol, 2001, 19, p Lakhanim, SR., Ellis, IO., Schnitt, SJ., et al. WHO Classification of tumours of the breast. Lyon, IARC, 2012, pp Lou, Y., McDonald, PC., Oloumi, A., et al. Targeting tumor hypoxia: suppression of breast tumor growth and metastasis by novel carbonic anhdrase IX inhibitors. Cancer Res, 2011, 71, p McDonald, PC., Winum, JY., Supuran, CT., Dedhar, S. Recent developments in targeting carbonic anhydrase IX for cancer therapeutics. Oncotarget, 2012, 3, p Muller, V., Riethdorf, S., Rack, B., et al. Prospective evaluation of serum tissue inhibitor of metallloproteinase I and carbonic anhydrase IX in correlation to circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer Res 2011, 13, p. R Pastorekova, S., Zavada, J. Carbonic anhydrase (CA IX) as a potential target for cancer therapy. Review article. Cancer Ther, 2004, 2, p Saarnio, J., Parkkila, S., Parkkila, AK., et al. Immunohistochemistry of carbonic anhydrase IX (MN/CAIX) in human gut reveals polarized expression in the epithelial cells with the highest proliferative capacity. J Histochem Cytochem, 1998, 46, p Silverstein, MJ. The University of Southern California/Van Nuys prognostic index for ductal carcinoma in situ. Am J Surg, 2003, 186, p Span, PN., Bussink, J., de Mulder, PH., Sweep, FCGJ. Carbonic anhydrase IX expression is more predictive than prognostic in breast cancer. Br J Cancer, 2007, 96, p Supuran, CT. Inhibition of carbonic anhydrase IX as a novel anticancer mechanism. World J Clin Oncol, 2012, 3(7), p Takacova, M., Bartosova, M., Skvarkova, L., et al. Carbonic anhydrase IX is a clinically significant tissue and serum biomarker associated with renal cell carcinoma. Oncol Letters, 2013, 5, p Ward, C., Langdon, SP., Mullen, P., et al. New strategies for targeting the hypoxic tumour microenvironment in breast cancer. Cancer Treat Rev, 2013, 39(2), p Wolff, AC., Hammond, ME., Schwartz, JN., et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol, 2007, 25, p Doc. MUDr. Karol Kajo, PhD. Ústav patológie SZU a OÚSA Heydukova Bratislava Slovenská republika kkajo@ousa.sk 268 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

42 Psychosociální klima porodnice očima rodiček II. Prediktory spokojenosti s perinatální péčí v České republice Psychosocial climate in maternity hospitals from the perspective of parturients II. Predictors of women s satisfaction with perinatal care in the Czech Republic Takács L. 1, Seidlerová J. 2 1 Katedra psychologie FF UK, Praha, vedoucí katedry doc. PhDr. I. Gillernová, CSc. 2 II. interní klinika LF UK, Plzeň, přednosta prof. MUDr. J. Filipovský, CSc. Abstract Objective: To identify the key determinants of parturients satisfaction with care provided in the Czech maternity hospitals and to draw up recommendation for good practice. Design: Original study. Setting: Department of Psychology, Faculty of Philosophy, Charles University, Prague. Methods: Statistical analysis of data from the representative sample of Czech parturients (n = 1195) who gave birth from 2005 to 2012 in Czech maternity hospitals was conducted. Ordinal logistical regression (cumulative logit model) was used to identify predictors of women s satisfaction with intrapartum and postpartum care and their willingness to return and give birth in the same hospital as well as to recommend the hospital to others. The independent variables were the individual items of the KLI-P questionnaire measuring psychosocial climate in maternity hospitals and socio-demographic and anamnestic characteristics of parturients. Results: Among the most important determinants of parturient s satisfaction with care at delivery unit were well-timed provision of information concerning a treatment plan (OR = 2,79; p < 0,0001), privacy during the first stage of labour (OR = 2,81; p < 0,0001), kind and helpful attitude of physicians (OR = 2,67; p < 0,0001) and confidence in physicians (OR = 2,68; p = 0,0001). Among the most important determinants of satisfaction with care at after-birth unit were well-timed provision of information concerning a treatment plan (OR = 2,25; p < 0,0001), active breastfeeding support (OR = 2,19; p < 0,0001), availability of caregivers (OR = 2,16; p < 0,0001), multiparity (OR = 1,52; p = 0,0001), respect shown by staff employed in mother care (OR = 2,02; p = 0,0004) and kind and helpful attitude of staff employed in newborn care (OR = 1,86; p = 0,0005). When considering the future place of birth and recommendation of the hospital to others, women predominantly take into account the care provided at delivery unit. Intrapartal care evaluation was affected to a lesser degree by satisfaction with midwives as compared to satisfaction with physicians. Conclusion: Analyses of the most important predictors of satisfaction with perinatal care indicate the need for practice to focus on enhancing psychosocial competences (particularly communication skills) of health care providers, more active breastfeeding support and communication of consistent information (especially concerning newborn care) by caregivers at after-birth unit. Keywords maternal-child nursing psychosocial factors patient satisfaction psychosocial climate medical psychology souhrn Cíl studie: Identifikovat klíčové determinanty spokojenosti rodiček s péčí v českých porodnicích a formulovat konkrétní doporučení pro praxi. Typ studie: Původní práce. Název a sídlo pracoviště: Katedra psychologie, Filozofická fakulta Univerzity Karlovy, Praha. Metodika: Na základě dat od reprezentativního souboru 1195 českých rodiček, které porodily v letech , 78, č. 3 česká gynekologie 269

43 v porodnicích v ČR, jsme metodou ordinální logistické regrese s využitím kumulativního logit modelu analyzovali prediktory spokojenosti žen s porodní a poporodní péčí a dále prediktory jejich ochoty vrátit se v případě příštího porodu do téže porodnice a doporučit porodnici dalším rodičkám. Nezávisle proměnné představovaly jednotlivé položky dotazníku psychosociálního klimatu porodnice (KLI-P) a základní sociodemografické a anamnestické charakteristiky rodiček. Výsledky: Mezi nejvýznamnější determinanty spokojenosti rodiček s péčí na porodnickém oddělení patřilo včasné informování o chystaných zákrocích a vyšetřeních (OR = 2,79; p < 0,0001), soukromí během první doby porodní (OR = 2,81; p < 0,0001), laskavý a vstřícný přístup lékařů (OR = 2,67; p < 0,0001) a důvěra k lékařům (OR = 2,68; p = 0,0001). Mezi nejvýznamnější prediktory spokojenosti s péčí na oddělení šestinedělí patřilo včasné informování o chystaných zákrocích a vyšetřeních (OR = 2,25; p < 0,0001), aktivní nabízení pomoci s kojením (OR = 2,19; p < 0,0001), dosažitelnost zdravotnického personálu (OR = 2,16; p < 0,0001), multiparita (OR = 1,52; p = 0,0001), úcta a respekt zdravotníků pečujících o rodičky (OR = 2,02; p = 0,0004) a laskavý a vstřícný přístup zdravotníků pečujících o novorozence (OR = 1,86; p = 0,0005). Při rozhodování žen o tom, zda budou opět rodit ve stejné porodnici a zda doporučí porodnici dalším rodičkám, hrála důležitější roli spokojenost s péčí v průběhu porodu než s poporodní péčí. Do hodnocení intrapartální péče se promítala více spokojenost s lékaři než s porodními asistentkami. Závěr: Výsledky analýzy hlavních prediktorů spokojenosti s perinatální péčí a průzkumu spokojenosti žen s českými porodnicemi poukazují na to, že v praxi je třeba se zaměřit především na posilování psychosociálních kompetencí (zejména komunikačních dovedností) zdravotníků, aktivnější nabízení pomoci s kojením a sjednocení informací (zejména těch, které se týkají péče o dítě) podávaných zdravotníky na oddělení šestinedělí. Klíčová slova perinatální péče psychosociální faktory pacientská spokojenost psychosociální klima lékařská psychologie Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s ÚVOD Pacientská spokojenost je jedním z klíčových ukazatelů kvality zdravotnické péče. V oblasti porodnictví to platí dvojnásob, neboť se zde jedná převážně o preventivní péči během přirozeného, hormonálně řízeného procesu, který může být ovlivněn i tím, jak rodící žena vnímá přístup a chování zdravotníků a celkové psychosociální prostředí dané porodnice [12, 14, 15, 16, 26, 27]. Mezi hlavní cíle intrapartální péče patří i to, aby žena prožívala porod jako pozitivní událost [33]. Dosavadní poznatky nasvědčují tomu, že porodní zkušenost je pro ženu zlomovou událostí, která může mít krátkodobý i dlouhodobý vliv na její psychické a fyzické zdraví i na její vztah s dítětem a s partnerem [1, 26]. Uspokojivý porodní zážitek přispívá u žen k pocitu sebeúcty, posiluje jejich psychickou odolnost v rodičovství [4] a usnadňuje rovněž adaptaci na mateřskou roli [24, 25]. Negativní porodní zkušenost naproti tomu může vést k postpartální depresi či posttraumatické stresové poruše [2, 5, 6, 18, 19, 21], následné infertilitě [9], elektivnímu císařskému řezu při dalším porodu [22, 29] a problémům s kojením [7, 10, 13]; někteří autoři poukazují i na souvislost traumatické porodní zkušenosti a následného zanedbávání a týrání dítěte [20]. Spokojenost s péčí při porodu sice nutně neimplikuje spokojenost s porodem a vice versa, spokojenost s porodnickou péčí je však třeba chápat jako jeden z nejvýznamnějších faktorů ovlivňujících celkový charakter porodního zážitku [11, 30]. V předcházejícím článku jsme podali zprávu o tom, jak rodičky hodnotí kvalitu péče v českých porodnicích, a poukázali jsme na oblasti s vysokou a nízkou spokojeností; pozornost jsme věnovali i tomu, jak se liší hodnocení péče u vybraných skupin rodiček. Cílem této práce je identifikovat hlavní prediktory spokojenosti rodiček s perinatální péčí a s ohledem na výsledky obou studií navrhnout konkrétní doporučení pro praxi. SOUBOR A METODIKA V této studii vycházíme ze stejných dat jako v našem předcházejícím článku: šlo o reprezentativní soubor 1195 rodiček, které porodily v letech v porodnicích v ČR. Další charakteristiky výzkumného souboru včetně informací o sběru dat a zvolené dotazníkové metodě zde znovu neuvádíme a odkazujeme v této souvislosti na zmíněný článek [28]. Za účelem identifikace významných determinant spokojenosti jsme zvolili metodu multinomické (ordinální) logistické regrese s využitím kumulativního logit modelu. Závisle proměnné představovaly následující položky dotazníku: celková spokojenost s péčí na porodnickém oddělení (PO), celková spokojenost s péčí na oddělení šestinedělí (OŠ), ochota vrátit se v případě dalšího porodu do téže porodnice, ochota doporučit porodnici přátelům a známým; respondentky odpovídaly na 4-bodové škále: ano, spíše ano, spíše ne, ne. 270 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

44 Tab. 1 Prediktory spokojenosti s péčí na porodnickém oddělení (n = 931) Odds ratio 95% CI p Předem podané informace o chystaných zákrocích a vyšetřeních 2,79 1,85 4,18 <0,0001 Dostatek soukromí během první doby porodní 2,81 1,86 4,26 <0,0001 Laskavý a vstřícný přístup lékařů 2,67 1,69 4,22 <0,0001 Důvěra k lékařům 2,68 1,62 4,44 0,0001 Ochota porodních asistentek odpovídat na dotazy 1,93 1,24 2,99 0,0034 Lékaři přistupují k rodičce jako k rovnocennému partnerovi 1,84 1,22 2,80 0,0039 Laskavý a vstřícný přístup porodních asistentek 1,86 1,21 2,85 0,0044 Citlivý přístup porodních asistentek (ohledy k aktuálnímu stavu rodičky) 1,90 1,15 3,13 0,013 Parita 1,40 1,07 1,84 0,015 Spokojenost s uspořádáním prostor (vzdálenost sprch, toalet atp.) 1,62 1,09 2,42 0,017 Podávání jednotných a navzájem si neodporujících informací zdravotníky 1,57 1,07 2,31 0,021 Důvěra k porodním asistentkám 1,70 1,03 2,80 0,037 Za nezávisle proměnné byly považovány jednotlivé položky dotazníku, které se vztahovaly k odpovídající závisle proměnné (v případě celkové spokojenosti s péčí na PO/OŠ šlo o položky vztahující se k příslušnému oddělení, v případě položek zjišťujících ochotu vrátit se do téže porodnice a doporučit porodnici šlo o všechny položky dotazníku pro PO i pro OŠ). Přehled všech položek dotazníku KLI-P pro PO, resp. OŠ je uveden v tabulkách 3 a 4 předcházejícího článku [28]. Respondentky odpovídaly na uvedené položky na čtyřbodové škále Likertova typu (rozhodně souhlasím, spíše souhlasím, spíše nesouhlasím, rozhodně nesouhlasím). Odpovědi byly pro účely regresní analýzy dichotomizovány: odpovědím vyjadřujícím nejlepší hodnocení byla přiřazena hodnota 1, zbývajícím třem kategoriím odpovědí hodnota 1. Mezi nezávisle proměnné byly zařazeny i základní sociodemografické a anamnestické charakteristiky rodiček (věk, parita, průběh porodu, ubytování na nadstandardním pokoji na OŠ). K redukci velkého počtu nezávisle proměnných jsme použili dvoustupňový postupný krokový výběr, přičemž předpokladem pro vstup a zachování nezávisle proměnné v modelu byla hodnota p menší než 0,10. Provedli jsme rovněž kontrolní výběr pomocí zpětné eliminace proměnných; výsledky byly konzistentní s postupnou krokovou metodou. VÝSLEDKY Predikory spokojenosti s péčí na porodnickém oddělení (PO) ukazuje tabulka 1. Ukázalo se, že šance, že rodička bude spokojena s péčí na PO, je téměř třikrát větší, pokud zdravotníci rodičku předem informují o chystaných zákrocích a vyšetřeních (OR = 2,79; p < 0,0001) a rovněž v případě, že má v průběhu první doby porodní dostatek soukromí (OR = 2,81; p < 0,0001). Pro spokojenost s péčí na PO byly dále důležité následující faktory: laskavý a vstřícný přístup lékařů (OR = 2,67; p < 0,0001), důvěra v lékaře (OR = 2,68; p = 0,0001), ochotné zodpovídaní dotazů ze strany porodních asistentek (OR = 1,93; p = 0,0034), symetrický a rovnocenný přístup lékařů (OR = 1,84; p = 0,0039) a laskavý a vstřícný přístup porodních asistentek (OR = 1,86; p = 0,0044). Šance na spokojenost s péčí se zvyšuje o 90 % (OR = 1,90; p = 0,013), pokud porodní asistentky přistupují k rodičkám citlivě a berou ohledy na jejich aktuální stav. Spokojenost však závisí i na paritě (OR = 1,40; p = 0,015) o 40 % vyšší šanci na spokojenost mají vícerodičky. Roli hraje rovněž uspořádání prostor, například vzdálenost sprch a toalet (OR = 1,62; p = 0,017), konzistentní a jednotné informace podávané personálem (OR = 1,57; p = 0,021) a důvěra rodičky v porodní asistentky (OR = 1,70; p = 0,037). V predikci spokojenosti s péčí na oddělení šestinedělí (OŠ) se z hodnocených faktorů statisticky významně uplatnily následující (tab. 2): včasné informování rodičky o plánovaných zákrocích a vyšetřeních, týkajících se jí i jejího dítěte (OR = 2,25; p <0,0001), aktivní nabízení rady a pomoci s kojením (OR = 2,19; p < 0,0001), dosažitelnost zdravotníků v případě, že je rodička potřebuje (OR = 2,16; p < 0,0001), parita, resp. žena je vícerodička (OR = 1,52; p = 0,0001), úcta a respekt ze strany zdravotníků pečujících o rodičky (OR = 2,02; p = 0,0004), laskavý a vstřícný přístup personálu pro novorozence (OR = 1,86; p = 0,0005), podávání jednotných a konzistentních informací zdravotníky (OR = 1,68; p = 0,0015), důvěra rodičky ve zdravotníky pečující o novorozence (OR = 1,70; p = 0,0065) a symetrický (rovnocenný) přístup 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 271

45 Tab. 2 Prediktory spokojenosti s péčí na oddělení šestinedělí (n = 1184) Odds ratio 95% CI p Předem podané informace o chystaných zákrocích a vyšetřeních 2,25 1,65 3,07 <0,0001 Aktivní nabízení rady a pomoci s kojením 2,19 1,57 3,04 <0,0001 Dostupnost zdravotnického personálu 2,16 1,55 3,00 <0,0001 Parita 1,52 1,23 1,89 0,0001 Úcta a respekt zdravotníků pečujících o rodičky 2,02 1,36 2,99 0,0004 Laskavý a vstřícný přístup zdravotníků pečujících o novorozence 1,86 1,31 2,65 0,0005 Podávání jednotných a navzájem si neodporujících informací 1,68 1,22 2,30 0,0015 zdravotníky Důvěra ke zdravotníkům pečujícím o novorozence 1,70 1,16 2,48 0,0065 Zdravotníci pečující o rodičky přistupují k rodičce jako k rovnocennému 1,59 1,12 2,24 0,0089 partnerovi Čistota sprch a toalet 1,53 1,07 2,19 0,019 Laskavý a vstřícný přístup zdravotníků pečujících o rodičky 1,47 1,03 2,08 0,032 Spokojenost s vybavením pokojů 1,41 0,99 2,02 0,056 Emoční podpora od zdravotníků pečujících o novorozence 1, ,14 0,077 personálu pečujícího o rodičky (OR = 1,59; p = 0,0089). Šance na celkovou spokojenost s péčí na OŠ stoupá 1,5krát při spokojenosti s čistotou sprch a toalet (OR = 1,53; p = 0,019) a rovněž tehdy, je-li přístup personálu pečujícího o rodičky laskavý a vstřícný (OR = 1,47; p = 0,032). Na hranici statistické signifikance se pohybuje faktor spokojenosti s vybavením pokoje. Tabulka 3 podává přehled hlavních faktorů, které predikují ochotu rodičky doporučit danou porodnici přátelům a známým. Šance, že rodička doporučí danou porodnici, vzrůstá asi o 130 %, jsou-li lékaři na porodnickém oddělení laskaví a vstřícní (OR = 2,31; p < 0,0001). Podávají-li zdravotníci na PO jednotné a navzájem si neodporující informace, stoupá šance na to, že rodička doporučí danou porodnici, zhruba dvakrát (OR = 2,11; p < 0,0001); podobná je šance i tehdy, má-li žena dostatek soukromí v průběhu první doby porodní (OR = 2,10; p < 0,0001), porodní asistentky na PO s ní jednají s úctou a respektem (OR = 2,04; p < 0,0001), má důvěru v personál pečující o novorozence na OŠ (OR = 2,00; p < 0,0001) a rovněž v porodní asistentky na PO (OR = 1,95; p = 0,0002). Mezi faktory vysvětlující ochotu ženy doporučit danou porodnici patří i spokojenost s uspořádáním prostor na PO, například vzdálenost sprch a toalet (OR = 1,65; p = 0,0033) a včasné informování Tab. 3 Prediktory ochoty doporučit danou porodnici přátelům a známým (n = 946) Odds ratio 95% CI p Laskavý a vstřícný přístup lékařů na porodnickém oddělení 2,31 1,68 3,17 <0,0001 Podávání jednotných a navzájem si neodporujících informací 2,11 1,53 2,91 <0,0001 zdravotníky na porodnickém oddělení Dostatek soukromí během první doby porodní 2,10 1,49 2,96 <0,0001 Úcta a respekt porodních asistentek na porodnickém oddělení 2,04 1,43 2,91 <0,0001 Důvěra ke zdravotníkům pečujícím o novorozence na odd. šestinedělí 2,00 1,42 2,83 <0,0001 Důvěra k porodním asistentkám na porodnickém oddělení 1,95 1,37 2,79 0,0002 Spokojenost s uspořádáním prostor na porodnickém oddělení 1,65 1,18 2,31 0,0033 Předem podané informace o chystaných zákrocích a vyšetřeních na 1,69 1,19 2,40 0,0036 odd. šestinedělí Podrobné seznámení s péčí o novorozence na odd. šestinedělí 1,38 0,98 1,95 0, česká gynekologie 2013, 78, č. 3

46 rodičky o plánovaných zákrocích a vyšetřeních na OŠ, týkajících se jí i jejího dítěte (OR = 1,69; p = 0,0036). Odpověď na otázku, zda se žena bude ochotna vrátit při příštím porodu do téže porodnice, závisí především na následujících faktorech: dostatek soukromí během první doby porodní (OR = 2,28; p < 0,0001), důvěra v porodní asistentky na porodnickém oddělení (OR = 1,99; p = 0,0003), včasné podávání informací o chystaných zákrocích a vyšetřeních na OŠ (OR = 1,84; p = 0,0004) a důvěra v personál pečující o rodičky na OŠ (OR = 1,98; p = 0,0009). Roli hraje i laskavý a vstřícný přístup lékařů na PO (OR = 1,86; p = 0,0011), podávání jednotných a navzájem si neodporujících informací zdravotníky na PO (OR =1,72; p = 0,0015), parita větší ochotu vrátit se do stejné porodnice projevují vícerodičky (OR = 1,40; p = 0,0048) a laskavý a vstřícný přístup porodních asistentek na PO (OR = 1,66; p = 0,0052). Zhruba o 60 % vyšší je šance návratu rodičky do téže porodnice i v případě, že k ní lékaři na PO budou přistupovat s úctou a respektem (OR = 1,65; p = 0,011) a dále tehdy, když bude mít na PO k dispozici relaxační pomůcky pro první dobu porodní, jako například vanu, míč, sprchu, masážní pomůcky, aromaterapii, hudbu (OR = 1,59; p = 0,012). Pokud budou zdravotníci na PO podávat rodičce informace srozumitelnou formou, zvýší se šance na to, že se do dané porodnice při příštím porodu vrátí, 1,5krát (OR = 1,50; p = 0,031). Prediktory ochoty vrátit se do téže porodnice při následujícím porodu jsou uvedeny v tabulce 4. DISKUSE S využitím dat získaných od reprezentativního souboru 1195 českých rodiček, které porodily v letech ve zdravotnických zařízeních v ČR, jsme identifikovali hlavní prediktory spokojenosti s péčí poskytovanou v českých porodnicích. Za vůbec nejvýznamnější prediktor spokojenosti s péčí na porodnickém oddělení (PO) i na oddělení šestinedělí (OŠ) lze považovat včasné informování rodičky o chystaných zákrocích a vyšetřeních. U PO je dále podstatné soukromí rodící ženy v průběhu první doby porodní, u OŠ zase aktivní nabízení rady a pomoci s kojením. U PO je rozhodující přístup lékařů (laskavost, vstřícnost, schopnost získat si důvěru rodiček), a to navzdory tomu, že s nimi rodičky zpravidla tráví méně času než s porodními asistentkami; u OŠ hrají položky vztažené ke zdravotníkům pečujícím o rodičky a zdravotníkům pečujícím o novorozence podobnou roli, nejvýznamnější je nicméně úcta a respekt ze strany zdravotníků pečujících o rodičky. Rozhodují-li se ženy o tom, zda budou opět rodit ve stejné porodnici, zohledňují především svou spokojenost s PO mezi významnými prediktory ochoty vrátit se do téže porodnice figuruje kromě položek vztahujících se k PO pouze jediná položka vztahující se k OŠ, a totiž včasné podávání informací o chystaných zákrocích a vyšetřeních. Spokojenost s péčí na PO rozhoduje i o tom, zdali žena doporučí porodnici přátelům a známým. Položky, které predikovaly spokojenost s péčí na daném oddělení a současně i ochotu vrátit se do dané porodnice a doporučit ji, byly následující: laskavý a vstřícný přístup lékařů (PO), důvěra v porodní asistentky (PO), podávání jednotných Tab. 4 Prediktory ochoty znovu rodit ve stejné porodnici (n = 920) Odds ratio 95% CI p Dostatek soukromí během první doby porodní 2,28 1,58 3,30 <0,0001 Důvěra k porodním asistentkám na porodnickém oddělení 1,99 1,38 2,88 0,0003 Předem podané informace o chystaných zákrocích a vyšetřeních na 1,84 1,32 2,58 0,0004 odd. šestinedělí Důvěra ke zdravotníkům pečujícím o rodičky na odd. šestinedělí 1,98 1,32 2,95 0,0009 Laskavý a vstřícný přístup lékařů na porodnickém oddělení 1,86 1,28 2,69 0,0011 Podávání jednotných a navzájem si neodporujících informací 1,72 1,23 2,41 0,0015 zdravotníky na porodnickém oddělení Parita 1,40 1,11 1,76 0,0048 Laskavý a vstřícný přístup porodních asistentek na porodnickém odd. 1,66 1,16 2,37 0,0052 Úcta a respekt lékařů na porodnickém oddělení 1,65 1,12 2,44 0,011 Možnost využití relaxačních pomůcek na porodnickém odd. 1,59 1,11 2,29 0,012 Podávání srozumitelných informací zdravotníky na porodnickém odd. 1,50 1,04 2,16 0, , 78, č. 3 česká gynekologie 273

47 informací personálem (PO), soukromí v první době porodní (PO) a včasné informování o chystaných zákrocích a vyšetřeních (OŠ). Zjištěné determinanty spokojenosti s perinatální péčí v ČR se v zásadě shodují se závěry zahraničních studií [3, 17, 23, 31, 32], ukázaly se však i některé rozdíly: na základě našich dat nebyla prokázána prediktivní síla položek týkajících se podílu rodičky na rozhodování o způsobu vedení porodu, což je jeden z hlavních faktorů spokojenosti uváděných zahraničními autory [3, 8, 23, 30, 31]. Je tedy pravděpodobné, že se české ženy spoléhají ve srovnání s rodičkami z jiných zemí (např. ze Švédska, Velké Británie, USA, Kanady, Austrálie) více na to, že rozhodování o způsobu vedení jejich porodu převezmou pomáhající zdravotníci. Je pro ně však zároveň klíčové, aby se orientovaly v plánovaném dění požadují, aby je zdravotníci o veškerých zákrocích a vyšetřeních s předstihem informovali. Právě tento moment představoval nejvýznamnější prediktor spokojenosti s porodnickou péčí vůbec. S tím souvisí i naše další zjištění, že mezi nejvýznamnější prediktory spokojenosti s intrapartální péčí patří rovnocenný přístup lékařů. Platí tedy, že ačkoli mnohé české ženy přenechávají rozhodování o způsobu vedení porodu pomáhajícím zdravotníkům, očekávají zároveň, že s nimi budou zdravotníci jednat jako s rovnocenným partnerem a poskytnou jim informace o plánovaném postupu. Je však třeba připomenout, že existuje relativně početná skupina žen, které mají konkrétní představy o průběhu svého porodu a chtějí se na jeho vedení aktivně podílet. Tuto skutečnost reflektují i webové prezentace mnohých porodnic, které zdůrazňují aktivní roli rodičky a spíše vyčkávající a podporující přístup personálu. Jak ovšem naznačují připomínky rodiček v odpovědích na otevřené otázky dotazníku (jimž se v tomto článku nemůžeme věnovat podrobněji), ne vždy tyto prezentace odpovídají realitě mnohé české porodnice stále ještě nejsou připraveny na požadavek některých žen rodit podle vlastního porodního plánu a aktivní zapojení rodící ženy do rozhodování o průběhu porodu pro ně představuje komplikaci v personálním i organizačním ohledu. To potvrzují i výsledky našeho průzkumu uvedené v předcházejícím článku, podle nichž je rozhodovací volnost žen rodících v českých porodnicích velice nízká [28]. Je přitom pravděpodobné, že do budoucna bude počet žen preferujících aktivní přístup k porodu spíše stoupat a postoj zdravotníků k rodičkám a jejich roli při vedení porodu by měl tento vývoj reflektovat. Limitace této studie jsou totožné s omezeními, která jsme uvedli v předchozím článku. Jedná se především o samovýběr značné části vzorku, soubor jako celek je nicméně reprezentativní co do základních charakteristik populace rodiček v ČR. Další omezení může představovat to, že do souboru byly zařazeny i ženy, které vyplnily dotazník déle než rok po porodu; průměrný interval mezi porodem a vyplněním dotazníku však nepřesáhl jeden rok (medián byl 9 měsíců). ZÁVĚR A DOPORUČENÍ PRO PRAXI Pro spokojenost žen s péčí v českých porodnicích je klíčové včasné podávání informací o plánovaných zákrocích a vyšetřeních, soukromí v průběhu první doby porodní a aktivní nabízení pomoci s kojením. Mezi významné determinanty spokojenosti patří i vstřícný, citlivý a symetrický přístup zdravotníků, úcta a respekt k rodící ženě, důvěra v pomáhající zdravotníky, podávání navzájem si neodporujících a srozumitelných informací, dosažitelnost personálu a fyzické prostředí porodnice (uspořádání a čistota prostor). Na základě výsledků této i předcházející práce věnované vyhodnocení spokojenosti žen s péčí v českých porodnicích [28] lze navrhnout některá doporučení pro praxi. Patří mezi ně v první řadě posilování psychosociálních a psychologických kompetencí (zejména komunikačních dovedností) zdravotníků, aktivnější nabízení pomoci s kojením a sjednocení informací podávaných zdravotníky na oddělení šestinedělí (zejména informací týkajících se péče o novorozence). Velká pozornost by měla být dále věnována tomu, aby měla rodička v průběhu porodu soukromí společné sdílení prostor pro předporodní přípravu a průběh první doby porodní více rodičkami, které je v některých českých porodnicích stále realitou, není z psychologického hlediska vhodnou variantou a významně zvyšuje nespokojenost žen s péčí. Větší důraz by se měl dále klást na podrobné a srozumitelné vysvětlování plánovaných zákroků a vyšetření a rovněž na to, aby ženy, které si to přejí, mohly spolurozhodovat o způsobu vedení svého porodu (o tempu porodu, lékařských intervencích včetně medikace, volbě porodní polohy atd.). V neposlední řadě je třeba klást větší důraz i na to, aby byli pomáhající zdravotníci dostupní a přistupovali k rodícím ženám a nedělkám vstřícně a s respektem. Tento výstup je součástí projektu Psychosociální klima porodnice očima rodičky teorie a diagnostika, který byl podpořen Grantovou agenturou UK (projekt č ). 274 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

48 LITERATURA 1. Ayers, S., Eagle, A., Waring, H. The effects of childbirth-related post-traumatic stress disorder on women and their relationships: a qualitative study. Psychol Health Med, 2006, 11, p Ballard, CG., Stanley, AK., Brockington, IF. Post-traumatic stress disorder (PSTD) after childbirth. Brit J Psychiat, 1995, 166, p Brown, S., Lumley, J. Satisfaction with care in labor and birth: a survey of 790 Australian women. Birth, 1994, 21, p Bryanton, J., Gagnon, AJ., Hatem, M., Johnston, C. Predictors of early parenting self-efficacy: results of a prospective cohort study. Nurs Res, 2008, 57(4), p Creedy, DK., Shochet, IM., Horsfall, J. Childbirth and the development of acute trauma symptoms: incidence and contributing factors. Birth, 2000, 27(2), p Czarnocka, J., Slade, P. Prevalence and predictors of posttraumatic stress symptoms following childbirth. Brit J Clin Psychol, 2000, 39, p Dewey, KG., Nommsen-Rivers, LA., Heinig, MJ., et al. Risk factors for suboptimal infant breastfeeding behavior, delayed onset of lactation, and excess neonatal weight loss. Pediatrics, 2003, 112, 3, p Goodman, P., Mackey, MC., Tavakoli, AS. Factors related to childbirth satisfaction. J Adv Nurs, 2004, 46, p Gottvall, K., Waldenström, U. Does a traumatic birth experience have an impact on future reproduction? Brit J Obstet Gynaec, 2002, 109, p Grajeda, R., Perez-Escamilla, R. Stress during labor and delivery is associated with delayed onset of lactation among urban Guatemalan women. J Nutr, 2002, 132, 10, p Hodnett, ED. Pain and women s satisfaction with the experience of childbirth: a systematic review. Am J Obstet Gynecol, 2002, 186, p Hodnett, ED., Osborn, RW. Effects of continuous intrapartum professional support on childbirth outcomes. Res Nurs Health, 1989, 12, p Chen, DC., Nommsen-Rivers, L., Dewey, KG., Lönnerdal, B. Stress during labor and delivery and early lactation performance. Am J Clin Nutr, 1998, 68, p Kashanian, M., Javadi, F., Haghighi, MM. Effect of continuous support during labor on duration of labor and rate of cesarean delivery. Int J Gynecol Obstet, 2010, 109(3), p Klaus, M., Kennell, JH. The effects of continual social support during birth on maternal and infant morbidity. In: PG. Fedor- Freybergh, MLV. Vogel (Eds.), Prenatal and perinatal psychology and medicine. Encounter with the unborn. New Jersey: The Parthenon Publishing Group, Langer, A., Campero, L., Garcia, C., Reynoso, S. Effects of psychosocial support during labour and childbirth on breastfeeding, medical interventions, and mothers wellbeing in a Mexican public hospital: a randomised clinical trial. Br J Obstet Gynaecol, 1998, 105(10), p Lerman, S., Shahar, G., Czarkowski, K., et al. Predictors of satisfaction with obstetric care in high-risk pregnancy: The importance of patient-provider relationship. J Clin Psychol Med S, 2007, 14, p Olde, E., van der Hart, O., Kleber, R., van Son, M. Posttraumatic stress following childbirth: a review. Clin Psychol Rev, 2006, 26, p Phillips, LH., O Hara, MW. Prospective study of postpartum depression: four and one-half year follow-up of women and children. J Abnorm Psychol, 1991, 100, p Reynolds, JL. Post-traumatic stress disorder after childbirth: the phenomenon of traumatic birth. Can Med Assoc J, 1997, 156, p Righetti-Veltema, M., Conne-Perréard, E., Bousquet, A., Manzano, J. Risk factors and predictive signs of postpartum depression. J Affect Disorders, 1998, 49(3), p Ryding, EL. Investigation of 33 women who demanded a cesarean section for personal reasons. Acta Obstet Gyn Scan, 1993, 72, p Séguin, L., Therrien, R., Champagne, F., Larouche, D. The components of women s satisfaction with maternity care. Birth, 1989, 16, p Simkin, P. Just another day in a woman s life? Part I. Women s longterm perceptions of their first birth experience. Birth, 1991, 18, p Simkin P. Just another day in a woman s life? Part II. Nature and consistency of women s long-term memories of their first birth experiences. Birth, 1992, 19, p Sosa, R., Kennell, JH., Klaus, MH, Urrutia, JJ. The effect of a supportive companion on perinatal problems, length of labor, and mother-infant interaction. N Engl J Med, 1980, 303(11), p Takács, L., Kodyšová, E., Seidlerová, J. Souvislost psychosociálních aspektů perinatální péče s některými zákroky a zdravotními komplikacemi v průběhu porodu. Čes Gynek, 2012, 77(3), s Takács, L., Seidlerová, J. Psychosociální klima porodnice očima rodiček I. Výsledky celorepublikového průzkumu spokojenosti s perinatální péčí v ČR. Čes Gynek, 2013, 78(2), s Tschudin, S., Alder, J., Hendriksen, S., et al. Previous birth experience and birth anxiety: predictors of caesarean section on demand? J Psychosom Obst Gyn, 2009, 30(3), p Waldenström, U., Borg, IM., Olsson, B., et al. The childbirth experience: a study of 295 new mothers. Birth, 1996, 23, p Waldenström, U., Rudman, A., Hildingsson, I. Intrapartum and postpartum care in Sweden: women s opinions and risk factors for not being satisfied. Acta Obstet Gynecol Scand, 2006, 85, p Wilcock, A., Kobayashi, L., Murray, I. Twenty-five years of obstetric patient satisfaction in North America: a review of the literature. J Perinat Neonatal Nurs, 1997, 10, p World Health Organization. Care in Normal Birth: A Practical Guide. World Health Organization, Maternal Health and Safe Motherhood Programme, Division of Family Health. Geneva, Mgr. Lea Takács Univerzita Karlova v Praze, Filozofická fakulta Katedra psychologie Celetná Praha 1 lea.takacs@ff.cuni.cz 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 275

49 Intrahepatální cholestáza v těhotenství Intrahepatic cholestasis of pregnancy Fartáková Z. 1, Šimják P. 1, Vítek L. 2, Adamcová K. 1, Horáková V. 1, Koucký M. 1, Hill M. 3, Dušková M. 3, Pařízek A. 1 1 Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2 Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. T. Zima, DrSc., MBA 3 Endokrinologický ústav, Praha, ředitelka ústavu doc. MUDr. B. Bendlová, CSc. Abstract The review of intrahepatic cholestasis of pregnancy attempts to summarize the current knowledge of this disease by analysing available literary sources. Intrahepatic cholestasis of pregnancy is a disease that typically appears in the third trimester of pregnancy, sometimes already at the end of the second trimester of pregnancy. The main symptom of the disease is pruritus. In addition, the disease is characterized by increased levels of liver enzymes and bile acids. The symptoms of the disease disappear spontaneously after delivery. The disease is associated with high incidence of fetal distress, as well as with a high risk of premature labour. The most serious obstetric complication is antenatal sudden fetal death. Fetal complications are probably caused by elevated levels of bile acids. Therefore the aim of treatment should be to minimize negative effects of bile acids on the fetus, to prolong pregnancy and reduce maternal symptoms at the same time. Keywords intrahepatic cholestasis pregnancy pruritus bile acids pregnancy-related liver disease souhrn Přehledový článek o intrahepatální cholestáze v těhotenství; shrnutí současných znalostí o tomto onemocnění na základě analýzy dostupných literárních zdrojů. Intrahepatální cholestáza v těhotenství je onemocnění projevující se především ve III. trimestru těhotenství, někdy již na konci II. trimestru. Hlavním příznakem je pruritus. Dále je onemocnění charakterizováno vzestupem jaterních aminotransferáz a žlučových kyselin. Po porodu příznaky onemocnění spontánně vymizí. Onemocnění je spojeno s vysokým výskytem fetálního distresu, dále s vysokým rizikem předčasného porodu a nejzávažnější komplikací je intrauterinní smrt plodu. Komplikace ze strany plodu jsou s největší pravděpodobností způsobeny zvýšenou hladinou žlučových kyselin. Cílem léčby je proto snaha o snížení negativních vlivů žlučových kyselin na plod, snaha o prodloužení těhotenství a současně zlepšení mateřských příznaků onemocnění. Klíčová slova intrahepatální cholestáza intrahepatální cholestáza v těhotenství pruritus žlučové kyseliny onemocnění jater v těhotenství Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s ÚVOD Intrahepatální cholestáza v těhotenství (dále jen ICP intrahepatic cholestasis of pregnancy) patří mezi méně časté komplikace v těhotenství. Incidence v České republice je asi 0,86 % těhotných žen [4]. Jde o poruchu funkce jater, jež se specificky vyskytuje během těhotenství, někdy již na konci II. trimestru, ale především ve III. trimestru. Onemocnění je charakterizováno pruritem, abnormálními hodnotami žlučových kyselin a jaterních aminotransferáz a nežádoucími účinky na plod. Ikterus nemusí být vždy přítomen. Po porodu příznaky onemocnění mizí a jaterní funkce se upraví. Poměrně nekomplikovaný, někdy až nepříliš výrazný průběh onemocnění z hlediska matky kontrastuje se závažnými riziky pro plod. Zvýšená hladina žlučových kyselin se zdá být diagnostickým znakem tohoto onemocnění. 276 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

50 DEFINICE ICP je definována jako cholestatické onemocnění těhotných žen charakterizované pruritem (u převážné většiny pacientek) a elevací žlučových kyselin ( 8 μmol/l) v séru matek za současné nepřítomnosti jiných jaterních onemocnění. Po ukončení těhotenství symptomy tohoto onemocnění postupně odezní a laboratorní parametry jaterních funkcí se vracejí do fyziologických mezí [10]. EPIDEMIOLOGIE Incidence onemocnění se liší podle zeměpisné šířky. Nejvyšší prevalenci ICP uvádějí statistiky z Chile a Bolívie (5 15 %, u chilských a bolivijských indiánů až 30 %), častější výskyt byl zaznamenán i v jižní Asii, ostatních zemích Jižní Ameriky a ve Skandinávii. ETIOLOGIE A ZÁKLADNÍ PATOFYZIOLOGIE Etiologie a patogeneze ICP je multifaktoriální a dosud není ještě plně objasněna. Významnou roli hrají s největší pravděpodobností hormonální faktory [9, 18], dále se uplatňují genetické faktory a do určité míry se mohou uplatňovat i exogenní faktory [11]. Transport žlučových kyselin v hepatocytech Žlučové kyseliny tvoří asi % suché váhy žluči. Jsou syntetizovány v játrech z cholesterolu de novo, jako tzv. primární žlučové kyseliny (kyselina cholová a chenodeoxycholová). Po konjugaci s glycinem a taurinem jsou sekretovány do žluči, z tenkého střeva jsou důmyslným transportním systémem resorbovány do portálního řečiště a enterohepatálním oběhem se vracejí do jater. Žlučové kyseliny cirkulují v plazmě vázané na albumin a lipoproteiny, zvláště pak HDL [20, 22]. Játra efektivně vychytávají žlučové kyseliny z cirkulace. Při jediném průtoku játry dochází k extrakci až 80 % [15]. Transportu žlučových kyselin v hepatocytech se účastní řada membránových přenašečů. Na sinusoidální membráně hepatocytu byly identifikovány transportéry žlučových kyselin: Na + -taurocholát kontransportující polypeptid (NTCP Na + -taurocholate cotransporting polypeptide) a dále [14] transportér pro nekonjugované žlučové kyseliny (OATPS transportní protein pro organické anionty). Biliární sekrece žlučových kyselin na kanalikulární membráně hepatocytu se děje proti velkému koncentračnímu gradientu. Je zprostředkovaná ATP-dependentním taurocholátovým transportérem zvaným exportní pumpa pro žlučové kyseliny (BSEP bile salt export pump). Hormonální vlivy Některé základní charakteristiky tohoto onemocnění ukazují, že placentární hormony mají významný vliv na vznik ICP. Onemocnění se totiž nejčastěji projevuje ve III. trimestru, kdy je hladina těhotenských hormonů produkovaných placentou nejvyšší, což potvrzuje i jeho častější výskyt u vícečetného těhotenství, které je provázeno vyššími hladinami těhotenských hormonů oproti těhotenství jednočetnému [9, 13, 16, 18]. ICP ustupuje po porodu, kdy se hladiny hormonů vracejí k normě. Vliv estrogenů Estrogeny v těhotenství stimulují proteosyntézu v těle matky, zejména hypertrofii myometria, růst mléčné žlázy. Dále ovlivňují průtok krve placentou, připravují děložní hrdlo k porodu a zvyšují expresi a senzitivitu oxytocinových receptorů v myometriu. U netěhotné ženy jsou za syntézu estrogenů zodpovědná ovaria, v menší míře pak nadledviny. Sekrece estrogenů kolísá v závislosti na fázi menstruačního cyklu. V těhotenství přebírá funkci producenta estrogenů žluté tělísko, později pak placenta. V průběhu těhotenství dochází ke kontinuálnímu nárůstu sekrece estrogenů, která na konci těhotenství dosahuje až 30násobku hodnoty před těhotenstvím. U těhotných se estrogeny nesyntetizují de novo, ale vznikají úpravou androgenních prekurzorů (dehydroepiandrosteron, 16-hydroxydehydroepiandrosteron) produkovaných ve fetálních i mateřských nadledvinách [12]. Estrogeny jsou v játrech konjugovány buď se sulfáty, nebo s kyselinou glukuronovou. U žen s ICP převažuje konjugace s kyselinou glukuronovou. Konjugáty estrogenů snižují aktivitu Na + /K + -ATPázy a ovlivňují fluiditu sinusoidální membrány hepatocytu. Tím snižují membránový gradient Na +, a inhibují tak vychytávání žlučových kyselin přes NTCP hepatocytem [13]. Za eliminaci estradiol-17β-d-glukuronidu je odpovědný příbuzný protein mnohočetné lékové rezistence 2 (MDR 3). Jeho eliminace do žluči způsobuje trans-inhibici exportní pumpy pro žlučové kyseliny (BSEP), a tím snížené vylučování žlučových kyselin [23]. Estradiol-17β-D-glukuronid rovněž snižuje expresi proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 (MDR 3) na posttranskripční úrovni [24]. Vliv progesteronu Progesteron má zásadní význam pro stabilizaci těhotenství po celou jeho dobu. Snižuje kontraktilitu hladkých svalových buněk, ovlivňuje imunitní systém a zvyšuje tělesnou teplotu. V průběhu těhotenství je syntetizován žlutým tělískem, později placentou. Jeho tvorba se v průběhu těhotenství zvyšuje v průměru až na desetinásobek hodnoty na začátku těhotenství [12]. 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 277

51 Progesteron se v hepatocytech metabolizuje na pregnanolon a pregnanediol, které jsou následně konjugovány se sulfáty, kyselinou glukuronovou nebo N-acetylglukosaminem. Sulfatované konjugáty metabolitů progesteronu jsou z hepatocytu exportovány přes protein mnohočetné lékové rezistence. Progesteron moduluje aktivitu proteinu mnohočetné lékové rezistence 3 (MDR 3 multidrug resistance protein), zodpovědného za transport fosfatidylcholinu do žluči [13]. Genetické faktory Genetické studie ukazují na genetickou predispozici k tomuto onemocnění [6]. Studie z posledních let se zaměřují na hledání odchylek genů kódujících transportní proteiny biliární exkrece. Bylo odhaleno nejméně 10 mutací genu ABCB4 kódujícího MDR 3, které byly indetifikovány u progresivní familiární intrahepatální cholestázy. MDR 3 je transportér pro fosfolipidy, umožňující jejich transport skrze kanalikulární membránu a mutace (ABCB4/abcb4), může vyústit ve ztrátu jeho funkce, jejímž následkem sekundárně stoupá hladina žlučových kyselin v séru [6]. Mezi další kandidátní geny pro ICP patří ABCB11 kódující BSEP, ATP8B1 kódující aminofosfolipidovou lipázu (FIC1), ABCC2 kódující MRP2, nebo NR1H4 kódující intracelulární senzor žlučových kyselin, farnesoidní X receptor (FXR) [7]. Exogenní faktory U pacientek s ICP se popisuje vyšší permeabilita střeva ( leaky gut ), v jejímž důsledku může být zvýšena absorpce bakteriálních endotoxinů [17]. Další studie popisují vliv dietních faktorů (deficit selenu v potravě) [18], ročních období (vyšší výskyt onemocnění v zimních měsících) a závislost výskytu na zeměpisné šířce [13]. KLINICKÉ PROJEVY U matky Pacientky s ICP si obvykle stěžují na pruritus, zejména na dlaních a ploskách nohou. Pruritus může být i generalizovaný. Potíže se zhoršují večer a v noci. Pruritus obvykle začíná v týdnu těhotenství a mizí v prvních dnech po porodu. Atypicky se může pruritus objevit již v I. trimestru těhotenství. Pruritus může také spontánně vymizet ještě před porodem nezávisle na hodnotách jaterních aminotransferáz. Svědění se naopak může vyskytnout i při normálních hodnotách jaterních testů. Při ICP nejsou přítomny specifické kožní léze. Ikterus se objevuje v % případů pacientek s ICP. Některé pacientky mohou trpět průjmem či steatoreou, projevy cholestázy. ICP recidivuje v dalším těhotenství ve % [11]. Vliv na plod ICP s sebou přináší rizika závažných komplikací pro plod. Ve srovnání s fyziologickým těhotenstvím je u ICP častější fetální distres (u % pacientek s ICP), častěji se setkáváme s předčasným porodem (až v 60 %), mekoniem zkalenou vodou (30 45 %), hypotrofizací plodu (15 20 %), intrauterinním odumřením plodu (1 2 %, u neléčených případů až 8 %). K předčasnému porodu dochází převážně mezi týdnem těhotenství [11]. Fetální úmrtí (dále jen IUFD intrauterine fetal death) nastává většinou po 37. týdnu. K perinatálnímu úmrtí v zemích s dobře organizovanou perinatologickou péčí dochází k IUFD v celé populaci těhotných ve 4 případů [21]. Příčiny IUFD při ICP nejsou dosud plně objasněny, nicméně je zřejmé, že fetální komplikace ICP jsou způsobeny zvýšenou hladinou žlučových kyselin v séru matky [11, 25]. V in vitro studii na myších kardiomyocytech bylo prokázáno snížení frekvence stahů kardiomyocytů a jejich desynchronizace po přidání taurocholové kyseliny do kultivačního média. Žlučové kyseliny tak mohou vést k fatální dysrytmii a intrauterinnímu úmrtí plodu [26]. V jiné animální studii provedené na těhotných myších s ligaturou hlavního žlučovodu bylo prokázáno, že cholestáza způsobila placentární poškození. Toto poškození představovaly specifické histologické změny zahrnující atrofii trofoblastu a dilataci placentárních sinusů [25]. Vzestup hladiny žlučových kyselin v krevním séru nad 40 μmol/l je považován za kritický pro rozvoj kardiodepresivních účinků na plod [11]. DIAGNÓZA Pro stanovení diagnózy ICP jsou stěžejní: klinické příznaky (především pruritus); nepřítomnost jiných jaterních onemocnění (např. negativní vyšetření panelu hepatitid atd.); laboratorní parametry vyšetření aktivit jaterních aminotransferáz v séru (AST obvykle vyšší než ALT), celkového bilirubinu, ALP, GGT, a především celkových žlučových kyselin v séru matky. Jejich zvýšená hladina svědčí s největší pravděpodobností pro diagnózu ICP; spontánní odeznění mateřských příznaků po porodu. DOPORUČENÁ VYŠETŘENÍ, KTERÁ VYPLÝVAJÍ Z UVEDENÝCH SKUTEČNOSTÍ Žlučové kyseliny: opakovaně, jsou-li na počátku negativní a je vysoké klinické podezření na ICP. 278 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

52 Jaterní aminotransferázy: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT), jsou zvýšené u 60 % pacientek. Gama-glutamyltransferáza (GGT): je zvýšená u 30 %. Doporučené je vyšetření jater a pravého horního břišního kvadrantu ultrazvukem (10 % pacientek má žlučové kameny). Vyloučení ostatních jaterních onemocnění, zejména hepatitid A, B a C, PBC, PSC a AIH. the Liver (EASL). Podle těchto doporučení je lékem první volby u ICP také UDCA v dávce mg/kg/d. Pokud během několika dní nedojde k adekvátní odpovědi na tuto terapii (především úleva od pruritu), lze dávku UDCA navýšit na 25 mg/kg/d. Jako další alternativu léčby ICP lze zvolit kombinaci UDCA a S-adenosyl-L-methioninu. S-adenosyl-Lmethionin je však považován za méně efektivní než UDCA, ale může mít aditivní účinek při podání společně s UDCA [1]. TERAPIE V minulosti se objevilo několik variant léčebných strategií ICP, jejichž účinnost, resp. významný přínos pro pacientky buď nebyl prokázán (benzodiazepiny, fenobarbital, antihistaminka), nebo bylo dosaženo jen částečného zlepšení, jako při užití cholestyraminu, dexametazonu [10], nebo S-adenosyl-L-methioninu [3]. Všechny výše zmíněné léky se ukázaly být méně efektivní ve srovnání s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA). UDCA je v současné době lékem první volby ICP, ulevuje od pruritu, zlepšuje jaterní funkce snižuje především aktivity jaterních aminotransferáz, ale i hladinu celkových žlučových kyselin až u % pacientek s ICP. Recentní studie však spolehlivě neprokázaly snížení počtu komplikací pro plod, neboť počet komplikací u plodu byl nízký v obou kontrolních skupinách, jak v skupině pacientek užívajících UDCA, tak ve skupině pacientek užívajících placebo [1]. Mechanismus účinku UDCA UDCA je hydrofilní žlučová kyselina, která zpomaluje vstřebávání ostatních žlučových kyselin, zlepšuje exkreční funkce hepatocytů a vylučování žluči, chrání cholangiocyty před cytotoxickým účinkem hydrofobních žlučových kyselin a současně chrání hepatocyty před působením žlučových kyselin stabilizací jejich buněčné membrány. Může také usnadnit odchod žlučových kyselin z kompartmentu plodu. Dávkování UDCA Celkem mg/kg/d, podle doporučení České gynekologicko-porodnické společnosti (ČGPS), u mírných forem (zvýšení aktivit sérových aminotransferáz do 3 μkat/l) 2 denně 250 mg, u středně těžkých forem (sérové aminotransferázy 3 10 μkat/l) 3 denně 250 mg p.o. Maximální dávka u těžkých forem onemocnění je mg denně. Podle doporučení ČGPS lze UDCA použít v kombinaci s S-adenosyl-L-methioninem (u těžkých případů vždy) [2, 3]. Toto doporučení je v zásadě v souladu s evropskými doporučeními vydanými v roce 2009 společností European Association for the Study of POROD Vyšší výskyt předčasných porodů per vias naturales u pacientek s ICP pravděpodobně souvisí se zvýšenou senzitivitou myometria na oxytocin, neboť kyselina cholová zvyšuje expresi oxytocinového receptoru [8]. To je i důvodem, proč jsou indukce porodu u pacientek s ICP většinou úspěšné. Kvůli riziku IUFD při úspěšné terapii ICP porod indukujeme nejpozději v 38. týdnu těhotenství u mírných forem, u závažnější forem již v 36. či 37. týdnu těhotenství. Pokud jde o těžkou formu ICP (hladina žlučový kyselin > 40 μmol/l), kdy i přes léčbu dochází stále k zhoršení laboratorních parametrů a stavu plodu, ukončujeme těhotenství často urgentně per sectionem caesaream [2]. ZÁVĚR Pro diagnózu intrahepatální cholestázy v těhotenství je ve většině případů typický pruritus a zvýšená koncentrace žlučových kyselin a ve většině případů i současně zvýšená aktivita jaterních aminotransferáz. Ačkoliv průběh onemocnění u matky bývá většinou mírný, je toto onemocnění spojeno s vysokým výskytem fetálního distresu, až v 60 % dochází k předčasnému porodu a nejzávažnější komplikací je IUFD. Komplikace ze strany plodu jsou s největší pravděpodobností způsobeny zvýšenou hladinou žlučových kyselin v séru matky [11, 25]. Pečlivá monitorace stavu plodu (CTG) a včasné ukončení těhotenství se zdá být nejlepší prevencí IUFD [11]. Ženám s anamnézou ICP, by měla být poskytnuta dispenzární péče v dalším těhotenství z důvodu vysoké pravděpodobnosti (40 60 %) rekurence onemocnění v dalším těhotenství. Ženy by však měly být sledovány i pro vyšší riziko rozvoje dalších jaterních onemocnění, jako jsou žlučové kameny, nealkoholová steatohepatitida, autoimunitní hepatitida či chronická pankreatitida. Existují pouze omezené zkušenosti k posouzení léčby cholestázy v těhotenství. V součastnosti používáme k terapii kyselinu ursodeoxycholovou (UDCA) a S-adenosyl-L-methionin. UDCA se v současnosti doporučuje jako lék první volby u nemocných s ICP. Po porodu by měly být 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 279

53 kontrolovány jaterní funkce až do návratu do fyziologických rozmezí. Podpořeno grantem IGA MZČR NT LITERATURA 1. Beuers, U., Boberg, KM., Chapman, RW., et al. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestasic liver diseases. J Hepatol, 2009, 51(2), p Doi: /j.hep Epub 2009 Jun Binder, T. Doporučené postupy v perinatologii, Těhotenská cholestatická hepatóza doporučený postup. Praha: Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyněho. Čes Gynek, 2011, s Binder, T., Salaj, P., Zima, T., Vítek, L. Randomized prospective comparative study of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-Lmethionine in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Perinat Med, 2006, 2006, 34(5), p Binder, T., Zima, T., Vítek, L. Biochemické aspekty těhotenské cholestatické hepatózy. Čes Gynek, 2007, 72, 2 s Floreani, A., Caroli, D., Memmo, A., et al. Gene expression profile in intrahepatic cholestasis of pregnancy [abstract 1546]. Presented at the Annual Meeting of American Association for Study of Liver Disease, Boston MA, November 1 4, Floreani, A., Carderi, I., Paternoster, D., et al. Hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4, MDR3 gene variants in a large cohort of Italian women with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Dig Liver Dis, 2008, 40, p Geenes, V., Williamson, C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol, 2009, 15, p Germain, AM., Kato, S., Carvajal, JA., et. al. Bile acid increase response and expression of human myometrial oxytocin receptor. Am J Obstet Gynecol, 2003, 189, p Glantz, A., Reilly, SJ., Benthin, L., et. al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: amelioration of pruritus by UDCA is associated with decreased progesterone disulphates in urine. Hepatology, 2008, 47, p Glantz, A., Marschall, HU., Lammert, F., et. al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology, 2005, 42, p Glantz, A., Marschall, HU., Mattsson, LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationship between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology, 2004, 40, p Guyton, AC., Hall, JE. Textbook of medical physiology, eleventh ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, Lammert, F., Marschall, HU., Glantz, A., et. al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol, 2000, 33, p Meier, PJ., Stieger, B. Bile salt transporters. Ann Rev Physiol, 2002, 64, p Reichen, J., Paumgartner, G. Uptake of bile acids by perfused rat liver. Am J Physiol, 1976, 231, p Reyes, H., Sjovall, J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Ann Med, 2000, 32, p Reyes, H., Zapata, R., Hernandez, I., et al. Is a leaky gut involved in pathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy? Hepatology, 2006, 43, p Reyes, H. Sex hormones and bile acids in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology, 2008, 47, p Reyes, H., Baez, ME., Gonzalez, MC., et al. Selenium, zinc and copper plasma levels in intrahepatic cholestasis of pregnancy, in normal pregnancies and in healthy individuals, in Chile. J Hepatol, 2000, 32, p Roda, A., Cappelleri, G., Aldini, R., et al. Quantitative aspects of the interaction of bile acids with human serum albumin J Lipid Res, 1982, 23, p Savonius, H., Riikonen, S., Gylling, H., et al. Pregnancy outcome with intrahepatic cholestasis. Acta Obstet Gynecol Scand, 2000, 79, p Salvioli, G., Lugli, R., Pradelli, JM., Gigliotti, G. Bile acid binding in plasma: the importance of lipoproteins. FEBS lett, 1985, 187, p Stieger, B., Fattinger, K., Madon, J., et al. Drug- and estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepatocellular bile salt export bump (Bsep) of rat liver. Gastroenterology, 2000, 118, p Trauner, M., Arrese, M., Soroka, CJ., et al. The rat canalicular conjugate export pump (Mrp2) is down-regulated in intrahepatic and obstructive cholestasis. Gastroenterology, 1997, 113, p Williamson, C., Miragoli, M., Sheikh Abdul Kadir, S., et al. Bile acid signaling in fetal tissues: implications for intrahepatic cholestasis of pregnancy. Dig Dis, 2011, 29(1), p Epub 2011 Jun Williamson, C., Gorelik J., et al. The bile acid taurocholate impairs rat cardiomyocyte function: a proposed mechanism for intra-uterine fetal death in obstetric cholestasis. Clin Sci, 2001, 100, p MUDr. Zdeňka Fartáková Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK Apolinářská Praha 2 zdenka.fartakova@gmail.com 280 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

54 Stanovení anti-müllerova hormonu u žen Determination of anti-müllerian hormone in women Kučera R. 1, Topolčan O. 1, Rumpíková T. 2, Rumpík D. 2, Dostál J. 3 1 Imunoanalytická laboratoř ONM Fakultní nemocnice, Plzeň, vedoucí pracoviště prof. MUDr. O. Topolčan, CSc. 2 Klinika reprodukční medicíny a gynekologie, Zlín, vedoucí pracoviště prof. MUDr. L. Pilka, DrSc. 3 Porodnicko-gynekologická klinika FN a LF UP, Olomouc, přednosta prof. MUDr. R. Pilka, Ph.D. Abstract Anti-Müllerian hormone (AMH) is a glycoprotein and belongs to the TGF-β growth factors family. Our review describes the method of AMH determination in serum and follicular fluid. The reference values and changes in AMH levels during a woman s life are also discussed. In addition, it is also presented the relationship between AMH, obesity, smoking and use of hormonal contraceptives. The focus of the work is the importance of the determination of AMH in clinical practice. In assisted reproduction has become its determination one of the tools to detect ovarian reserve. It helps not only predict reduced response to stimulation with gonadotropins but also the risk of the ovarian hyperstimulation syndrome. Benefits of the ovarian reserve detection using AMH serum levels are discussed in comparison with the antral follicle count (AFC) determined by ultrasound. Several clinical indications of AMH determination are mentioned in the next section. These are primarily the polycystic ovary syndrome (PCOS), which is a great challenge not only for the AMH testing, but there is an open space for further interdisciplinary cooperation. Endometriosis has no direct effect on ovarian reserve and AMH levels in serum. AMH is very sensitive tumor marker in the diagnostics and monitoring of ovarian granulosa cells tumors. Treatment of cancer disease burdens entire body, including healthy cells. Ovarian follicles are very sensitive to chemotherapy and radiation. AMH is a good predictor of ovarian reserve damage during radio- and chemotherapy. Keywords AMH ART antral follicle count endometriosis chemotherapy IVF granulosa cell tumor OHSS PCOS souhrn Anti-Müllerův hormon (AMH) je glykoprotein patřící do skupiny růstových faktorů TGF-β. V našem přehledovém článku je popsána metoda jeho stanovení v séru a folikulární tekutině, diskutuje se o referenčních hodnotách a změnách jeho hladin v průběhu života ženy. Kromě toho je popsán vztah mezi AMH, obezitou, kouřením a užíváním hormonální antikoncepce. Těžiště práce je v prezentaci významu stanovení AMH v klinické praxi. V asistované reprodukci se stalo jeho stanovení jedním z nástrojů ke zjišťování ovariální rezervy. Pomáhá nejen predikovat sníženou odpověď na stimulaci gonadotropiny, ale i nebezpečí vzniku ovariálního hyperstimulačního syndromu. V rámci zjišťování ovariální rezervy se diskutuje o vzájemném vztahu mezi sérovými hladinami AMH a počtem antrálních folikulů (AFC) určovaným ultrazvukem. V následující části jsou zmíněny další klinické stavy, u kterých je v současné době vyšetření AMH často indikováno. Jde především o syndrom polycystických ovarií, který je velkou výzvou nejen pro vyšetřování AMH, ale je v něm otevřen prostor i pro další mezioborovou spolupráci. Endometrióza nemá přímý vliv na ovariální rezervu a hladiny AMH v séru. AMH je velmi citlivý nádorový marker a používá se k diagnostice a sledování nádorů z buněk ovariální granulózy. Kromě toho je v onkologii prediktorem stupně poškození ovariálních folikulů radio- a chemoterapií. Klíčová slova anti-müllerův hormon ART antrální folikuly endometrióza chemoterapie IVF nádor buněk granulózy ovariální hyperstimulační syndrom syndrom polycystických ovarií Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s ÚVOD Anti-Müllerův hormon (anti-müllerian hormone, AMH) je glykoproteinový dimer tvořený dvěma monomery o molekulové hmotnosti 72 kda [43]. AMH řadíme do skupiny růstových faktorů transforming growth factor-β (TGF-β). Gen pro AMH je umístěn na krátkém raménku chromozomu 19 [49]. Při účinku na buňky využívá AMH dvou typů receptorů: MIS receptor type I (MISRI) a MIS receptor type II (MISRII), které jsou přítomny 282 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

55 v cílových tkáních (gonády a Müllerův duktus) [27]. Produkce AMH je soustředěna u plodů mužského pohlaví v Sertoliho buňkách, u žen pak v granulózových buňkách vaječníků. AMH hraje důležitou roli v pohlavní diferenciaci plodu. Produkce AMH způsobuje u plodu regresi Müllerova vývodu a spolu s testosteronem podporuje vývoj plodu mužského pohlaví. Pokud není AMH přítomen v prenatálním období, vyvíjí se plod ženského pohlaví [30]. V našem článku jsme se snažili zmapovat současnou úroveň poznatků o měření AMH u žen. ZPŮSOBY MĚŘENÍ AMH AMH je možné stanovit v séru pomocí imunoanalytických metod, které jsou založeny na principu reakce antigenu a protilátky. V současné době jsou na trhu diagnostické soupravy na bázi systému Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assays (ELISA). Princip ELISA metod ukazuje schéma 1. AMH je detekováno pomocí dvou monoklonálních protilátek, z nichž první, záchytná protilátka, je pevně vázána na stěnu reakční jamky. Po přidání vzorku s antigenem, kterým je v tomto případě AMH, je vzorek zachycen protilátkou vázanou na pevné fázi. Po promytí se přidá roztok s druhou detekční protilátkou, která je namířena proti další antigenní determinantě molekuly AMH. Detekční protilátka se naváže na již vzniklý komplex záchytné protilátky a AMH. Detekční protilátka je označena enzymem. Po odmytí nezreagované detekční protilátky se do reakční jamky přidá enzymatický substrát. Enzym zpracuje přidaný substrát za vzniku barevné reakce. Výsledné zabarvení vyhodnotíme fotometricky. Intenzita zabarvení je úměrná koncentraci AMH. AMH V SÉRU Metoda stanovení AMH v séru systémem ELISA byla vyvinuta v druhé polovině 80. let minulého století. První práce byly zveřejněny v roce 1990 a týkaly se vztahu AMH a normálního či narušeného pohlavního vývoje dětí [1, 21, 23]. Kolem roku 2000 se objevily práce, které zkoumaly vztah AMH a ovariální rezervy na zvířecím modelu [8, 9]. Od roku 2002 se pak začíná hovořit o AMH jako o novém markeru ovariální rezervy u žen [6, 47, 59]. V souvislosti s ovariální rezervou je dnes indikována většina vyšetření sérových hladin AMH. AMH VE FOLIKULÁRNÍ TEKUTINĚ Po nabytí zkušeností s měřením koncentrací AMH v séru přitáhl pozornost výzkumných týmů folikul samotný, resp. folikulární tekutina. Princip stanovení ve folikulární tekutině je shodný s principem stanovení v séru. Bylo zjištěno, že produkce AMH v rostoucím folikulu klesá. Nejvyšší koncetrace AMH se nachází v preantrálních a malých antrálních folikulech, menších než 4 mm. Ve větších folikulech (4 8 mm) se koncentrace AMH postupně snižuje a ve folikulech větších než 8 mm je již hladina AMH velmi nízká nebo úplně chybí [61]. Hladina AMH je v malých folikulech přibližně třikrát vyšší než ve folikulech velkých. Hladiny AMH naměřené v malých i velkých folikulech pozitivně korelovaly s počtem časných antrální folikulů před řízenou ovariální hyperstimulací (COH, controlled ovarian hyperstimulation), počtem rostoucích folikulů v den aplikace hcg a počtem získaných oocytů. Navíc byly hladiny AMH ve folikulární tekutině významně vyšší u žen, které v příslušném cyklu in vitro fertilizace (IVF) otěhotněly. AMH ve folikulární tekutině může být tedy rozhodujícím faktorem při výběru oocytů, které budou oplodněny [60]. AMH V PRŮBĚHU ŽIVOTA ŽENY Hladiny AMH jsou u dívek po narození velice nízké. První malý vzestup hladin zaznamenáváme ve dvou letech života. Tento věk se nazývá obdobím minipuberty [31]. Další malý vzestup přichází kolem osmého roku života a do dvanáctého roku hladiny AMH klesají. Poté nastává postupné zvy- Schéma 1 Princip stanovení AMH metodou ELISA 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 283

56 šími sérovými markery ovariální rezervy (FSH, LH, inhibin B) [52] a nepodařilo se prokázat ani žádný vztah mezi BMI a ultrazvukem stanoveným počtem antrálních folikulů (AFC, antral follicle count) [17]. Lze tedy konstatovat, že obezita nemá vztah k ultrazvukovému markeru AFC, ani k sérovým markerům ovariální rezervy. Graf 1 Průměrné koncentrace AMH ve fertilním věku u žen šování hladin až do dosažení životního maxima mezi dvaceti pěti až dvaceti sedmi lety. Následně hladiny AMH klesají až do neměřitelných hodnot v období menopauzy [25]. REFERENČNÍ HODNOTY AMH Referenční sérové hladiny AMH se mění s věkem ženy. Průměrné maximální hodnoty dosahované asi ve 25. roku života se pohybují kolem 5 ng/ ml. Poté hladiny spolu s ovariální rezervou postupně klesají. Průběh průměrných hodnot AMH ve fertilním věku ženy ukazuje graf 1. Při tvorbě grafu jsme vycházeli především ze dvou největších studií provedených ve Velké Británii [25, 39]. Další typ referenčních hodnot se používá v souvislosti s IVF. Zde jde o predikci odpovědi na hormonální stimulaci na při známé hladině AMH před zahájením stimulace. V tabulce 1 uvádíme příklad referenčních hodnot AMH, které jsou nastaveny tak, aby kladly důraz na minimalizaci rizika ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS). Zkušenosti jednotlivých pracovišť se mohou v tomto směru lišit. Každé pracoviště by si mělo pro tento účel stanovit své vlastní referenční hodnoty. AMH A OBEZITA Studie zabývající se vztahem mezi indexem tělesné hmotnosti (BMI) a sérovou koncentrací AMH dospěly k závěrům, že mezi sérovou hladinou AMH a BMI neexistuje žádná korelace. Podobně nebyla prokázána žádná závislost mezi BMI a dal- Tab. 1 Referenční hodnoty AMH v souvislosti s IVF Odpověď na hormonální stimulaci Koncentrace AMH v séru (ng/ml) Nedostatečná < 0,2 Snížená 0,2 1 Normální 1 3 Zvýšená (riziko OHSS) > 3 AMH A KOUŘENÍ Ženy kuřačky mají ve srovnání s ženami nekuřačkami nižší sérovou hladinu AMH, než by bylo obvyklé pro jejich věk, a zároveň u nich dochází v průběhu celého reprodukčního života k rychlejšímu poklesu hladin AMH [55]. Měření hladin AMH ve folikulární tekutině a hodnocení AFC u aktivních kuřaček prokázalo ve srovnání se ženami nekuřačkami snížení hladin AMH ve folikulární tekutině a menší velikost folikulů při hodnocení AFC [13]. Mechanismy, kterými kouření indukuje tyto změny, jsou prozatím neznámé [14]. AMH A HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE Názory podložené výsledky studií o vlivu užívání hormonální antikoncepce (HAK) na hladinu AMH v séru nejsou zcela jednotné. Studie publikovaná v roce 2012 poukazuje na rozdíl v koncentracích sérového AMH u žen užívajících HAK a žen, které HAK nikdy neužívaly. Ženy, které HAK užívaly, měly hladiny AMH o 30 % nižší a stejné snížení bylo nalezeno i u AFC. Závislost mezi dávkou hormonů a mírou poklesu AMH se nepodařilo prokázat [2]. Dřívější studie přitom neprokázaly žádné snížení hladin AMH u uživatelek HAK, a tudíž ve svých závěrech doporučují AMH jako spolehlivý marker ovariální rezervy i při užívání hormonální antikoncepce [34]. Závěry další studie popisují u žen užívajících HAK snížení počtu folikulů větších než 6 mm při stimulaci gonadotropiny v porovnání s ženami, které HAK neužívaly. Počet malých antrálních folikulů 2 6 mm a hladiny AMH však nebyly ovlivněny [5]. AMH JAKO MARKER OVARIÁLNÍ REZERVY Počet folikulů klesá s věkem a v období menopauzy je jejich zásoba prakticky vyčerpána. Na rozdíl od jiných hormonálních markerů, sérová koncentrace AMH odráží počet folikulů během časné folikulární fáze, a je tedy dobrým parametrem pro sledování ovariální rezervy [24]. AMH v séru klesá v průběhu let a na rozdíl od FSH, LH, estradiolu a inhibinu B lépe reflektuje snižující se ovariální rezervu. Hladina AMH kromě toho pozitivně koreluje s počtem oocytů získaných po COH v programu asistované reprodukce (ART) [12]. 284 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

57 AMH A AFc Vztah mezi AMH a AFC je stále předmětem velmi intenzivní diskuse. AMH, AFC a další parametry ovariální rezervy byly testovány ve vztahu ke snižování ovariální rezervy ověřené histologicky. Pouze AMH a AFC přímo korelovaly s pozorovaným snížením počtu folikulů [20, 51]. Koncentrace AMH v séru koreluje s AFC, ale informace poskytovaná oběma markery je kvalitativně poněkud odlišná [62]. Na základě měření koncentrace AMH ve folikulární tekutině lze konstatovat, že AMH je více produkován v menších folikulech (menších než 2 4 mm) než ve folikulech větších. Ve folikulech větších než 8 mm je pak jeho produkce velice nízká. Pomocí ultrazvuku můžeme rozlišit folikuly větší než 2 mm. AFC nám tedy dává informaci o přítomnosti počtu folikulů o velikosti 2 mm a větších. Mnoho center reprodukční medicíny využívá proto v současné době při hodnocení ovariální rezervy rutinně oba tyto parametry. SNÍŽENÁ OVARIÁLNÍ ODPOVĚĎ NA STIMULACI GONADOTROPINY Stimulace folikulogeneze vyvolává růst folikulů, ale čím větší je folikul, tím méně AMH produkuje. Hladiny AMH v průběhu COH tedy postupně klesají. Údaje z mnoha studií přitom poukazují na pozitivní korelaci mezi bazální hladinou AMH před stimulací a počtem získaných oocytů u žen podstupujících COH. Přitom počet vytvořených folikulů a počet získaných oocytů jsou dvě hlavní kritéria pro vymezení dobré a špatné odpovědi na stimulaci. Koncentrace AMH v séru u žen se ziskem 11 a více oocytů byla 2,5krát vyšší ve srovnání s těmi, u kterých bylo získáno šest a méně oocytů. Bylo zjištěno, že AMH je lepším markerem pro predikci ovariální odpovědi na COH než věk ženy, sérová hladina FSH, estradiolu nebo inhibinu B. Z klinického hlediska tedy správná predikce nedostatečné odpovědi na COH pomocí stanovení AMH napomáhá snížit riziko předčasného ukončení léčebného cyklu, snižuje léčebné náklady a psychickou zátěž pro neplodný pár. Absence výkyvů koncentrace AMH v průběhu menstruačního cyklu staví tento parametr do pozice markeru ovariální rezervy, který může být vyšetřen nezávisle na dni cyklu [26]. AMH A SYNDROM POLYCYSTICKÝCH OVARIÍ Evropská společnost pro lidskou reprodukci a embryologii (ESHRE) a Americká společnost reprodukční medicíny (ASRM) na společném workshopu v Rotterdamu v roce 2004 zpřesnily diagnostická kritéria sydromu polycystických ovarií (PCOS). Klinická diagnóza PCOS je potvrzena, pokud jsou přítomny alespoň dvě z následujících tří kritérií: chronické oligo- nebo anovulace, biochemicky potvrzená hyperandrogenémie anebo ultrazvukovým vyšetřením potvrzená morfologie polycystických ovarií (PCO) [58]. Mezi klinické projevy PCOS patří poruchy menstruačního cyklu spojené s anovulací, hyperandrogenismus, hirsutismus a mužský typ alopecie [41]. PCOS je diagnostikován u 5 10 % žen v reprodukčním věku a bývá spojen s metabolickými poruchami. Výskyt diabetes mellitus 2. typu je u žen s PCOS desetkrát vyšší než u zdravých žen. U % žen s PCOS se po dosažení věku 30 let rozvíjí poruchy glukózové tolerance nebo diabetes mellitus 2. typu [32]. Ženy s PCOS mají oproti zdravým ženám ve vaječníku až šestkrát větší počet folikulů. Produkce AMH je až u 75 % žen s PCOS v porovnání se zdravými kontrolami zvýšena [41]. Podle některých autorů jsou vysoké hladiny AMH u žen s PCOS připisovány vysokému výskytu počtu malých antrálních folikulů o průměru do 2 mm, neboť koncentrace AMH pozitivně koreluje právě s počtem folikulů tohoto typu [18, 22]. Zvýšené koncentrace AMH hrají zásadní roli v potlačení procesu zrání folikulů [42]. Je známo, že hladiny AMH u žen s normálním ovulačním cyklem klesají s věkem. Podobně, ale pomaleji, klesají koncentrace AMH u žen s PCOS [44]. U dívek s PCOS ve věku roků byly pozorovány v porovnání se zdravými kontrolami vysoké hladiny AMH [3]. Zvýšené hladiny AMH byly též nalezeny u dívek narozených matkám s PCOS [53]. Koncentrace AMH u žen s PCOS pozitivně korelovaly s hladinou testosteronu a androstendionu [45]. Metformin podáváný anovulačním pacientkám s PCOS působí snížení hladiny AMH ve folikulární tekutině a tato změna by u nich mohla hrát významnou roli v navození ovulačních cyklů [10, 24]. OVARIÁLNÍ HYPERSTIMULAČNÍ SYNDROM OHSS je potenciálně život ohrožující stav, který se projevuje přehnanou odpovědí vaječníků na řízenou stimulaci (COS). Syndrom má široké spektrum klinických projevů, od mírné formy vyžadující pouze sledování až po těžkou formou vyžadující hospitalizaci a intenzivní péči. Mírné a středně těžké formy OHSS se mohou vyskytnout u % všech cyklů. Těžké formy syndromu byly pozorovány u 1 3 % [48]. Cestou k prevenci OHSS je správné vyhodnocení rizikových faktorů OHSS vedoucí k individuálně upravené počáteční dávce gonadotropinů, která je nezbytná pro dosažení optimální folikulární odpovědi. I tak zůstává predikce přesné odpovědi na stimulaci v IVF cyklu nadále velmi složitou záležitostí. Hlavním rizikovým faktorem pro OHSS je PCOS. Ten je přítomen u 20 % žen podstupujících COH a je morfologickým podkladem u 20 % žen s příznaky rozvíjejícího se OHSS. Vztah 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 285

58 mezi OHSS a sérovou hladinou AMH naznačuje, že vysoká bazální hladina AMH je spojena se zvýšeným rizikem vzniku OHSS. Měření hladin AMH před stimulací gonadotropiny tedy dává možnost upravit stimulační protokol s cílem předejít OHSS [58]. AMH A KVALITATIVNÍ HLEDISKA OVARIÁLNÍ ODPOVĚDI Šance na úspěšné provedení IVF je více závislá na kvalitativních parametrech než na pouhém množství získaných oocytů. Vzhledem k tomu, že stav ovariální rezervy zahrnuje množství i kvalitu folikulů, může AMH odrážet nejen kvantitativní, ale i kvalitativní charakteristiky ovariální odezvy na stimulaci [11]. V současné době není vztah sérové hladiny AMH a kvalitativních parametrů ovariální odpovědi zcela jednoznačný. Někteří autoři našli významnou pozitivní korelaci mezi sérovou koncentrací AMH, kvalitou oocytů a morfologií embryí [33], jiní však tento vztah nepotvrdili [54]. Prozatím byla prokázána korelace mezi sérovou hladinou AMH, počtem získaných oocytů a otěhotněním v konkrétním cyklu IVF [38]. Za účelem objasnění komplikovaného vztahu mezi sérovou hladinou AMH na straně jedné a kvalitou oocytů a embryí na straně druhé je třeba vyčkat výsledků dalších studií [35]. AMH V PROGRAMU DÁRCOVSTVÍ OOCYTŮ Program darování vajíček je jednou z možností ART a je v současné době využíván v řadě zemí celého světa. Ve většině zemí je základním kritériem pro zařazení dárkyň do programu darování oocytů jejich věk [37]. Podle výsledků mnoha studií je možné říci, že AMH má prediktivní schopnost rozlišovat ženy s nedostatečnou či nadměrnou odpovědí na stimulaci gonadotropiny [46]. AMH je v tomto ohledu lepší marker ovariální rezervy než jiné biomarkery (FSH, LH, inhibin B) a věk dárkyně [50]. Přesné posouzení ovariální rezervy, predikce odezvy na stimulaci, predikce počtu a kvality získaných oocytů jsou přitom významná kritéria pro výběr vhodných dárkyň, takže AMH patří mezi parametry s vysokým potenciálem pro jeho zlepšení [15]. AMH A ENDOMETRIÓZA U žen s endometriózou oproti zdravým ženám nedochází ke snížení ovariální rezervy ani ke změnám hladin AMH [56]. Zajímavým faktem je ovšem zjištění, že hladina AMH významně klesá půl roku po provedení chirurgického zákroku v souvislosti s léčbou endometriózy [4]. Tento fakt by měl být vzat v úvahu u žen fertilního věku s endometriózou, které ještě plánují těhotenství. AMH U NÁDORŮ Z BUNĚK GRANULÓZY AMH je u žen produkován v granulózových buňkách ovarií od narození až do menopauzy. AMH je tedy možné použít jako citlivý nádorový marker u tumorů vycházejících z buněk granulózy. Zvýšení AMH bylo zjištěno u 85 % žen postižených nádorem vycházejícím z granulózových buněk [29]. Průměrné zvýšení sérových koncentrací AMH bylo přibližně desetkrát vyšší než u zdravých žen. AMH je velmi citlivý a specifický marker pro sledování žen po ovarektomii a zvýšení sérových hladin AMH předchází detekci recidivy jinými metodami průměrně o 16 měsíců [36]. Přitom včasné odhalení recidivy má velký význam v systému dispenzarizace pacientek s nádory z granulózových buněk, neboť výskyt recidiv byl pozorován let po resekci primárního tumoru [19, 28]. AMH U CHEMOTERAPIE A OZAŘOVÁNÍ Všechny studie jasně prokázaly statisticky významné změny sérových hladin AMH v průběhu chemoterapie a po ozáření pánve. Poškození ovariální rezervy a snížení hladiny AMH závisí na typu použitých chemoterapeutik a počtu terapeutických cyklů. Nejvíce destruktivní s ohledem na ovariální rezervu jsou alkylující látky [16]. Po chemoterapii bylo pozorováno obnovování hladin AMH, přičemž rychlost obnovení hladiny AMH pozitivně korelovala s koncentrací AMH v séru před chemoterapií. Při hladinách AMH před terapií, které byly vyšší než 2 ng/ml, docházelo po chemoterapii k obnově hladin rychlostí nárůstu o 11,9 % za měsíc. U žen s hladinou AMH nižší než 2 ng/ml před zahájením léčby docházelo k obnovení hladin po léčbě rychlostí nárůstu pouze o 2,6 % za měsíc [7]. ZÁVĚR Při současném trendu snižující se reprodukční schopnosti naší populace vnímáme problematiku vyšetřování AMH jako velmi aktuální. Možnosti klinického využití AMH se neustále rozšiřují, a proto jsme se kromě dnes již obecně známého využití AMH při provedení IVF snažili zaměřit na indikace k vyšetření AMH, o nichž se široce diskutuje v zahraniční literatuře. Jde zejména o problematiku PCOS a souvisejícího metabolického syndromu. Dále jsme chtěli upozornit na AMH jako citlivý nádorový marker, neboť jakkoli patří nádory z granulózových buněk k méně frekventním, ohrožují zdraví a životy pacientek zejména pozdními relapsy. AMH hraje rovněž významnou úlohu při plánování ochrany reprodukčních funkcí před chemoterapií, radioterapií či chirurgickými výkony, které všechny ohrožují budoucí plodnost ženy. 286 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

59 Podpořeno MZ ČR - RVO (Fakultní nemocnice Plzeň - FNPl, ). LITERATURA 1. Baker, ML, Metcalfe, SA, Hutson, JM. Serum levels of müllerian inhibiting substance in boys from birth to 18 years, as determined by enzyme immunoassay. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 70, 1, p Bentzen, JG., Forman, JL., Pinborg, A., et al. Ovarian reserve parameters: a comparison between users and non-users of hormonal contraception. Reprod Biomed Online, 2012, 25, 6, p Carlsen, SM., Vanky, E., Fleming, R. Anti-Müllerian hormone concentrations in androgen suppressed women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 2009, 24, 7, p Celik, HG., Dogan, E., Okyay, E., et al. Effect of laparoscopic excision of endometriomas on ovarian reserve: serial changes in the serum antimüllerian hormone levels. Fertil Steril, 2012, 97, 6, p Deb, S., Campbell, BK., Pincott-Allen, C., et al. Quantifying effect of combined oral contraceptive pill on functional ovarian reserve as measured by serum anti-müllerian hormone and small antral follicle count using three-dimensional ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol, 2012, 39, 5, p de Vet, A., Laven, JS., de Jong, FH., Themmen, AP., Fauser, BC. Anti-Müllerian hormone serum levels: A putative marker for ovarian aging. Fertil Steril, 2002, 77, 2, p Dillon, KE., Sammel, MD., Prewitt, M., et al. Pretreatment antimüllerian hormone levels determine rate of posttherapy ovarian reserve recovery: acute changes in ovarian reserve during and after chemotherapy. Fertil Steril, 2012, 12, 2, p Durlinger, AL., Gruijters, MJ., Kramer, P., et al. Anti-müllerian hormone attenuates the effects of FSH on follicle development in the mouse ovary. Endocrinology, 2001, 142, 11, p Durlinger, AL., Kramer, P., Karels, B., et al. Control of primordial follicle recruitment by anti-müllerian hormone in the mouse ovary. Endocrinology, 1999, 140, 12, p Falbo, A., Rocca, M., Russo, T., et al. Serum and follicular anti- Müllerian hormone levels in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) under metformin. J Ovarian Res, 2010, 21, p Fanchin, R., Mendez Lozano, DH., Frydman, N., et al. Anti- Müllerian hormone concentrations in the follicular fluid of the preovulatory follicle are predictive of the implantation potential of the ensuing embryo obtained by in vitro fertilization. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, 5, p Fanchin, R., Schonäuer, LM., Righini, C., et al. Serum anti-müllerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3. Hum Reprod, 2003, 18, 2, p Freour, T., Masson, D., Dessolle, L., et al. Ovarian reserve and in vitro fertilization cycles outcome according to women smoking status and stimulation regimen. Arch Gynecol Obstet, 2012, 285, 4, p Fuentes, A., Muñoz, A., Pommer, R., et al. Decreased anti-müllerian hormone concentration in follicular fluid of female smokers undergoing artificial reproductive techniques. Chemosphere, 2012, 88, 4, p Gleicher, N., Weghofer, A., Barad, DH. Can egg donor selection be improved? A pilot study. Reprod Biol Endocrinol, 2010, 24, 8, p Gracia, CR., Sammel, MD., Freeman, E., et al. Impact of cancer therapies on ovarian reserve. Fertil Steril, 2012, 97, 1, p Halawaty, S., ElKattan, E., Azab, H., et al. Effect of obesity on parameters of ovarian reserve in premenopausal women. J Obstet Gynaecol Can, 2010, 32, 7, p Hart, R., Doherty, D., Norman, R., et al. Serum anti-müllerian hormone (AMH) levels are elevated in adolescent girls with polycystic ovaries and the polycystic ovarian syndrome (PCOS). Feril Steril, 2010, 94, 3, p Healy, DL., Burger, HG., Mamers, P., et al. Elevated serum inhibin concentrations in postmenopausal women with ovarian tumors. N Engl J Med, 1993, 329, 21, p Hendriks, DJ., Mol, BW., Bancsi, LF., et al. Antral follicle count in the prediction of poor ovarian response and pregnancy after in vitro fertilization: a meta-analysis and comparison with basal follicle-stimulating hormone level. Fertil Steril, 2005, 83, 2, p Hudson, PL., Dougas, I., Donahoe, PK., et al. An immunoassay to detect human müllerian inhibiting substance in males and females during normal development. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 70, 1, p Jonard, S., Dewailly, D. The follicular excess in polycystic ovaries, due to ovarian hyperandrogenism, may be the culprit for the follicular arrest. Hum Reprod Update, 2004, 10, 2, p Josso, N., Legeai, L., Forest, MG., et al. An enzyme linked immunoassay for anti-müllerian hormone: a new tool for the evaluation of testicular function in infants and children. J Clin Endocrinol Metab, 1990, 70, 1, p Karkanaki, A., Vosnakis, C., Panidis, D. The clinical significance of anti-müllerian hormone evaluation in gynecological endocrinology. Hormones, 2011, 10, 2, p Kelsey, TW., Wright, P., Nelson, SM., et al. A validated model of serum anti-müllerian hormone from conception to menopause. PLoS One, 2011, 6, 7, p La Marca, A., Sighinolfi, G., Radi, D., et al. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update, 2010, 16, 2, p La Marca, A., Volpe, A. Anti-Müllerian hormone (AMH) in female reproduction: is measurement of circulating AMH a useful tool? Clin Endocrinol, 2006, 64, 6, p La Marca, A., Volpe, A. The anti-mullerian hormone and ovarian cancer. Hum Reprod Update, 2007, 13, 3, p Lane, AH., Lee, MM., Fuller, AF. Jr., et al. Diagnostic utility of Müllerian inhibiting substance determination in patients with primary and recurrent granulosa cell tumors. Gynecol Oncol, 1999, 73, 1, p Lee, MM., Misra, M., Donahoe, PK., MacLaughlin, DT. MIS/AMH in the assessment of cryptorchidism and intersex conditions. Mol And Cell Biotechnology, 2003, 211, 1 2, p Lee, MM. Reproductive hormones in infant girls a harbinger of adult reproductive function? J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, 8, p Legro, RS., Gnatuk, CL., Kunselman, AR., Dunaif, A. Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syn- 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 287

60 drome: a controlled study. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, 6, p Lekamge, DN., Barry, M., Kolo, M., et al. Anti-Müllerian hormone as a predictor of IVF outcome. Reprod Biomed Online, 2007, 14, 5, p Li, HW., Wong, CY., Yeung, WS., et al. Serum anti-müllerian hormone level is not altered in women using hormonal contraceptives. Contraception, 2011, 83, 6, p Lie Fong, S., Baart, EB., Martini, E., et al. Anti-Müllerian hormone: a marker for oocyte quantity, oocyte quality and embryo quality? Reprod Biomed Online, 2008, 16, 5, p Long, WQ., Ranchin, V., Pautier, P., et al. Detection of minimal levels of serum anti-müllerian hormone during follow-up of patients with ovarian granulosa cell tumor by means of a highly sensitive enzyme-linked immunosorbent assay. J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85, 2, p Nakhuda, GS., Douglas, NC., Thornton, MH., et al. Anti-Müllerian hormone testing is useful for individualization of stimulation protocols in oocyte donors. Reprod Biomed Online, 2011, 22, 1, p Nelson, SM., Yates, RW., Fleming, R. Serum anti-müllerian hormone and FSH: prediction of live birth and extremes of response in stimulated cycles implications for individualization of therapy. Hum Reprod, 2007, 22, 4, p Nelson, SM., Yates, RW., Lyall, H., et al. Anti-Müllerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception. Hum Reprod 2009, 24, 4, p Nestler, JE. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2008, 358, 1, p Norman, RJ., Dewailly, D., Legro, RS., Hickley, T. Polycystic ovary syndrome. Lancet, 2007, 370, 9588, p Pellat, L., Hanna, L., Brinmat, M., et al. Granulosa cell production of anti-müllerian hormone is increased in polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, 1, p Picard, JY., Josso N. Purification of testicular AMH allowing direct visualization of the pure glycoprotein and determination of the yield and purification factor. Mol Cell Endocrinol, 1984, 34, 1, p Piltonen, T., Morin-Papunen, L., Koivunen, R., et al. Serum AMH levels remain high until late reproductive age and decrease during metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 2005, 20, 7, p Piouka, A., Farmakiotis, D., Macut, D., et al. Anti-Müllerian hormone levels are increased in women with classical PCOS and are negatively influenced by obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2009, 296, 2, p Polyzos, NP., Stoop, D., Blockeel, C., et al. Anti-Müllerian hormone for the assessment of ovarian response in GnRHantagonist-treated oocyte donors. Reprod Biomed Online, 2012, 24, 5, p Seifer, DB., MacLaughlin, DT., Christian, BP., et al. Early follicular serum müllerian-inhibiting substance levels are associated with ovarian response during assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril, 2002, 77, 3, p Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril, 2008, 90, 5, p Rey, R., Lukas-Croisier, C., Lasala, C., Bedecarras, P. AMH/MIS: what we know already about the gene, the protein and its regulation. Mol And Cell Endocrinol, 2003, 211, 1 2, p Riggs, R., Kimble, T., Oehninger, S., et al. Anti-Müllerian hormone serum levels predict response to controlled ovarian hyperstimulation but not embryo quality or pregnancy outcome in oocyte donation. Fertil Steril, 2011, 95, 1, p Rosen, MP., Johnstone, E., McCulloch, CE., et al. A characterization of the relationship of ovarian reserve markers with age. Fertil Steril, 2012, 97, 1, p Sahmay, S., Usta, T., Erel, CT., et al. Is there any correlation between amh and obesity in premenopausal women? Arch Gynecol Obstet, 2012, 286, 3, p Sir Petermann, T., Conder, T., Mliqueo, M., et al. Increased anti- Müllerian hormone serum concentrations in prepubertal daughters of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, 8, p Smeenk, JM., Sweep, FC., Zielhuis, GA., et al. Antimüllerian hormone predicts ovarian responsiveness, but not embryo quality or pregnancy, after in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril, 2007, 87, 1, p Sowers, MR., McConnell, D., Yosef, M., et al. Relating smoking, obesity, insulin resistance, and ovarian biomarker changes to the final menstrual period. Ann N Y Acad Sci, 2010, 1204, p Streuli, I., de Ziegler, D., Gayet, V., et al. In women with endometriosis anti-müllerian hormone levels are decreased only in those with previous endometrioma surgery. Hum Reprod, 2012, 27, 11, p The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod, 2004, 19, 1, p Tummon, I., Gavrilova-Jordan, L., Allemand, MC., Session, D. Polycystic ovaries and ovarian hyperstimulation syndrome: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand, 2005, 84, 7, p van Rooij, IA., Broekmans, FJ., te Velde, ER., et al. Serum anti- Müllerian hormone levels: a novel measure of ovarian reserve. Hum Reprod, 2002, 17, 12, p Wunder, DM., Bersinger, NA., Yared, M., et al. Statistically significant changes of antimüllerian hormone and inhibin levels during the physiologic menstrual cycle in reproductive age women. Fertil Steril, 2008, 89, 4, p Weenen, C., Laven, JS., Von Bergh, AR., et al. Anti-Müllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment. Mol Hum Reprod, 2004, 10, 2, p Yang, YS., Hur, MH., Kim, SY., Young, K. Correlation between sonographic and endocrine markers of ovarian aging as predictors for late menopausal transition. Menopause, 2011, 18, 2, p PharmDr. Radek Kučera, Ph.D. FN Plzeň, Imunoanalytická laboratoř Oddělení nukleární medicíny Dr. E. Beneše Plzeň kuucera@seznam.cz 288 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

61 Karcinom cervixu možnosti detekce lidského papilomaviru Cervical cancer possibilities of detection of human papillomavirus Ondryášová H., Koudeláková V., Hajdúch M. Laboratoř experimentální medicíny, Ústav molekulární a translační medicíny, LF UP a FN, Olomouc, vedoucí doc. MUDr. M. Hajdúch. Ph.D. Abstract Objective: To describe the possibility of detection of HPV DNA in cervical cancer. Design: Review. Setting: Institute of Molecular and Translational Medicine, Laboratory of Experimental Medicine, Palacky University and University Hospital Olomouc. Methods: Human papillomavirus (HPV) is the cause of many cancers, especially cervical cancer. Current cervical cancer screening is based on cytological examination, which is followed by HPV DNA diagnostics only in cases with abnormal results of uncertain significance. Methods used for HPV detection are often based on PCR reaction followed by genotyping (complete or partial). HPV DNA diagnostics isn t currently included into the primary cervical cancer screening in the Czech Republic although it has higher sensitivity than cytology. Conclusion: Inclusion of HPV DNA testing into the primary cervical cancer screening would significantly increase its sensitivity and thus would help to reduce the morbidity and mortality of this disease in Czech population. Keywords human papillomavirus HPV cervical carcinoma cervical cancer screening cytology LBC PCR souhrn Cíle studie: Popsat možnosti detekce HPV DNA u cervikálního karcinomu. Typ studie: Přehledový článek. Název a sídlo pracoviště: Ústav molekulární a translační medicíny, Laboratoř experimentální medicíny, LF UP a FN Olomouc. Metodika a výsledky: Lidský papilomavirus (HPV) je příčinou řady nádorových onemocnění, především karcinomu cervixu. Současný screening karcinomu cervixu je založen na cytologickém vyšetření, které je v případech s abnormálním výsledkem nejistého významu doplněno HPV DNA diagnostikou. HPV detekující metody jsou nejčastěji založeny na PCR reakci s následnou genotypizací (úplnou či částečnou). Přestože má HPV DNA diagnostika vyšší senzitivitu v porovnání s cytologií, není v současné době v České republice zařazena do primárního screeningu cervikálního karcinomu. Závěr: Zařazení HPV DNA testů do primárního screeningu karcinomu cervixu by významně zvýšilo jeho senzitivitu, a napomohlo by tak ke snížení morbidity i mortality tohoto onemocnění v české populaci. Klíčová slova lidský papilomavirus HPV karcinom cervixu screening cervikálního karcinomu cytologie LBC PCR Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s PREVALENCE HPV INFEKCE Infekce lidským papilomavirem (HPV) patří mezi nejrozšířenější pohlavně přenosné choroby. HPV je vysoce infekční, často bezpříznakové onemocnění s inkubační dobou 1 8 měsíců. Prevalence HPV infekce se v jednotlivých studiích značně liší v závislosti na geografii, věku zkoumané populace a citlivosti použitých detekčních metod. Vyhodnocení celoživotní prevalence ukazuje, že s HPV infekcí se během svého života setká přibližně 80 % sexuálně aktivních jedinců. Nejčastěji k tomu dochází krátce po začátku sexuálního života. Nejvyšší prevalence je ve věkové skupině do 25 let a je výrazně vyšší u skupiny jedinců se 3 a více 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 289

62 Tab. 1 Rozdělení HPV podle míry onkogenního vlivu na vznik karcinomu cervixu [18] Klasifikace HPV podtypy Onkogenní (high-risk) HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52,56, 58, 59, 68,73, 82 Pravděpodobně onkogenní HPV 23, 53, 66 Neonkogenní (low-risk) HPV 6,11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 HPV s neurčitým rizikem 34, 57, 83 sexuálními partnery. Ve většině případů je HPV infekce během měsíců eliminována imunitním systémem (clearance virové DNA). Přibližně u 10 % HPV pozitivních jedinců dochází k perzistenci HPV infekce a u méně než 1 % z nich k vývoji cervikálního karcinomu [6, 9, 11]. HPV se podle míry onkogenního potenciálu dělí na high risk (hrhpv) a low risk (lrhpv). HPV subtypy jednotlivých skupin jsou uvedeny v tabulce 1. Pro vznik karcinomu cervixu je nezbytná infekce alespoň jedním onkogenním podtypem hrhpv [7]. V HPV indukované kancerogenezi je zásadním krokem integrace HPV DNA do lidského genomu, která vede k chromozomální instabilitě, fragmentaci HPV DNA v oblasti E2 genu (v některých případech rovněž E1 nebo L1 genu), nadměrné expresi E6 a E7 onkogenů a progresi onemocnění. K časté integraci dochází u HPV16 a 18, které jsou zároveň nejvíce onkogenní a zodpovědné za většinu případů karcinomu cervixu [17, 23, 24]. KARCINOM CERVIXU Celosvětově je karcinom cervixu u žen třetím nejčastějším nádorovým onemocněním a čtvrtou nejčastější příčinou jejich úmrtí na nádorová onemocnění. K 85 % případů karcinomu cervixu a s ním spojených úmrtí dochází v rozvojových zemích, kde neexistuje screeningový program, který by umožnil včasnou detekci prekanceróz nebo časných stadií karcinomu [14, 19]. V České republice je každý rok nově diagnostikováno přes 1000 nových případů karcinomu cervixu a přibližně 400 pacientek s touto diagnózou ročně zemře. Věkově specifická incidence začíná výrazně růst od 29. roku života, vrcholu dosahuje ve věkové skupině let [10]. Vztah mezi infekcí hrhpv podtypy a karcinomem cervixu je nezpochybnitelný, 99,7 % karcinomů cervixu je HPV pozitivních. Nejrozšířenější hrhpv podtypy jsou HPV16 a 18, vyskytující se u přibližně 70 % karcinomů cervixu [7, 24]. Globálně je infekce hrhpv příčinou přibližně 10 % karcinomů vyskytujících se u žen a více než 5 % všech nádorových onemocnění [14, 19]. Mimo karcinomu cervixu je infekce hrhpv spojená se vznikem karcinomu vulvy, vaginy, penisu, konečníku, kůže, dutiny ústní, orofarynxu a larynxu. HPV DNA byla také detekována v nádorech ezofagu, plic, tlustého střeva, vaječníků, prsu, prostaty, močového měchýře a nosní dutiny. Vliv hrhpv infekce na vznik těchto typů nádorů však není zcela objasněn [19]. SCREENING CERVIKÁLNÍHO KARCINOMU V ČESKÉ REPUBLICE V České republice je screening karcinomu děložního hrdla upravován věstníkem ministerstva zdravotnictví č. 07/2007. Podle doporučení ministerstva zdravotnictví by mělo být cytologické screeningové vyšetření prováděno dospělým ženám při pravidelné gynekologické prohlídce jednou ročně. Pro screeningové vyšetření se používá cervikální cytologie (Pap test nebo jeho modifikace), kdy jsou buňky z odběrového kartáčku naneseny na sklo, obarveny a hodnoceny pod mikroskopem. Pro hodnocení nálezů cervikální cytologie je v současné době platný systém Bethesda 2001 [20]. Zdokonalením Pap testu je Liquid-based cytology (LBC), kdy jsou buňky stěru solubilizovány ve vhodném médiu a následně naneseny na mikroskopické sklo. LBC zvyšuje senzitivitu vyšetření díky odstranění rušivého vlivu krve či hlenu při klasickém Pap testu, test je navíc lépe hodnotitelný díky rovnoměrnému rozmístění buněk v jedné vrstvě a je použitelný k dalšímu testování, např. k HPV DNA diagnostice. Problémem cervikální cytologie je vysoká míra falešné negativity, která je udávána u % CINIII (cervical intraepithelial neoplasia, grade 3) a karcinomu cervixu [12]. Mnohem efektivnější jsou metody založené na detekci HPV DNA, které jsou schopné zachytit přes 99 % prekancerotických změn a nádorů [5]. HPV DNA SCREENING Přínos HPV DNA diagnostiky byl jednoznačně potvrzen klinickou studií ATHENA (Addressing THE Need for Advanced HPV diagnostics). Do studie bylo zařazeno více než žen starších 21 let, u nichž byly srovnávány výsledky LBC a HPV DNA diagnostiky. Tato studie ukázala na vyšší citlivost HPV DNA diagnostiky na úkor nižší specificity, která byla pravděpodobně ovlivněna zařazením žen nižších věkových skupin. Vzhledem k vysokému výskytu HPV infekce a následné clearance viru u mladších žen by měly být pomocí HPV DNA diagnostiky vyšetřovány pouze ženy nad 30 let. Ideální screening by měl zahrnovat jak LBC, tak HPV testování [4, 21]. HPV testování poskytuje vel- 290 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

63 mi vysokou negativní prediktivní hodnotu (NPV), která při souběžném použití cytologie umožňuje prodloužit screeningový interval až na 6 let [8]. V současné době jsou v České republice k HPV DNA diagnostice zasílány pouze případy s abnormální cytologií s neznámým významem (atypical squamous cells of undetermined significance; ASC-US), vyskytující se přibližně u 4 % případů [1]. Zavedení celoplošného screeningu celosvětově výrazně snížilo incidenci i mortalitu cervikálního karcinomu. Česká republika bohužel stále patří mezi státy s nedostatečně funkčním screeningovým programem, kdy se screeningu účastní přibližně polovina cílové populace [16]. Řešením pro ženy, které z nějakého důvodu nenavštěvují gynekologa, by mohlo být použití samoodběrové sady v podobě tamponů, samoodběrových cervikovaginálních kartáčků nebo laváží. V několika studiích byla prokázaná vysoká shoda hrhpv detekce mezi vzorky získanými samoodběrem a cervikálním stěrem provedeným gynekologem [3, 22]. HPV DNA TESTY S IVD CERTIFIKACÍ Při HPV DNA testu může být detekována pouze přítomnost některého z hrhpv nebo může docházet k částečné či úplné genotypizaci. Většina metod detekujících HPV DNA je založena na polymerázové řetězové reakci (PCR), která využívá primery detekující různé části HPV genomu, jako MY09/MY11, GP5+/6+, SPF10 (detekce HPV genu L1), CP primery (detekce HPV genu E1)[2,15] nebo pu primery (detekce HPV genů E6 a E7) [13]. Pomocí klasické PCR reakce se specifickými HPV primery je možné detekovat pouze přítomnost HPV DNA, nikoli odlišit jednotlivé podtypy. Pro genotypizaci jsou nejčastěji použity metody založené na značení primerů (biotin) a následné ELISA reakci (enzyme-linked immunosorbent assay), real-time PCR se značenými próbami, popř. hybridizaci PCR produktů se specifickými oligonukleotidovými próbami fixovanými na stripu (line blot) nebo čipu (microarray). Jednotlivé metodiky, které jsou certifikovány jako in vitro diagnostikum (CE-IVD) a schváleny pro detekci HPV u cervikálních buněk jsou shrnuty v tabulce 2. Mnoho metod umožňuje detekci přítomnosti hrhpv podtypů, některé z nich umožňují jejich úplnou genotypizaci. Z klinického hlediska je nejvýznamnější detekce hrhpv a genotypizace nejvíce onkogenních podtypů HPV16 a 18 [7]. Některé firmy (Roche, Seegene) proto uvedly na trh systémy určené k částečné genotypizaci HPV. Jde většinou o automatizované metody založené na real-time PCR s próbami specifickými pro HPV16 a 18 a próbou pro ostatní typy HPV. Tyto metody se zdají být pro klinickou praxi nejvhodnější, poskytují informaci o přítomnosti širokého spektra hrhpv, blíže specifikují přítomnost HPV16 a 18, jsou automatizované, tedy do značné míry eliminují chyby způsobené lidským faktorem a umožňují rychlou analýzu vysokého počtu vzorků v krátkém čase. Některé systémy jsou také spojené s automatickou izolací DNA ze vzorku (např. Cobas 4800, Roche). Téměř všechny HPV DNA testy jsou kompatibilní s odběrovými médii PreservCyt a SurePath. Problémem většiny HPV DNA testů může být jejich cílení na HPV gen L1. Při integraci viru do lidského genomu v některých případech dochází k rozpadu fragmentu L1. V těchto případech je možnost falešné negativity výsledků, a může tak dojít k opominutí nejzávažnějších případů [17, 23, 24]. ZÁVĚR HPV DNA testy jsou vhodné pro primární screening karcinomu cervixu, mají vyšší senzitivitu než cytologické vyšetření, nulovou subjektivitu a je možné je spolehlivě automatizovat. Zahrnutí HPV DNA diagnostických metod do rutinního screeningového programu by výrazně snížilo morbiditu i mortalitu karcinomu děložního čípku. HPV DNA diagnostika je ideální metodikou primárního cervikálního screeningu pro ženy nad 30 let, která však v současné době není v České republice hrazená z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Velkým problémem screeningového programu je rovněž malá účast českých žen, se kterou souvisí vysoký výskyt karcinomu cervixu v porovnání se zeměmi západní Evropy. V současné době se nabízí dvě možnosti, a to adresné zvaní k vyšetření a zavedení kvalitního vyšetření vzorků získaných samoodběrem. Práce byla podpořena granty IGA UP LF_2013_015 a Biomedreg CZ.1.05/2.1.00/ LITERATURA 1. Arbyn, M., Anttila, A., Jordan, J., et al. European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. Second ed. summary document. Ann Oncol, 2010, 21, p Baay, MF., Quint, WG., Koudstaal, J., et al. Comprehensive study of several general and type-specific primer pairs for detection of human papillomavirus DNA by PCR in paraffin-embedded cervical carcinomas. J Clin Microbiol, 1996, 34, p Castle, PE., Gage, JC., Partridge, EE., et al. Human papillomavirus genotypes detected in clinician-collected and self-collected 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 291

64 Tab. 2 Metody s CE-IVD certifikací detekující HPV DNA (údaje o analytické senzitivitě poskytnuty výrobci) HPV test (výrobce) Princip testu Detekovaný HPV gen, interní kontrola kvality DNA Detekované HPV podtypy Bližší specifikace/ genotypizace Analytická senzitivita (HPV16) Analytická senzitivita (HPV18) Cervista HPV HR Test (Hologic) PCR s próbou s technologií Invader, fluorimetrická detekce nespecifikováno, HIST2H2BE 14 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) ne kopií/reakci kopií/reakci AMPLICOR HPV test (Roche) PCR s biotinylovanými MY primery, ELISA L1 (165bp), β-globin 13 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,68) ne 100 kopií/ml 100 kopií/ml Inform HPV III (Ventana) CISH nespecifikováno 13 hrhpv (16, 18, 31, 33,35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66) episomální/ integrovaná forma neuvedeno neuvedeno GenPoint HPV Biotinylated DNA Probe (Dako) CISH nespecifikováno 13 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) episomální/ integrovaná forma neuvedeno neuvedeno ZytoFast HPV-Typing ISH Kit (ZytoVision) CISH, detekce virové DNA i mrna L1, E6, E7 4 hrhpv (16, 18, 31, 33) + 2 lrhpv (6, 11) HPV6 a 11/16 a 18/31 a 33 neuvedeno neuvedeno Hybrid Capture 2 HPV DNA Test (HC2, Qiagen) RNA próba, detekce vazby chemiluminiscencí nespecifikováno 13 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 a 68) + 5 lrhpv (6, 11, 42, 43, 44) hrhpv/lrhpv 1,09 pg/ml 1,05 pg/ml Full spectrum HPV amplification and detection system (GenoID) PCR s biotinylovanými L1F/L1R primery, kolorimetrická ELISA L1 14 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) + 6 lrhpv (6, 11, 42, 43, 44/55) + 29 dalších (2, 3, 7, 10, 13, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 40, 53, 54, 57, 61, 67, 70, 72, 73, 74, 81, 82, 83, 84, 85, 89, 90, 91) hrhpv/lrhpv/ ostatní HPV kopií/reakci * kopií/reakci * Real-time HPV Assay, HPV Real-time PCR system (GenoID) Real-time PCR L1 (150bp) 15 hrhpv (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) + 5 lrhpv (6, 11, 42, 43, 44) hrhpv/lrhpv 100 kopií/reakci * 100 kopií/reakci * Cervista HPV 16/18 test (Hologic) PCR s próbou s technologií Invader, fluorimetrická detekce nespecifikováno, HIST2H2BE HPV16 a 18 HPV16/ kopií/reakci kopií/reakci Cobas 4800 HPV (Roche) multiplex real-time PCR, fluorimetrická detekce L1 (200bp), β-globin 14 hrhpv (16, 18, 26, 31, 33, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) HPV16/ kopií/ml 600 kopií/ml Seeplex HPV4A ACE (Seegene) multiplex real-time PCR s dual priming oliginukleotidy, kapilární ELFO nespecifikováno 18 hrhpv (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82) + 2 lrhpv (6, 11) HPV16/18/6 a kopií/reakci* 100 kopií/reakci* 292 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

65 Linear array HPV genotyping test (Roche) PGMY PCR, reverzní line blot L1 (450bp) 37 HPV (6, 11, 16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 40, 42, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73 (MM9), 81, 82 (MM4), 83 (MM7), 84 (MM8), IS39 a CP6108 ) všechny podtypy 195 kopií/ml 580 kopií/ml INNO LiPa HPV Genotyping Extra (DDL- Innogenetics) PCR s biotinylovanými SPF10 primery, reverzní line blot L1 (65 bp), HLA-DPB1 18 hrhpv (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82) + 7 lr HPV (6, 11, 40, 43, 44, 54, 70) + 3 další podtypy (69, 71, 74) všechny podtypy kopií/reakci * kopií/reakci * EIA kit HPV GP HR (Diassay) PCR s biotinilovanými GP5+/6+ primery, EIA L1 (150bp) 14 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) všechny podtypy kopií/reakci kopií/reakci Genotyping kit HPV GP HR (Diassay) PCR s biotinilovanými GP5+/6+ primery, RHA L1 (150bp) 18 hrhpv (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82) všechny podtypy kopií/reakci kopií/reakci Ampliquality HPV type (AB Analitica) PCR s biotinylovanými MY primery, reverzní line blot L1 (450bp), TST 15 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82) + 11 lrhpv (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81) + 3 další podtypy (26, 53, 66) všechny podtypy kopií * kopií * Full spectrum amplification and genotyping (Geno ID) PCR s biotinylovanými L1F/L1R primery a kolorimetrická ELISA L1 14 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) všechny podtypy neuvedeno neuvedeno Clart HPV2 (Genomica) PCR s PGMY primery, hybridizace na microarray (ELISA) L1 (450 bp), β-globin 20 hrhpv (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 70, 73, 82, 85) + 15 lrhpv (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 62, 71, 72, 81, 83, 84, 89) všechny podtypy 50 kopií/reakci 50 kopií/reakci PapilloCheck (Greiner Bio-One) PCR, fluorescenční značení a hybridizace na microarray E1 (350 bp), ADAT1 18 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 70, 73, 82) + 6 lrhpv (6, 11, 40, 42, 43, 44) všechny podtypy 50 kopií/reakci 300 kopií/reakci fhpv typing (Molgentixgenomed) QF-PCR s fluorescenčně značemými primery, kapilární ELFO E6/E7 (u jednotlivých podtypů bp), STR-D18S hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68) + 2 lrhpv (6, 11) všechny podtypy neuvedeno neuvedeno ProDect CHIP HPV typing (bcs Biotech SpA) PCR s biotinylovanými primery, hybridizace na chip, kolorimetrická ELISA L1, E6/E7, β-globin 14 hrhpv (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) + 5 lrhpv (6, 11, 42, 43, 44) všechny podtypy neuvedeno neuvedeno * nebylo blíže specifikováno pro jednotlivé podtypy HPV ADAT1- adenosine deaminasa, CISH- chromogenic in situ hybridization, EIA- Enzyme Immunoassay, ELFO- elektrophoresis, ELISA- Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, HIST2H2BE- histone H2B type 2-E, HLA-DPB1- major histocompatibility complex class II, DP beta 1, PCR- polymerase chain reaction, RHA- reverse hybridization assay, STR- short tandem repeat, TST- thiosulphate sulfurtransferase, STR- short tandem repeat 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 293

66 specimens from women living in the Mississippi Delta. BMC Infect Dis, 2013, 13, p Castle, PE., Stoler, MH., Wright, TC., Jr., et al. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. Lancet Oncol, 2011, 12, p Chaiwongkot, A., Pientong, C., Ekalaksananan, T., et al. Evaluation of primers and PCR performance on HPV DNA screening in normal and low grade abnormal cervical cells. Asian Pac J Cancer Prev, 2007, 8, p de Sanjose, S., Diaz, M., Castellsague, X., et al. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. Lancet Infect Dis, 2007, 7, p de Sanjose, S., Quint, WG., Alemany, L., et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol, 2010, 11, p Dillner, J., Rebolj, M., Birembaut, P., et al. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ, 2008, 337, p Dunne, EF., Nielson, CM., Stone, KM., et al. Prevalence of HPV infection among men: A systematic review of the literature. J Infect Dis, 2006, 194, p Dušek, L., Mužík, J., Kubásek, M., et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit ]. Dostupný z WWW: Verze 7.0 [2007], ISSN Fernandes, JV., Araújo, JMG., Fernandes, TAAM. Biology and natural history of human papillomavirus infection. Open Access J Clin Trials, 2013, 5, p Gibb, RK., Martens, M.G. The impact of liquid-based cytology in decreasing the incidence of cervical cancer. Rev Obstet Gynecol, 2011, 4, p. S2 S Hermonat, PL., Han, L., Wendel, PJ., et al. Human papillomavirus is more prevalent in first trimester spontaneously aborted products of conception compared to elective specimens. Virus Genes, 1997, 14, p Jemal, A., Bray, F., Center, MM., et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011, 61, p Jeney, C., Takacs, T., Sebe, A., et al. Detection and typing of 46 genital human papillomaviruses by the L1F/L1R primer system based multiplex PCR and hybridization. J Virol Methods, 2007, 140, p Májek, O., Daneš, J., Zavoral, M., et al. Aktuální výsledky programů screeningu zhoubných nádorů. Lékařské listy Příloha Zdravotnických novin, 2011, 60, p Morris, BJ. Cervical human papillomavirus screening by PCR: advantages of targeting the E6/E7 region. Clin Chem Lab Med, 2005, 43, p Munoz, N., Bosch, FX. de, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med, 2003, 348, p Parkin, DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year Int J Cancer, 2006, 118, p Solomon, D., Davey, D., Kurman, R., et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA, 2002, 287, p Stoler, MH., Wright, TC. Jr., Sharma, A., et al. High-risk human papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study. Am J Clin Pathol, 2011, 135, p van Baars, R., Bosgraaf, RP., ter Harmsel, BW., et al. Dry storage and transport of a cervicovaginal self-sample by use of the evalyn brush, providing reliable human papillomavirus detection combined with comfort for women. J Clin Microbiol, 2012, 50, p Vinokurova, S., Wentzensen, N., Kraus, I., et al. Typedependent integration frequency of human papillomavirus genomes in cervical lesions. Cancer Res, 2008, 68, p Walboomers, JM., Jacobs, MV., Manos, MM., et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol, 1999, 189, p Mgr. Hana Ondryášová Laboratoř experimentální medicíny Ústav molekulární a translační medicíny LF UP a FN Hněvotínská Olomouc ondryasova.hana@gmail.com 294 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

67 Profylaktické užití antiinfekčních léčiv v porodnictví Antibiotic profylaxis in obstetrics Menzlová E., Záhumenský J., Kučera E. Gynekologicko-porodnická klinika FNKV a 3. LF UK, Praha, přednosta doc. MUDr. E. Kučera, CSc. Abstract Nosocomial infections increase health care costs significantly and they are a real threat for all hospitalised patients as well. Surgical procedures affect imunological integrity in patients and increase risk of contamination and subsequent incidence of surgical site infections (SSIs). Antibiotic profylaxis according to recent trials has been shown to be effective in reducing the risks of postoperative infectious complications particularly in women undergoing cesarean section, termination of pregnancy in I. and II. trimester and repair of extensive obstetric perineal injuries. Benefit of antibiotic profylaxis hasn t been proven in procedures such as amniocentesis, cerclage and manual uterine evacuation. The routine antibiotic administration isn t recommanded in cases of spontaneous preterm labour without membrane rupture due to an increased risk of worse long-term outcome of children.the authors present also recent studies regarding antivirotic profylaxis in pregnant women with hepatitis B and herpes genitalis recidivans. In the end of the article differences in antimicrobial administration in obese women and in patients with penicillin allergy anamnesis are mentioned. Keywords antibiotic profylaxis obstetrics surgery nosocomial infections souhrn Nozokomiální nákazy výrazně zvyšují náklady na zdravotní péči a zároveň představují reálnou hrozbu pro všechny hospitalizované pacienty. Chirurgické zákroky narušují integritu imunitních mechanismů pacientky a zvyšují riziko kontaminace a následné infekce v místě operace (surgical site infections). Profylaktické podání antibiotik podle publikovaných recentních studií snižuje riziko postoperačních infekčních komplikací, zejména u císařského řezu, u ukončení gravidit v I. a II. trimestru, u ošetření závažných porodních poranění. Prospěch antibiotické profylaxe u amniocentézy, cerclage a manuální lýzy placenty nebyl zatím studiemi jednoznačně prokázán. Podání antibiotik u hrozícího předčasného porodu se zachovanou vodou zhoršuje dlouhodobý stav dětí. Autoři uvádějí taky nejnovější práce antivirotické profylaxe těhotných s chronickou hepatitidou B a recidivujícím herpes genitalis. Na závěr jsou uvedeny zvláštnosti podání antibiotik u obézních žen a u žen s anamnézou alergie na penicilinové preparáty. Klíčová slova antibiotická profylaxe porodnictví chirurgický zákrok nozokomiální nákazy Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s ÚVOD Nozokomiální infekce výrazně zvyšují náklady na zdravotní péči, prodlužují dobu hospitalizace a v neposlední řadě zvyšují mortalitu pacientů. Průměrné náklady na jednu nozokomiální nákazu v USA byly vyčísleny následovně: ventilátorová pneumonie: dolarů, katétrová infekce krevního řečiště: dolarů, infekce operační rány (surgical site infections, SSI): dolarů a katétrová infekce močových cest: 758 1,257 dolarů [1]. Medián finančních nákladů na management nozokomiálních nákaz na jednu nemocnici byl stanoven na dolarů ročně [2]. V Německu bylo v roce 2006 odhadováno 500 až 600 tisíc nozokomiálních infekcí, na které zemřelo tisíc pacientů. Nozokomiální infekce prodlužuje pobyt v nemocnici průměrně o 4 dny a zvyšuje náklady o 4 20 tisíc Euro na jeden případ [3]. 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 295

68 Infekce operační rány, přesněji infekce v místě operace (SSI) se vyskytují až u 10 % pacientek po gynekologických zákrocích [4], zvyšují mortalitu, způsobují opakované příjmy na oddělení a prodlužují pobyt v nemocnici [5]. Podle přesné lokalizace infekce můžeme SSI zařadit do tří skupin infekce povrchové incize, infekce hluboké incize a orgánově prostorové infekce (tab. 1) [6]. Operační rány jsou klasicky rozdělovány na čisté (riziko SSI: 1 2 %), čisté s možnou kontaminací (riziko SSI: 6 9 %), kontaminované (riziko SSI: %) a infikované (riziko SSI nad 40 %) [7]. Antibiotická profylaxe snižuje riziko vzniku SSI u všech operačních ran, kromě čistých, operace, kde se otvírá genitourinární trakt, se považují za čisté s možnou kontaminací, proto je zde antibiotická profylaxe doporučována. Profylaxe se podává i v některých případech čistých operačních ran, zejména tam, kde by měla infekce závažné devastační následky [8]. Mnohé studie ukazují, že velice důležité je časování podání léčiva, v době incize by už měla být operovaná tkáň prostoupena molekulami antibiotika. Po uzavření rány je již zpravidla podání antibiotika zbytečné a nezvyšuje efekt profylaxe [9], dokonce může vést ke zvyšování rezistence bakteriálních kmenů [10]. Opakovaná dávka léčiva se doporučuje pouze v případech, pokud doba operace je delší než poločas eliminace účinné látky z těla, a obvykle u výkonů, které trvají déle než 3 hodiny, což je u porodnických operací vzácná situace [11]. Vedle antibiotické profylaxe jsou velice důležitá i další opatření vedoucí k redukci možné kontaminace tkání. Efektivní dezinfekce operačního pole a zachování principů antisepse u personálu jsou důležitou a často opomíjenou součástí boje proti pooperačním infekcím. Zažité holení kůže nesnižuje výskyt operačních infekcí, proto v případě nutnosti odstranění ochlupení je třeba upřednostnit střihání ochlupení nůžkami před holením [12]. Výběr antibiotika by měl být cílený, léčivo by mělo pokrývat co nejužší spektrum mikroorganismů tak, aby se minimalizovalo riziko vzniku rezistence. Z tohoto důvodu je nutné stanovit, jaké spektrum mikroorganismů může být zdrojem infekce u jednotlivých chirurgických výkonů. Většinu pooperačních infekčních komplikací způsobují endogenní mikroby z kůže, vaginální sliznice, popřípadě z konečníku. Není nutné pokrýt celé spektrum patogenů, které se v daném prostoru nacházejí. Redukce bakteriální nálože v místě operace umožní imunitnímu systému adekvátně se vypořádat s hrozbou infekce. Profylaxi je potřeba jasně odlišit od včasné antibiotické léčby při známkách infekce v ráně, kdy se naopak podává léčivo, které zachytí nejširší spektrum předpokládaného infekčního agens. Cefalosporiny první generace (cefazolin) se zdají být vhodnou variantou, zejména pro své úzké spektrum účinku, zejména proti grampozitivním bakteriím včetně Stafylococcus aureus. Jejich preference oproti cefalosporinům druhé a třetí generace má vliv na snížení rizika vzniku rezistence u gramnegativních bakterií. Nevýhodou je jejich nulová účinnost proti rodu Enterococcus, čímž klesá jejich význam u abdominálních výkonů, u kterých dochází k otevření střeva [13]. Podání antibiotika po výkonu se musí řídit klinickým stavem pacientky, protože již nespadá do pojmu antibiotické profylaxe. Krátkodobé pooperační horečky jsou nejčastěji způsobeny Tab. 1 Klasifikace Surgical Site Infections [6] Infekce povrchové incize infekce postihující jenom kůži a podkožní tkáň a přítomnost alespoň jednoho z následujících kritérií Hnisavá sekrece z povrchu incize s laboratorními známkami zánětu nebo bez nich Izolace mikroorganismů kultivačně Bolest, pálení, otok nebo zarudnutí operační rány Infekce hluboké incize infekce postihující hluboké měkké tkáně, jako jsou fascie, svalová vrstva, a přítomnost alespoň jednoho z následujících kritérií Hnisavá sekrece z hlubších částí operační rány, ale ne z orgánů nebo jejich okolí Spontánní nebo arteficiální dehiscence při přítomnosti alespoň jednoho z následujících příznaků: horečka (více než 38 C) nebo lokalizovaná bolest Absces prokázán přímým vyšetřením, histopatologicky nebo radiologicky Orgánová nebo prostorová SSI infekce postihující orgán nebo prostor mimo incizi a přítomnost alespoň jednoho z následujících kritérií Hnisavý výtok z orgánu nebo okolního prostoru Izolace mikroorganismů Absces nebo jiný důkaz orgánové infekce, který je prokázán přímým vyšetřením nebo histopatologicky nebo radiologickým vyšetřením 296 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

69 postintubační pneumonií a resorpcí krve, tyto stavy nevyžadují antibiotickou léčbu. Stejně tak je po operaci normální elevace CRP, jeho stanovování v prvních 48 hodinách pooperačně postrádá jakýkoli smysl [14]. V každém případě však již podání antibiotika po výkonu je vždy léčbou pooperační nozokomiální infekce a podléhá hlášení tak jako každá jiná nozokomiální nákaza. Nadměrné použití antibiotik, zejména stejných, které se použily při profylaxi, zvyšuje riziko vzniku rezistence bakteriálních kmenů. ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U UKONČENÍ TĚHOTENSTVÍ V I. TRIMESTRU A ve II. TRIMESTRU Riziko infekční komplikace po chirurgickém ukončení těhotenství v I. trimestru je 0,01 až 2,44 % [15]. Predisponujícím faktorem postabortální metritidy a salpingitidy je cervicitida způsobená kmeny Chlamydia trachomatis nebo Neisseria gonorrhoeae, která zvyšuje riziko těchto komplikací až 30násobně [16]. Poslední metaanalýza Cochranovy databáze z roku 2012 konstatuje, že podání antibiotické profylaxe před výkonem snižuje riziko postabortních infekčních komplikací s relativním rizikem 0,59. Nebylo možné srovnat, který antibiotický režim byl efektivnější [17]. Studie na 1074 pacientkách prokázala výraznou redukci (RR: 0,12) infekčních komplikací po podání 100 mg doxycyklinu perorálně před výkonem a 200 mg doxycyklinu perorálně po výkonu [18]. Podobnou účinnost prokázala studie s podáním 400 mg metronidazolu perorálně hodinu před výkonem a za 4 a 8 hodin po výkonu (RR:0,19) [19]. Studie srovnávající cost efektivitu screeningu cervicitidy před výkonem oproti rutinnímu podání 1 g azitromycinu perorálně před výkonem prokázala, že výhodnější je rutinní podání antibiotické profylaxe u všech žen [20]. Screening a léčba bakteriální vaginózy před výkonem se nejeví jako efektivní na snížení postoperačních zánětlivých komplikací [21]. U medikamentózního ukončení těhotenství se vyskytují infekční komplikace asi v 0,3 % případů. Randomizovné studie srovnávající účinek antibiotické profylaxe nebyly provedeny, proto není při tomto typu ukončení těhotenství standardně doporučována [15]. Při potratech ve II. trimestru je riziko infekčních komplikací podobné jako u prvotrimestrálních ukončení gravidity, popisuje se kolem 3,9 % případů [22]. Antibiotická profylaxe není v těchto případech u nás rutinně podávána [23]. U indukovaných potratů ve II. trimestru pomocí misoprostolu není indikovaná rutinní instrumentální revize dutiny děložní. V těchto případech se zdá antibiotická profylaxe neopodstatněná. ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U REVIZE DUTINY DĚLOŽNÍ PO SPONTÁNNÍM POTRATU A PŘI REVIZI PRO ZAMLKLÝ POTRAT Byly publikovány dvě randomizované studie srovnávající podání doxycyklinu oproti placebu u inkompletních abortů bez známek zánětu, ani jedna nepotvrdila pozitivní efekt na výskyt infekčních komplikací [24, 25]. Závěry z Cochranovy databáze proto v roce 2007 konstatují, že zatím není dostatek důkazů opravňujících k rutinnímu podání antibiotika jako profylaxe u evakuace dělohy při inkompletním potratu [26]. ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U AMNIOCENTÉZY Mikrobiální osídlení amniální dutiny v době amniocentézy, prováděné ve druhém trimestru, se udává kolem 1 18 % případů. Nejčastějšími patogeny jsou ureaplazmata a mykoplazmata [27]. Přítomnost mikrobiální kolonizace signifikantně zvyšuje riziko potratu nebo předčasného porodu [28]. Studie srovnávající profylaktické podání azitromycinu nebo amoxycilinu s klavulanátem nezjistila signifikantní redukci potratů po výkonu [29]. Naproti tomu perorální podání jedné dávky azitromycinu 500 mg 3 dny před amniocentézou prokázalo signifikantní snížení výskytu těhotenských ztrát v období 4 týdny po výkonu (0,03 % vs. 0,28 %) [30]. V budoucnu bude potřeba provést větší multicentrickou studii, která by efekt profylaxe přesně zhodnotila. ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U CERCLAGE Pro vhodnost podání antibiotické profylaxe jak u profylaktické, tak u akutní cervikální cerclage není zatím dostatek důkazů. Je obtížné prokázat u těchto výkonů benefit podání antibiotické profylaxe, protože výskyt komplikací, včetně těch infekčních, je v těchto případech obecně nízký (1 5 %) [31]. Akutní cerclage provedená při dilatovaném hrdle v pozdějších fázích těhotenství má vysoký podíl komplikací zahrnující mimo jiné chorioamnionitidu a rupturu vaku blan [32]. Rutinní screening sexuálně přenosných onemocnění a jejich případná antibiotická léčba před výkonem nejsou doporučovány [33]. Je však nutné uvést, že ve všech publikovaných studiích srovnávajících úspěšnost cerclage byl výkon prováděn za antibiotické profylaxe. Nebylo však provedeno srovnání výkonů s podáním antibiotika a bez jeho podání. Profylaktické podání antibiotika u cerclage je nutno dobře zvážit, protože u hrozícího předčasného porodu má podání antibiotika potenciálně škodlivý efekt [34]. 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 297

70 ANTIBIOTIKA U PŘEDČASNÉHO PORODU SE ZACHOVANOU PLODOVOU VODOU Spontánní předčasný porod se zachovanou plodovou vodou tvoří % všech předčasných porodů a často je asociovaný s infekcí [35]. Proto byla provedena celá řada studií sledujících efekt profylaktického podání antibiotik při známkách předčasného porodu u zachované plodové vody. Naprostá většina studií nepotvrdila pozitivní efekt ani u podání betalaktamů, ani u makrolidů [36, 37]. Druhá fáze rozsáhlé ORACLE II studie sledující profylaktické podání antibiotika ženám s hrozícím předčasným porodem při zachované plodové vodě prokázala zvýšený výskyt dětské mozkové obrny ve skupině dětí žen léčených antibiotiky. Autoři si tento fakt vysvětlují tím, že antibiotika prodlužují pobyt dítěte v infekčním prostředí a zvyšují riziko nitroděložního poškození mozku [38]. ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U CÍSAŘSKÉHO ŘEZU Ženy podstupující porod císařským řezem mají až 20násobně zvýšené riziko infekčních komplikací oproti ženám, které rodily vaginálně. Počet žen se závažnou pooperační infekcí stoupá k 25 % [39]. Evidence pooperačních infekcí po císařském řezu není zcela přesná, protože až 84 % z nich se vyskytne po propuštění domů z porodnice [40]. V pooperačním období se mohou vyskytnout infekce operačního pole, uroinfekce, ale i závažná sepse a sepse s fatálními důsledky. Ve Velké Británii je sepse vedoucí příčinou mateřských úmrtí [41]. Metaanalýzy publikovaných studií prokázaly jasný benefit antibiotické profylaxe u akutních i plánovaných císařských řezů [42, 43]. Podání jedné dávky cefazolinu 2 g venózně 15 až 60 minut před začátkem operace snižuje výskyt infekčních komplikací u rodičky bez zvýšené incidence neonatálních komplikací ve srovnání s podáním po podvázání pupečníku [44]. Tento fakt potvrdila i recentně publikovaná metaanalýza [45]. Jedna dávka cefalosporinu 1. generace (cefazolin) nebo ampicilinu před začátkem operace se jeví jako dostatečná antibiotická profylaxe pooperačních infekčních komplikací. Podání širokospektrálního antibiotika nebo delší dávkování neprokázalo žádný benefit [46]. u manuální lýzy placenty nebylo jednoznačně prokázáno [49]. Ely et al. publikovali retrospektivní studii zahrnující 1082 žen, která ukázala, že při manuální lýze je incidence endometritidy 6,7 % a u spontánního porodu placenty 1,8 % (OR 2,9; CI 1,7 4,9) [50]. Review Cochranovy databáze v roce 2006 a následně v roce 2012 nenašla žádnou dobře koncipovanou prospektivní studii na téma antibiotické profylaxe u manuální evakuace dělohy [51]. Rovněž nebyla publikována žádná studie zabývající se antibiotickou profylaxí u instrumentální revize dutiny děložní po porodu. Na základě výsledků publikované studie prokazující zvýšené riziko endometritidy po manuální lýze, je nutné zvážit podání antibiotické profylaxe u tohoto výkonu. Je navrhováno intravenózní podání metronidazolu 500 mg před výkonem a na počátku manuální lýzy podání cefazolinu v jednorázové dávce 1 až 2 gramy intravenózně. Při alergii je alternativou jednorázové intravenózní podání klindamycinu v dávce 600 mg [49]. WHO doporučuje taktéž antibiotickou profylaxi, přestože přímé důkazy nejsou k dispozici a doporučení je odvozeno ze studií týkajících se jiných intrauterinních výkonů. ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U PORODNÍHO PORANĚNÍ ANÁLNÍHO SVĚRAČE A KONEČNÍKU Poranění análního svěrače se vyskytuje ve 0,58 9 % všech vaginálních porodů, v závislosti na kvalitě diagnostiky a vykazování stavu [51]. V naší dotazníkové studii, kterou jsme oslovili všechny české a slovenské porodnice, jsme zjistili velikou nejednost v použití antibiotické profylaxe u ošetření těchto závažných porodních poranění, 87 % porodnic podává antibiotickou profylaxi, z toho 29 % preferuje jednorázové podání, 71 % podává antibiotika delší dobu. Zjistili jsme i veliké odlišnosti v typu a kombinacích použitých preparátů [52]. Zatím byla publikovaná jediná studie sledující efekt jednorázového podání Cefuroximu v průběhu ošetření poranění III. a IV. stupně. Studie měla jenom krátkodobý follow up 14 dnů, i přesto potvrdila nižší výskyt komplikací při hojení [53]. Proto poslední závěr článku z Cochranovy databáze doporučuje použít tuto profylaxi i přes relativně malý soubor a krátké sledování pacientek [54]. ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U MANUÁLNÍ A INSTRUMENTÁLNÍ REVIZE DUTINY DĚLOŽNÍ PŘI ZADRŽENÍ PLACENTY A PŘI REZIDUÍCH Manuální lýzu placenty při jejím zadržení během porodu je nutné provést přibližně u 2 % porodů [47]. Zvyšuje riziko bakteriální kontaminace děložní dutiny [48], zvýšení rizika postpartální endometritidy PROFYLAKTICKÁ APLIKACE LAMIVUDINU U TĚHOTNÝCH S HEPATITIDOU B Hepatitida B je odpovědná celosvětově za 30 % případů cirhózy jater a za 50 % případů jaterního karcinomu [55]. Celosvětově je vertikální přenos hepatitidy B nejčastější formou přenosu. Neléčený novorozenec matky s pozitivním HBeAg má 90% pravděpodobnost vzniku chronické infekce s výsky- 298 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

71 tem závažných jaterních komplikací ve 30 % [56]. Podle současných doporučených postupů jsou novorozenci HBsAg pozitivních matek zajištěni pasivní imunizací do 12 hodin po porodu. Kombinace aktivní a pasivní imunizace snižuje riziko perinatálního přenosu hepatitidy B o %, nezabrání však všem neonatálním infekcím, a zejména nechrání plod před intrauterinní infekcí [57]. Recentní metaanalýza z Číny prokázala, že profylaktická aplikace Lamivudinu v denní dávce 100 mg orálně u HBsAg pozitivních žen v posledním trimestru snižuje riziko intrauterinního přenosu [58]. V USA se na 1000 těhotných vyskytuje jedna až dvě HBsAg pozitivní, i přes očkování se 1 z 20 dětí perinatálně infikuje [59]. Podání Lamivudinu zabrání jedné chronické hepatitidě B u dítěte na 50 léčených těhotných žen [58]. Byla prokázaná i cost efektivita této profylaxe [60]. PROFYLAKTICKÁ APLIKACE ACYkLOVIRU U TĚHOTNÝCH S RECIDIVUJÍCÍM HERPES GENITALIS Neonatální herpetická infekce může mít závažné až fatální následky. I když je riziko vertikálního přenosu u rekurentního výsevu v průběhu porodu poměrně nízké (2 5 %), doporučuje se porod primárním císařským řezem, pokud jsou patrny eflorescence v době rozbíhajícího se porodu [61]. Při odteklé plodové vodě déle než 4 hodiny je již protektivní efekt primárního císařského řezu sporný. Metaanalýza Cochranovy databáze prokázala, že použití supresivní antivirové léčby po 36. týdnu gestace snižuje riziko vylučování viru, a tím snižuje výskyt rekurencí a nutnosti císařského řezu [62]. Doporučené dávkování je acyklovir 400 mg 3 denně, nebo acyklovir 200 mg 4 denně od 36. týdne do porodu. Byl potvrzen i cost benefit uvedené terapie [63]. U žen s primární infekcí v době porodu nebo s primárním výsevem v posledních 6 týdnech před porodem se doporučuje porod císařským řezem [64]. Vzhledem k tomu, že přenos u rekurentního herpes genitalis tvoří pouze 1 % všech neonatálních infekcí, profylaktická aplikace acykloviru u těhotných s poznaným rekurentním onemocněním jenom minimálně snižuje celkovou prevalenci neonatálních infekcí. NĚKTERÉ STAVY VYŽADUJÍCÍ ZVLÁŠTNÍ POZORNOST Obezita pacientky Obézní těhotná má vyšší riziko komplikací v průběhu těhotenství i během porodu [65]. U obézních rodiček je možné očekávat problémy s hojením operační rány po císařském řezu ve 13 % případů [66]. U obézních pacientů se doporučuje podat dvojnásobnou dávku antibiotické profylaxe [67]. V našem oboru nebyly dosud publikovány randomizované srovnávací studie týkající se závislosti dávky antibiotika na BMI těhotných žen. Bezesporu jich do budoucna bude potřeba. Alergie na antibiotika Alergii na peniciliny udává asi 10 % pacientů, pouze 10 % z nich má skutečně prokazatelnou alergii při kožních testech [68]. Anafylaktická reakce na peniciliny je extrémně raritní, vyskytuje se v 1 4 případech na podání [69]. Peniciliny a cefalosporiny mají společný betalaktamový kruh, který může být potenciálním zdrojem zkřížené IgE hypersenzitivity. Studie o podání cefalosporinů u pacientů s prokázanou alergií na penicilin ukazují kožním testem zkříženou reakci ve 3 % [70]. Amoxicilin a ampicilin obsahují R1 boční řetězec, který může samostatně alergizovat až % pacientů, kteří jinak tolerují ostatní penicilinová antibiotika, R1 boční řetězec obsahuje cefadroxil a cefalexin a vykazují zkříženou alergickou reakci [71]. Podobná zkřížená reaktivita existuje i mezi peniciliny a karbapenemy [72]. U žen s anafylaktickou anamnézou alergie na penicilin jako alternativu operačního krytí možno podat intravenózně klindamycin nebo klaritromycin. Práce vznikla jako součát vědeckovýzkumného záměru PRVOUK P32. LITERATURA 1. Perencevich, EN., Stone, PW., Wright, SB., et al. Raising standards while watching the bottom line: making a business case for infection control. Infect Control Hosp Epidemiol, 2007, 28, 10, p Anderson, DJ., Kirkland, KB., Kaye, KS., et al. Underresourced hospital infection control and prevention programs: penny wise, pound foolish? Infect Control Hosp Epidemiol, 2007, 28, 7, p Kerwat, K., Graf, J., Wulf, H. [Nosocomial infections]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther, 2010, 45, 1, p Clifford, V., Daley, A. Antibiotic prophylaxis in obstetric and gynaecological procedures: a review. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2012, 52, 5, p Kirkland, KB., Briggs, JP., Trivette, SL., et al. The impact of surgical-site infections in the 1990s: attributable mortality, excess length of hospitalization, and extra costs. Infect Control Hosp Epidemiol, 1999, 20, 11, p Mangram, AJ., Horan, TC., Pearson, ML., et al. Guideline for Prevention of Surgical Site Infection, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Am J Infect Control, 1999, 27, 2, p , , , 78, č. 3 česká gynekologie 299

72 7. Cruse, PJ., Foord, R. The epidemiology of wound infection. A 10-year prospective study of 62,939 wounds. Surg Clin North Am, 1980, 60, 1, p Dellinger, EP., Gross, PA., Barrett, TL., et al. Quality standard for antimicrobial prophylaxis in surgical procedures. The Infectious Diseases Society of America. Infect Control Hosp Epidemiol, 1994, 15, 3, p Morrill, MY., Schimpf, MO., Abed, H., et al. Antibiotic prophylaxis for selected gynecologic surgeries. Int J Gynaecol Obstet, 2013, 120, 1, p Harbarth, S., Samore, MH., Lichtenberg, D., Carmeli, Y. Is prolonged antibiotic prophylaxis after major surgery associated with an increased risk of nosocomial bloodstream infection? J Am Coll Surg, 2000, 190, 4, p Van Eyk, N., van Schalkwyk, J. Antibiotic prophylaxis in gynaecologic procedures. J Obstet Gynaecol Can, 2012, 34, 4, p Tanner, J., Norrie, P., Melen, K. Preoperative hair removal to reduce surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev, 2011, 11, p. D Jones, RN., Wojeski, W., Bakke, J., et al. Antibiotic prophylaxis of 1,036 patients undergoing elective surgical procedures. A prospective, randomized comparative trial of cefazolin, cefoxitin, and cefotaxime in a prepaid medical practice. Am J Surg, 1987, 153, 4, p Keski-Nisula, L., Kirkinen, P., Oilikainen, M., Saarikosi, S. C-reactive protein in uncomplicated parturients delivered by cesarean section Acta Obstet Gynecol Scand, 1997, 76, 9, p Achilles, SL., Reeves, MF. Prevention of infection after induced abortion: release date October 2010: SFP guideline Contraception, 2011, 83, 4, p Osser, S., Persson, K. Postabortal infectious morbidity after antibiotic treatment of chlamydia-positive patients. Sex Transm Dis, 1989, 16, 2, p Low, N., Mueller, M., Van Vliet, HA., Kapp, N. Perioperative antibiotics to prevent infection after first-trimester abortion. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 3, p. D Levallois, P., Rioux, JE. Prophylactic antibiotics for suction curettage abortion: results of a clinical controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 1988, 158, 1, p Heisterberg, L., Petersen, K. Metronidazole prophylaxis in elective first trimester abortion. Obstet Gynecol, 1985, 65, 3, p Chen, S., Li, J., van den Hoek, A. Universal screening or prophylactic treatment for Chlamydia trachomatis infection among women seeking induced abortions: which strategy is more costeffective? Sex Transm Dis, 2007, 34, 4, p Crowley, T., Low, N., Turner, A., et al. Antibiotic prophylaxis to prevent post-abortal upper genital tract infection in women with bacterial vaginosis: randomised controlled trial. BJOG, 2001, 108, 4, p Jacot, FR., Poulin, C., Bilodeau, AP., et al. A five-year experience with second-trimester induced abortions: no increase in complication rate as compared to the first trimester. Am J Obstet Gynecol, 1993, 168, 2, p Zahumensky, J., Zmrhalova, B., Maxova, K., et al. [Abortion induction in IInd trimester]. Ces Gynek, 2008, 73, 2, p Prieto, JA., Eriksen, NL., Blanco, JD. A randomized trial of prophylactic doxycycline for curettage in incomplete abortion. Obstet Gynecol, 1995, 85, 5 Pt 1, p Ramin, KD., Ramin, SM., Hemsell, PG., et al. Prophylactic antibiotics for suction curettage in incomplete abortion. Infect Dis Obstet Gynecol, 1995, 2, 5, p May, W., Gulmezoglu, AM., Ba-Thike, K. Antibiotics for incomplete abortion. Cochrane Database Syst Rev, 2007, 4, p. D Gerber, S., Vial, Y., Hohlfeld, P., Witkin, SS. Detection of Ureaplasma urealyticum in second-trimester amniotic fluid by polymerase chain reaction correlates with subsequent preterm labor and delivery. J Infect Dis, 2003, 187, 3, p Perni, SC., Vardhana, S., Korneeva, I., et al. Mycoplasma hominis and Ureaplasma urealyticum in midtrimester amniotic fluid: association with amniotic fluid cytokine levels and pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol, 2004, 191, 4, p Gramellini, D., Fieni, S., Casilla, G., et al. Mid-trimester amniocentesis and antibiotic prophylaxis. Prenat Diagn, 2007, 27, 10, p Giorlandino, C., Cignini, P., Cini, M., et al. Antibiotic prophylaxis before second-trimester genetic amniocentesis (APGA): a single-centre open randomised controlled trial. Prenat Diagn, 2009, 29, 6, p Harger, JH. Cerclage and cervical insufficiency: an evidencebased analysis. Obstet Gynecol, 2002, 100, 6, p Charles, D., Edwards, WR. Infectious complications of cervical cerclage. Am J Obstet Gynecol, 1981, 141, 8, p Kessler, I., Shoham, Z., Lancet, M., et al. Complications associated with genital colonization in pregnancies with and without cerclage. Int J Gynaecol Obstet, 1988, 27, 3, p Berghella, V., Ludmir, J., Simonazzi, G., Owen, J. Transvaginal cervical cerclage: evidence for perioperative management strategies. Am J Obstet Gynecol, Goldenberg, RL., Culhane, JF., Iams, JD., Romero, R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet, 2008, 371, 9606, p Romero, R., Sibai, B., Caritis, S., et al. Antibiotic treatment of preterm labor with intact membranes: a multicenter, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 1993, 169, 4, p Kenyon, SL., Taylor, DJ., Tarnow-Mordi, W. Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet, 2001, 357, 9261, p Kenyon, S., Pike, K., Jones, DR., et al. Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour: 7-year follow-up of the ORACLE II trial. Lancet, 2008, 372, 9646, p Henderson, E., Love, EJ. Incidence of hospital-acquired infections associated with caesarean section. J Hosp Infect, 1995, 29, 4, p Mangram, AJ., Horan, TC., Pearson, ML., et al. Guideline for Prevention of Surgical Site Infection, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Am J Infect Control, 1999, 27, 2, p , , česká gynekologie 2013, 78, č. 3

73 41. Acosta, CD., Knight, M. Sepsis and maternal mortality. Curr Opin Obstet Gynecol, 2013, 25(2). 42. Smaill, FM., Gyte, GM. Antibiotic prophylaxis versus no prophylaxis for preventing infection after cesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 1, p. D Chelmow, D., Hennesy, M., Evantash, EG. Prophylactic antibiotics for non-laboring patients with intact membranes undergoing cesarean delivery: an economic analysis. Am J Obstet Gynecol, 2004, 191, 5, p Sullivan, SA., Smith, T., Chang, E., et al. Administration of cefazolin prior to skin incision is superior to cefazolin at cord clamping in preventing postcesarean infectious morbidity: a randomized, controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 2007, 196, 5, p Baaqeel, H., Baaqeel, R. Timing of administration of prophylactic antibiotics for caesarean section: a systematic review and meta-analysis. BJOG, Hopkins, L., Smaill, FM. WITHDRAWN: Antibiotic prophylaxis regimens and drugs for cesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2012, 1, p. D Taylor, LK., Simpson, JM., Roberts, CL., et al. Risk of complications in a second pregnancy following caesarean section in the first pregnancy: a population-based study. Med J Aust, 2005, 183, 10, p Chongsomchai, C., Lumbiganon, P., Laopaiboon, M. Prophylactic antibiotics for manual removal of retained placenta in vaginal birth. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 2, p. D Clifford, V., Daley, A. Antibiotic prophylaxis in obstetric and gynaecological procedures: a review. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2012, 52, 5, p Ely, JW., Rijhsinghani, A., Bowdler, NC., Dawson, JD. The association between manual removal of the placenta and postpartum endometritis following vaginal delivery. Obstet Gynecol, 1995, 86, 6, p Andrews, V., Sultan, AH., Thakar, R., Jones, PW. Occult anal sphincter injuries myth or reality? BJOG, 2006, 113, 2, p Zahumensky, J., Menzlova, E., Korbel, M., et al. Classification and management of extensive obstetric perineal injuries in the Czech and Slovak Republics. Int J Gynaecol Obstet, 2010, 110, 3, p Duggal, N., Mercado, C., Daniels, K., et al. Antibiotic prophylaxis for prevention of postpartum perineal wound complications: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2008, 111, 6, p Buppasiri, P., Lumbiganon, P., Thinkhamrop, J., Thinkhamrop, B. Antibiotic prophylaxis for third- and fourth-degree perineal tear during vaginal birth. Cochrane Database Syst Rev, 2010, 11, p. D Perz, JF., Armstrong, GL., Farrington, LA., et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol, 2006, 45, 4, p Mast, EE., Margolis, HS., Fiore, AE., et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR Recomm Rep, 2005, 54, RR 16, p Piratvisuth, T. Optimal management of HBV infection during pregnancy. Liver Int, 2013, 33 Suppl 1, p Shi, Z., Yang, Y., Ma, L., et al. Lamivudine in late pregnancy to interrupt in utero transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol, 2010, 116, 1, p Wong, VC., Ip, HM., Reesink, HW., et al. Prevention of the HBsAg carrier state in newborn infants of mothers who are chronic carriers of HBsAg and HBeAg by administration of hepatitis-b vaccine and hepatitis-b immunoglobulin. Double-blind randomised placebo-controlled study. Lancet, 1984, 1, 8383, p Nayeri, UA., Werner, EF., Han, CS., et al. Antenatal lamivudine to reduce perinatal hepatitis B transmission: a cost-effectiveness analysis. Am J Obstet Gynecol, 2012, 207, 3, p Brown, ZA., Benedetti, J., Ashley, R., et al. Neonatal herpes simplex virus infection in relation to asymptomatic maternal infection at the time of labor. N Engl J Med, 1991, 324, 18, p Hollier, LM., Wendel, GD. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection. Cochrane Database Syst Rev, 2008, 1, p. D Scott, LL., Alexander, J. Cost-effectiveness of acyclovir suppression to prevent recurrent genital herpes in term pregnancy. Am J Perinatol, 1998, 15, 1, p Gardella, C., Brown, Z. Prevention of neonatal herpes. BJOG, 2011, 118, 2, p Davies, GA., Maxwell, C., McLeod, L., et al. Obesity in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can, 2010, 32, 2, p McLean, M., Hines, R., Polinkovsky, M., et al. Type of skin incision and wound complications in the obese parturient. Am J Perinatol, 2012, 29, 4, p Gordon, SM. Antibiotic prophylaxis against postoperative wound infections. Cleve Clin J Med, 2006, 73 Suppl 1, p. S Khan, FS., Weiss, ME. Skin testing for beta-lactam antibiotics: impact of the availability of a major determinant. Curr Allergy Asthma Rep, 2013, 13, 1, p Simons, FE., Schatz, M. Anaphylaxis during pregnancy. J Allergy Clin Immunol, 2012, 130, 3, p Apter, AJ., Kinman, JL., Bilker, WB., et al. Is there cross-reactivity between penicillins and cephalosporins? Am J Med, 2006, 119, 4, p Miranda, A., Blanca, M., Vega, JM., et al. Cross-reactivity between a penicillin and a cephalosporin with the same side chain. J Allergy Clin Immunol, 1996, 98, 3, p Romano, A., Gaeta, F., Valluzzi, RL., et al. IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins: cross-reactivity and tolerability of penicillins, monobactams, and carbapenems. J Allergy Clin Immunol, 2010, 126, 5, p Doc. MUDr. Jozef Záhumenský, Ph.D. Gynekologicko-porodnická klinika FNKV a 3. LF UK Šrobárova Praha 10 jozef.zahumensky@gmail.com 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 301

74 Solitární fibrózní tumor endometria kazuistika Solitary fibrous tumor of endometrium a case report Dvořák O. 1, Dvořáková E. 1, Laco J. 2, Špaček J. 1 1 Porodnická a gynekologická klinika LF UK a FN, Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. J. Špaček, Ph.D., IFEPAG 2 Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN, Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. A. Ryška, Ph.D. Abstract Objective: Solitary fibrous tumor (SFT) is an uncommon mesenchymal tumor. We present a case of SFT occurring in endometrium. Design: Case report. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology, The Fingerland Department of Pathology, Medical Faculty of Charles University and Faculty Hospital Hradec Králové. Case report: We report a case of 57 years old woman with SFT arising from the endometrium, which was diagnosed and treated at our department. Histological finding was supported by typical immunohistochemical profile of the tumor. Aggressive nature of the tumor wasn t showed. The patient underwent abdominal hysterectomy with bilateral adnexectomy and is followed up in regular periods. Conclusion: Occurence of solitary fibrous tumor (SFT) in the female genital tract is extremely rare. To the best of our knowledge, we report the first case of SFT occurring in endometrium. Because of potencial aggressive behaviour of the tumor complete surgical excision and close follow-up is highly recommended. Keywords solitary fibrous tumor uterus endometrium polyp souhrn Cíl práce: Solitární fibrózní tumor (SFT) je vzácný typ mezenchymálního nádoru. Popisujeme jeho raritní výskyt ve formě endometriálního polypu. Typ práce: Kazuistika. Název a sídlo pracoviště: Porodnická a gynekologická klinika, Fingerlandův ústav patologie, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice Hradec Králové. Popis případu: Formou kazuistiky prezentujeme případ 57leté pacientky, u které byl diagnostikován solitární fibrózní tumor endometria z materiálu kyretáže dutiny děložní. Histologický průkaz byl podpořen typickým imunohistochemickým profilem nádoru. Histopatologické změny, které by svědčily pro agresivní chování tumoru, nebyly prokázány. Pacientce byla provedena abdominální hysterektomie s bilaterální adnexektomií a je nadále v pravidelných intervalech dispenzarizována. Závěr: Nález solitárního fibrózního tumoru na reprodukčních orgánech je velmi vzácný. Námi prezentovaný případ solitárního fibrózního tumoru ve formě endometriálního polypu nebyl dle našich informací dosud publikován. Vzhledem k povaze nádoru je nutné kompletní odstranění tumoru a následně dlouhodobá dispenzarizace pacientky. Klíčová slova solitární fibrózní tumor děloha endometrium polyp Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s ÚVOD Solitární fibrózní tumor (SFT) patří mezi mezenchymální nádory, jeho výskyt je však poměrně vzácný. Podle současné WHO klasifikace nádorů měkkých tkání je řazen do skupiny intermediálních nádorů [10, 17]. SFT postihuje primárně pleuru [7, 8]. První zmínky o nádoru pocházejí již z roku 1931, kdy autoři Klemperer a Rabin popsali pět případů nádorů typu SFT postihujících pleuru [16]. Zde byl původ SFT ještě odvozován z pluripotentních submezoteliálních mezenchymových buněk. Později byl popsán i extrapleurální výskyt SFT, zejména v parenchymových orgánech, např. v játrech [4], ledvinách [14], nadledvinách 302 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

75 [21], pankreatu [17], štítné žláze [15], ale také periostu, míšním kanálu [2], nosohltanu, v prsní žláze [9], orbitě [1] či v měkkých tkáních [12, 18]. Urogenitální trakt patří mezi vzácně postižené systémy, reprodukční orgány postihuje SFT zcela raritně. SFT byl v jednotlivých případech popsán na vulvě [13], v pochvě [3], paravaginálním prostoru, paraovariálně a na seróze vejcovodu [5]. Jsou publikovány i kazuistiky SFT jako nádoru děložního těla [6] a širokého vazu dělohy [24]. Biologickou povahu SFT určují tzv. histologická kritéria malignity. Na základě těchto kritérií je % nádorů hodnoceno jako benigní, zatímco % nádorů má maligní potenciál ve smyslu možnosti lokální recidivy a tvorby metastáz [20]. Poměrné zastoupení maligních forem primárních nádorů je u pleurálních i extrapleurálních nálezů totožné. Mikroskopicky byl polyp tvořen strukturami solitárního fibrózního tumoru (obr. 2) nález tedy odpovídal popisu předchozí biopsie získané z kyretáže, včetně průkazu imunohistochemických markerů. Dále byla doporučena dispenzarizace pacientky v půlročních intervalech, jejíž součástí je komplexní vyšetření onkogynekologem včetně ultrazvukového vyšetření břicha a malé pánve. Dosud poslední kontrolní vyšetření, 14 měsíců po operaci, neprokázalo recidivu onemocnění. KAZUISTIKA Padesátisedmiletá polymorbidní pacientka, původně hospitalizovaná na kardiologii interní kliniky se srdeční arytmií, byla odeslána ke konziliárnímu gynekologickému vyšetření pro elevaci zánětlivých markerů k vyloučení zánětlivého fokusu v gynekologické oblasti. Při sonografickém vyšetření byl popsán myom levé děložní hrany velikosti mm a v děložní dutině hypertrofické lehce nepravidelné endometrium s ostrou hranicí k myometriu. Vzhledem k nálezu na endometriu byla indikována kyretáž děložního hrdla a těla. Z děložní dutiny se získalo menší množství nesuspektního materiálu. Mikroskopicky šlo o fragmenty polypoidně konfigurovaného tumoru na povrchu s pravidelným epitelem endometriálního typu s okrsky dlaždicobuněčné metaplazie bez dysplastických změn. Vlastní nádor byl tvořen hojně buněčnou tkání s polygonálními a vřetenitými buňkami s pravidelnými vezikulárními jádry a nevýraznou eozinofilní cytoplazmou. Imunohistochemicky exprimovaly nádorové buňky hladkosvalový aktin, CD10, bcl-2 protein, CD34 a CD99. Nález byl uzavřen jako solitární fibrózní tumor. Na základě multioborového onkogynekologického konzilia byla doporučena a následně provedena abdominální hysterektomie s bilaterální adnexektomií, peroperační nález v dutině břišní byl bez jakýchkoliv atypií. V histopatologické zprávě byl popsán polypovitý tumor rozměrů 33 8 mm rostoucí z pravé děložní hrany, kompletně vyplňující děložní dutinu s ostrou hranicí endometria, bez šíření do myometria (obr. 1). Prorůstání tumoru do rohů děložních ani do děložního hrdla nebylo prokázáno. Vedlejším nálezem byl leiomyom v levé hraně děložní. Obr. 1 Průřez preparátem dělohy solitární fibrózní tumor zcela vyplňuje děložní dutinu a věrně napodobuje běžný korporální polyp endometria Obr. 2 Solitární fibrózní tumor sestává z vřetenitých buněk vzhledu fibroblastů či myofibroblastů, mezi kterými jsou větvící se kapiláry. Na povrchu nádoru je oploštělý endometriální epitel (hematoxylin-eozin, původní zvětšení 200 ) 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 303

76 DISKUSE Solitární fibrózní tumor je vzácný typ nádoru mezenchymálního původu, jehož výskyt na ženských reprodukčních orgánech je zcela raritní. Jde o měkkotkáňový tumor tvořený z buněk charakteru fibroblastů či myofibroblastů a vaziva s různým vzájemným poměrem obou složek, přičemž některé nádory jsou vyloženě buněčné, jiné naopak s výraznou převahou vazivové tkáně. Typickým mikroskopickým obrazem jsou polygonální a vřetenité buňky s pravidelnými vezikulárními jádry a malým množstvím nevýrazné eozinofilní cytoplazmy; mezi nádorovými buňkami je variabilní množství kolagenních vláken [6]. V našem případě byl tumor s výraznou převahou buněčné komponenty. Nádorové buňky nejčastěji exprimují CD34, a to v % popsaných případů [6, 10], CD99 v 70 % popsaných případů [10], vimentin [6, 24] a variabilně bcl-2, CD10 a hladkosvalový aktin [6]. Imunohistochemický průkaz insulin-like growth factoru II (IGF-II) je u SFT méně obvyklý [11]. Klinicky může SFT způsobovat obraz hypoglykémie, proto by měly být pacientky v tomto směru dovyšetřeny [22]. Naopak obvykle negativní jsou buňky SFT při průkazu cytokeratinů, desminu, epiteliálního membránového antigenu a S-100 proteinu [24]. Diagnóza SFT, v našem případě z bioptického vzorku endometria, byla založena právě na typickém mikroskopickém obrazu nádoru, podpořena imunohistochemickým profilem. Nádorové buňky exprimovaly pro SFT typicky se vyskytující CD34, CD99, mimo to byl zjištěn i průkaz variabilně se vyskytujícího bcl-2, CD10 a dále hladkosvalového aktinu. Exprese IGF-II vyšetřována nebyla, glykémie pacientky však byla vždy v mezích normy. Většina SFT se chová benigně, avšak nádory s vyšší mitotickou aktivitou, tzn. s více než 4 mitózami na 10 zorných polí velkého zvětšení (HPFs) nebo s jadernými atypiemi či nekrózami jsou považovány za maligní, s rizikem lokální recidivy či vzniku vzdálených metastáz [8, 15, 21]. Proliferační aktivita nádorových buněk stanovená imunohistochemickým průkazem proliferačního markeru Ki-67 byla v centrálních partiích námi prezentovaného tumoru průměrně 2 3 %, subepiteliálně však dosahovala až %. Mitotická aktivita nádorových buněk byla v průměru 1 2 mitózy na 10 zorných polí, atypické mitózy ani nekrotické okrsky nebyly pozorovány, tzn. histopatologické změny, které by svědčily pro agresivní chování, nebyly prokázány. Diferenciálně diagnosticky je třeba myslet na spektrum vřetenobuněčných tumorů, například leiomyom, angiofibrom či fibrosarkom, které však ve většině případů vykazují CD34 negativitu [24]. Chování a klinické příznaky SFT závisí na jeho lokalizaci a velikosti. Jsou popsány i nádory velikosti cm, vážící až několik kilogramů [19]. Růst SFT je poměrně pomalý a většinou zcela bezpříznakový. Nádory jsou tak objeveny náhodně při rentgenologickém či sonografickém vyšetření z jiné indikace. Samotný SFT se tak nejčastěji projeví až lokálně mechanickým útlakem okolní tkáně, či abnormální velikostí, tj. zduřením. Výjimku tvoří tumory, jejichž buňky exprimují IGF-II; klinickým projevem je pak hypoglykémie [22]. Vzhledem k možnosti lokální recidivy SFT je jedinou léčebnou modalitou úplné odstranění tumoru, v případě naší pacientky hysterektomie. U mladé pacientky žádající fertilitu šetřící výkon lze uvažovat o kompletní hysteroskopické ablaci tumoru. Následná pečlivá dispenzarizace pacientů je nezbytná [8]. Prognóza SFT po kompletním odstranění je velmi dobrá, přesto zhruba v 8 % je nutné provést reexcizi pro lokální recidivu. U agresivnějších forem či po neúplné excizi tumoru dochází k lokální recidivě přibližně u 63 % případů [20]. Chemoterapie či radioterapie je v léčbě SFT zmiňována jen okrajově, lze uvažovat o adjuvanci v případech, kdy není možné tumor kompletně odstranit nebo v případě metastatického postižení [23]. ZÁVĚR Nález solitárního fibrózního tumoru na reprodukčních orgánech je velmi vzácný, existuje jen malé množství publikovaných případů. Námi prezentovaný případ SFT endometria je zcela ojedinělý. Diagnóza je založena na typickém mikroskopickém a imunohistochemickém nálezu. Nádory se většinou chovají benigně, jsou však popisovány i formy agresivní, lokálně recidivující a se schopností metastazovat. Kompletní odstranění tumoru je základní léčebnou modalitou. Dlouhodobá dispenzarizace pacientky je v případě potvrzení solitárního fibrózního tumoru samozřejmostí. Práce vznikla za finanční podpory GAUK č , projektu PRVOUK Univerzity Karlovy v Praze a projektu LM LITERATURA 1. Alexandrakis, G., Johnson, TE. Recurrent orbital solitary fibrous tumor in a 14-year-old girl. Am J Ophthalmol, 2000, 130, p Alston, SR., Francel, PC., Jane, JA. Jr. Solitary fibrous tumor of the spinal cord. Am J Surg Pathol, 1997, 21, p Akiyama, Y., Nabeshima, K., Koita, H., et al. Solitary fibrous tumor of the vagina. Pathol Int, 2000, 50, p Barnoud, R., Arvieux, C., Pasquier, D., et al. Solitary fibrous 304 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

77 tumor of the liver with CD 34 expression. Histopathology, 1996, 28, p Berzal-Cantalejo, F., Montesinos-Carbonell, M., Montesinos- Carbonell, ML., et al. Solitary fibrous tumor arising in the fallopian tube. Gynecol Oncol, 2005, 96, p Chu, PW., Liu, JY., Peng, YJ., Yu, MH. Solitary fibrous tumor of the uterus. Taiwan J Obstet Gynecol, 2006, 45, p Chilosi, M., Facchetti, F., Dei Tos, AP., et al. Bcl-2 expression in pleural and extrapleural solitary fibrous tumors. J Pathol, 1997, 181, p England, DM., Hochholzer, L., McCarthy, MJ. Localized benign and malignant fibrous tumors of pleura. A clinical histopathological review of 223 cases. Am J Surg Pathol, 1989, 13, p Falconieri, G., Lamovec, J., Mirra, M., Pizzolitto, S. Solitary fibrous tumor of the mammary gland: a potential pitfall in brest pathology. Ann Diagn Pathol, 2004, 8, p Fletcher, CDM., Unni, KK., Mertens, F. Pathology and genetics of tumors of soft tissue and bone. World Health Organisation Classification of tumors. Lyon: IARC Press, 2002, p Fukasawa, Y., Takada, A., Tateno, M., et al. Solitary fibrous tumor of pleura causing recurrent hypoglykemia by secretion of insuline like growth factor II. Pathol Int, 1998, 48, p Fukonaga, M., Naganuma, H., Nikaido, T., et al. Extrapleural solitary fibrous tumor: A report of seven cases. Mod Pathol, 1997, 10, p Fukunaga, M. Atypical solitary fibrous tumor of the vulva. Int J Gynecol Pathol, 2000, 19, p Gelb, AB., Simmsons, ML., Weidner, N. Solitary fibrous tumor involving the renal capsule. Am J Surg Pathol, 1996, 20, p Hanau, CA., Mittinen, M. Solitary fibrous tumor: Histopathological and immunohistochemical spectrum of benign and malignant variants presenting at different sites. Human Pathol, 1995, 26, p Klemperer, P., Rabin, CB. Primary neoplasm of the pleura: A report of five cases. Arch Pathol, 1931, 11, p Luttges, J., Mentzel, T., Hubner, G., et al. Solitary fibrous tumor of the pancreas: A new member of the small group of mesenchymal pancreatic tumours. Virchows Arch, 1999, 435, p Nielson, GP., O Connel, JX., Dickerson, GR., et. al. Solitary fibrous tumor of soft tissue : A report of 15 cases, including five malignant examples with light microscopic, immunohistochemical and ultrasound data. Mod Pathol, 1997, 10, p Pinedo-Onofre, JA., Robles-Pérez, E., Peña-Mirabal, ES., Hernández-Carrillo, JA., et al. Giant solitary fibrous tumor of the pleura. Cir Ciruj, 2010, 78, p Robinson, LA. Solitary fibrous tumor of the pleura. Cancer Control, 2006, 13, p Vallat-Decouvelaere, AV., Dry, SM., Fletcher, CDM. Atypical and malignant solitary fibrous tumors in extrathoracic locations: evidence of their comparability to intrathoracic tumours. Am J Surg Pathol, 1998, 22, p Wakami, K., Tateyama, H., Kawashima, H., et al. Solitary fibrous tumor of the uterus producing high-molecular-weight insulin-like growth factor II and associated with hypoglycemia. Int J Gynecol Pathol, 2004, 24, p Zhao, G., Li, G., Han, R. Two malignant solitary fibrous tumors in one kidney: Case report and review of the literature. Oncol Lett, 2012, 4, p Zubor, P., Kajo, K., Szunyogh, N., et al. A solitary fibrous tumor in the broad ligament of the uterus. Pathol Res Pract, 2007, 203, p MUDr. Ondřej Dvořák Porodnická a gynekologická klinika LF UK a FN Hradec Králové Sokolská Hradec Králové dvorino@centrum.cz 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 305

78 Peripartální kardiomyopatie po císařském řezu kazuistika Peripartum cardiomyopathy after caesarean section a case report Němcová S. Gynekologicko-porodnické oddělení Oblastní nemocnice, Rychnov nad Kněžnou, primář MUDr. J. Šándor Abstract Objective: Peripartum cardiomyopathy is a rare form of cardiomyopathy of unclear etiology, which affects women in the last month of pregnancy or in the first five months after delivery. Design: Case report. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology, Hospital Rychnov nad Kněžnou. Case report: We report a case of 26 years old woman with rapidly worsening shock state closely after caesarean section. As the cause of the shock was diagnosed heart failure due to peripartum cardiomyopathy. The myocardial function was normalized during the next 12 months despite previous dramatic course. Conclusion: Peripartum cardiomyopathy is a rare form of cardiomyopathy of unclear etiology, which affects women in the last month of pregnancy or in the first five months after delivery. Cardiomyopathy can have a rapid course and give rise to a cardiac arrest or to a permanent structural heart damage. We have to think about peripartum cardiomyopathy in women with symptoms of heart failure as in our case report. The tratment requires interdisciplinary cooperation. Keywords cardiomyopathy heart failure pregnancy souhrn Cíl práce: Peripartální kardiomyopatie je raritní, ale velmi vážné onemocnění spojené s graviditou. Popisuji případ pacientky, u které došlo k rozvoji tohoto onemocnění po porodu plodu císařským řezem. Typ práce: Kazuistika. Název a sídlo pracoviště: Porodnicko-gynekologické oddělení nemocnice Rychnov nad Kněžnou. Popis případu: Formou kazuistiky prezentuji případ 26leté pacientky, u které došlo k rozvoji šokového stavu po porodu plodu císařským řezem. Jeho příčinou bylo srdeční selhání na podkladě peripartální kardiomyopatie a navzdory zpočátku dramatickému průběhu došlo při adekvátní léčbě k normalizaci funkce myokardu během následujících 12 měsíců. Závěr: Peripartální kardiomyopatie je vzácnou formou kardiomyopatie nejasné etiologie, která postihuje ženy v posledním měsíci gravidity a v prvních pěti měsících po porodu. Může probíhat fulminantně a vést k náhlé srdeční smrti, v některých případech pak dochází k trvalému strukturálnímu postižení srdce. U těhotných či pacientek časně po porodu s příznaky srdečního selhání musíme stále zvažovat možnost výskytu peripartální kardiomyopatie, jako ve výše popsané kazuistice. Léčba těchto pacientek vyžaduje úzkou spolupráci gynekologa, internisty a intenzivisty. Klíčová slova kardiomyopatie srdeční selhání těhotenství Čes. Gynek., 2013, 78, č. 3, s ÚVOD Jako peripartální kardiomyopatii označujeme systolické srdeční selhání v posledním měsíci těhotenství nebo během pěti měsíců po porodu, přičemž není zjištěna žádná jiná příčina tohoto selhání ani není přítomno dříve existující onemocnění srdce [5]. Mezi diagnostická kritéria patří především echokardiografické známky dysfunkce levé srdeční komory: ejekční frakce pod 45 %, levokomorové systolické frakční zkrácení pod 30 % a rozměr levé komory na konci diastoly nad 2,7 cm/m² [14]. Etiologie nemoci je nejasná, nejčastěji se 306 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

79 spekuluje o myokarditidě [11], autoimunitním postižení, infekci kardiotropními viry či reakci na hemodynamické a hormonální změny v těhotenství [1, 17]. Jde o vzácné onemocnění, jehož incidence kolísá v rozmezí jednoho případu na porodů [12]. Peripartální kardiomyopatie má vysokou mortalitu (9 56 %), nejčastěji v prvních třech měsících po porodu [14, 18]. U přeživších pacientek může vést k těžkému ireverzibilnímu poškození funkce myokardu s nutností srdeční transplantace [6]. Rizikové faktory tohoto onemocnění zahrnují věk matky vyšší než 30 let, multiparitu, vícečetnou graviditu, předchozí porod císařským řezem, obezitu, preeklampsii, gestační či chronickou hypertenzi, vyšší incidence je také u černošek [1, 6, 8, 13, 14]. Pacientky s peripartální kardiomyopatií mají typické klinické symptomy srdečního selhání. Objevuje se dušnost při zátěži, později i v klidu, paroxyzmální noční dušnost, ortopnoe, kašel, hemoptýza, palpitace, hrudní dyskomfort či bolesti, abdominální bolest, mentální změny [1, 6, 17]. Pečlivá anamnéza je důležitá pro vyloučení předchozích symptomů souvisejících s možným onemocněním srdce. Při fyzikálním vyšetření zjišťujeme příznaky srdečního selhání. Změny na EKG jsou nespecifické (sinusová tachykardie, známky přetížení levé komory, nespecifické změny ST úseků), avšak normální EKG křivka nevylučuje diagnózu peripartální kardiomyopatie. Laboratorní analýza je důležitá v diferenciální diagnostice, rentgenové vyšetření hrudníku může odhalit kardiomegalii nebo plicní edém. Klíčové pro stanovení diagnózy je ultrazvukové vyšetření srdce [1]. Endomyokardiální biopsie je indikovaná jen výjimečně. V diferenciální diagnostice zvažujeme plicní embolii, syndrom dechové tísně dospělých, infarkt myokardu, myokarditidu, perikarditidu, dilatační či hypertrofickou kardiomyopatii, těžkou formu preeklampsie nebo chlopenní vadu. KAZUISTIKA Těhotná žena, 26letá primigravida, byla na naše oddělení přijata v 38. týdnu těhotenství k plánovanému císařskému řezu pro polohu plodu koncem pánevním a preferenci pacientky ukončit těhotenství císařským řezem. Anamnesticky byla dosud zdravá, trpí polinózou a udává potravinovou alergii (mák, ořechy), aktivně sportuje. Oba rodiče mají arteriální hypertenzi, jsou bez jiných zdravotních obtíží. V graviditě prodělala pacientka renální koliku vpravo, se zavedením stentu ve 27. týdnu, měla gestační diabetes mellitus dobře kompenzovaný dietou. Císařský řez byl proveden ve spinální analgezii bez komplikací. Při výkonu byl vybaven živý plod 3020 g, Apgar skóre bodů. Časné pooperační období je klidné, s normálním průběhem, pacientka je kardiopulmonálně kompenzována s vyrovnanou bilancí tekutin. Asi 11 hodin po operaci si pacientka stěžuje na pocit špatného nádechu i výdechu, suchý kašel, má tíseň na hrudi. Postupně dochází k poklesu saturace kyslíku v krvi (SpO 2 ) na 88 %, s kyslíkovou maskou na %, tachykardie 120 tepů/minutu, tlak krve (TK) je stabilní na hodnotách kolem 125/80 mm Hg. Pacientka je vyšetřena internistou. Poslechový nález na levé plíci odhalil vrzoty a suspektní pleurální tření. Na pravé plíci je poslechově dýchání čisté sklípkové. Elektrokardiogram (EKG) nevykazoval žádný specifický nález, sinusový rytmus 112/minutu. Prostý snímek hrudníku ukázal hraniční velikost až mírnou dilataci srdečního stínu, bez známek městnání, plicní parenchym bez ložiskových změn. Závěr interního vyšetření svědčí spíše pro bronchiální obstrukci vlevo při normálním nálezu na RTG plic, obraz nesvědčí pro trombembolickou příhodu, na kterou jsme primárně pomýšleli. Laboratorní výsledky byly následující: mírně snížená hladina draslíku 3,4 mmol/l a chloridů 110 mmol/l, ostatní minerály v normě, leukocyty 13,2 10⁹/l, elevace D-dimerů 1990 ng/ml, fibrinogenu 4,64 g/l, ostatní koagulační parametry ve fyziologických mezích, normocytární anémie hemoglobin 108 g/l, hematokrit 0,336, elevace c-reaktivního proteinu (CRP) 29,8 mg/l. Kardiální markery, glykémie i renální funkce byly v normě. Internista doporučil suplementaci kalia, podání mukolytik, nízkomolekulárního heparinu (LMWH) v preventivní dávce. Z gynekologického hlediska nalézáme přiměřený pooperační stav: břicho je volně prohmatné, bez peritoneálních příznaků, děloha v involuci, lochia odchází sangvinolentní, v přiměřeném množství. Pacientce jsme podali enoxaparinum natricum (Clexane) 0,4 ml subkutánně, kyslík nosními brýlemi, analgetika, roztok KCl v infuzi. Jsou trvale sledovány vitální funkce. Pro následovnou akcentaci obtíží pacientky během dalších 6 hodin je zopakováno konzilium internistou. Při kontrolním EKG přetrvává sinusová tachykardie 130/minutu, jinak beze změn. Pacientka je normotenzní. Internista doporučuje zvýšit LMWH na terapeutickou dávku a při přetrvávání nálezu provedení počítačové tomografie s angiografií (CTA) plicnice trombembolickou příhodu v tuto chvíli nemůže vyloučit. U pacientky progreduje dušnost, má suchý kašel, bledý kolorit kůže, je opocená. Vzhledem ke zhoršování stavu pacientky ji překládáme na oddělení anesteziologie a resuscitace. Zde přetrvává tachykardie 120 až 130 tepů/minutu, TK 130/80 mm Hg, SpO 2 95 % při inhalaci kyslíku maskou 4 l/minutu. Bylo dopl- 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 307

80 něno ultrazvukové vyšetření žil dolních končetin a pánve, které vylučuje známky žilní trombózy. Kontrolní laboratorní výsledky jsou následující: úprava mineralogramu k fyziologickým hodnotám, pokles D-dimerů 1242 ng/ml, fibrinogen 5,76 g/l, elevace CRP 90,4 mg/l, pokles hemoglobinu 98 g/l, natriuretický peptid B 851,2 pg/ml, troponin I 0,08 μg/l, acidobazická rovnováha kapilární krve ph 7,474, parciální tlak CO 2 3,38 kpa, parciální tlak O 2 8,93 kpa, HCO 3 18,2 mmol/l, base excess -4,4 mmol/l. Nově nasazeno antibiotikum piperacilin + tazobaktam (Tazip), 4,5 g po 8 hodinách intravenózně, pokračuje se v aplikaci Clexane 0,6 ml/den, aplikují se uterotonika. Pacientka je bez dechové podpory, inhaluje O 2 maskou. Při gynekologickém vyšetření nacházíme přiměřený pooperační stav. Druhý den po operaci se pacientka cítí opět lépe, má minimální bolesti břicha, dýchá se jí vsedě výrazně lépe, vleže je ještě dušná. Je plně kontaktní, dobře spolupracuje, odstříkává mateřské mléko. Kyslík maskou inhaluje intermitentně podle své potřeby. Objevují se diskrétní otoky dolních končetin. TK 130/80, pulzů 125/minutu, SpO 2 je 95%. Třetí den po operaci v 11 hodin dopoledne dochází u pacientky k výraznému zhoršení dušnosti, je bledá, apatická. Zahájila se neinvazivní ventilace, bylo provedeno UZ srdce se závěrem těžké poruchy systolické funkce levé komory, ejekční frakce (EF) %, kulovitá remodelace levé komory stav je hodnocen jako těžká těhotenská kardiomyopatie. Pacientka byla přeložena na kliniku anestezie, resuscitace a intenzivní medicíny krajské spádové nemocnice, kde byla přechodně (2 dny) nutná umělá plicní ventilace. Při léčbě srdečního selhání včetně podávání inotropika levosimendanu se stav pacientky lepší, následná péče byla na lůžkovém oddělení interní kliniky. Zde byla provedena kontrolní echokardiografie, která potvrdila těžkou poruchu funkce levé srdeční komory enddiastolický rozměr levé komory 54 mm, EF %. Doplněný perfuzní plicní scan vyvrátil možnou proběhlou plicní embolizaci. Dále byla provedena CT koronarografie, která neprokazuje koronární nemoc. Nově byla u pacientky diagnostikována subklinická hypotyreóza. Po 14 dnech hospitalizace byla nemocná propuštěna domů v celkově zlepšeném stavu s touto medikací: metoprolol succinas (Betaloc ZOK) 50 mg/den, perindipril arginin (Prestarium Neo) 2,5 mg/den. Při gynekologickém vyšetření je zjištěn přiměřený nález, pacientka se rozhoduje ukončit laktaci. Dochází k pravidelným kontrolám u kardiologa v krajské spádové nemocnici. S odstupem 2 měsíců je pacientka při běžné každodenní zátěži jen mírně limitována, občas se cítí unavená s ohledem na nepřetržitou péči o dítě. S odstupem času za 6 měsíců je provedena kontrolní echokardiografie se zlepšením hodnot EF 40%, enddiastolický rozměr levé komory 49 mm. Provedené Holterovo monitorování EKG je bez nálezu arytmií. V současné době, tedy za rok a půl od porodu, je pacientka bez projevů srdečního selhání, toleruje i větší námahu, začíná sportovat. Ukazatele funkce myokardu se normalizují EF levé komory srdeční je 60%, pacientka užívá inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu a betablokátor. DISKUSE Peripartální kardiomyopatie je poměrně vzácné, ale závažné onemocnění spojené s graviditou. Při výskytu nejasné dušnosti u žen v těhotenství či žen po porodu je nutné pomýšlet v rámci široké diferenciální diagnostiky i na možnost srdečního selhání, a to i v případě dosud negativní kardiální anamnézy. Pro pacientky s peripartální kardiomyopatií je doporučován porod vaginální před porodem císařským řezem pro příznivější průběh choroby a zvýšenému riziku plicní embolie či endometritidy [15, 16]. Etiologie onemocnění je zatím nejasná, léčba je stejná jako u jiných forem srdečního selhání neischemické etiologie a spočívá v podávání diuretik, inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (až v období po porodu), betablokátorů, inotropik eventuálně vazopresorů, popřípadě digoxinu [1, 5, 6, 10, 13, 14]. Pacientky s ejekční frakcí levé komory pod 35 % mají zvýšené riziko tromboembolické příhody vzhledem k hyperkoagulačnímu stavu v graviditě a v šestinedělí [14], proto mají prospěch z antikoagulační léčby v preventivní dávce. U pacientek, u kterých nedojde ke zlepšení ejekční frakce levé komory po 2 týdnech, je doporučeno provést endomyokardiální biopsii a při průkazu myokarditidy a vyloučení virové etiologie podávat léčbu imunoglobulinem [2], refrakterní srdeční selhání může být indikací k mechanické srdeční podpoře či srdeční transplantaci [6]. Prognóza peripartální kardiomyopatie závisí především na normalizaci funkce a velikosti levé komory srdeční v prvních 6 12 měsících [3, 5]. Další těhotenství je u pacientek s anamnézou peripartální kardiomyopatie vždy nutno kriticky zvážit a je kontraindikované při přetrvávající dysfunkci levé komory srdeční [7, 9]. V případě naší pacientky jsme primárně pomýšleli na trombembolickou příhodu a vzhledem ke zlepšujícímu se klinickému stavu jsme echokardiografické vyšetření provedli až 3. den po porodu, kdy došlo k progresi obtíží. Včasnější diagnostika by vedla k rychlejšímu zahájení léč- 308 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

81 by, a tím ke snížení rizika možných komplikací srdečního selhání. ZÁVĚR U těhotných žen či pacientek časně po porodu s příznaky srdečního selhání musíme stále zvažovat možnost výskytu peripartální kardiomyopatie, jako ve výše popsané kazuistice. Nepříznivou okolností zde byl porod plánovaným císařským řezem. Pro verifikaci diagnózy bylo u naší nemocné zásadní a nejcennější echokardiografické vyšetření. Toto vyšetření je neinvazivní, nepředstavuje zátěž a riziko pro pacientku a plod, a proto by mělo být provedeno včas. Léčba těchto pacientek vyžaduje úzkou spolupráci gynekologa a internisty, v mnoha případech také intenzivisty. LITERATURA 1. Bhakta, P., Biswas, BK., Banerjee, B. Peripartum cardiomyopathy: review of the literature. Yonsei Med J, 2007, 48(5), p Bozkurt, B., Villaneuva, FS., Holubkov, R., et al. Intravenous immune globulin in the therapy of peripartum cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 1999, 34(1), p Chapa, JB., Heiberger, HB., Weinert, L., et al. Prognostic value of echocardiography in peripartum cardiomyopathy. Obstet Gynecol, 2005, 105(6), p Čech, E., Hájek, Z. Porodnictví. Praha: Grada, 2006, s Demakis, JG., Rahimtoola, SH. Peripartum cardiomyopathy. Circulation, 1971, 44, p Elkayam, U. Clinical characteristic of peripartum cardiomyopathy in the United States. Diagnosis, prognosis and management. J Am Coll Cardiol, 2011, 58(7), p Elkayam, U., Tummala, PP., Rao, K., et al. Maternal and fetal outcomes of subsequent pregnancies in women with peripartum cardiomyopathy. N Engl J Med, 2001, 344, p Gentry, MB., Dias, JK., Luis, A., et al. African American women have a higher risk for developing peripartum cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol, 2010, 55(7), p Lampert, MB., Weinert, L., Hibbard, J., et al. Contractile reserve in patients with peripartum cardiomyopathy and recovered left ventricular function. Am J Obstet Gynecol, 1997, 176(1), p McNamara, DM. Treatment of peripartum cardiomyopathy. 2 nd virtual congress of cardiology, 2001, sept. 1 nov Midei, MG., DeMent, SH., Feldman, AM., et al. Peripartum myocarditis and cardiomyopathy. Circulation, 1990, 81, p Mielniczuk, L., Williams, K., Davis D., et al. Frequency of peripartum cardiomyopathy. Am J Cardiol, 2006, 97, p Nabhan, A. Peripartum cardiomyopathy reviews. ASJOG, 2005, 2, p Pearson, GD., Veille, JC., Rahimtoola SH., et al. Peripartum cardiomyopathy, National heart, lung and blood institute and office of rare diseases (National institutes of health), Workshop recommendations and review. JAMA, 2000, 283(9), p Pyatt, JR., Dubey, G. Peripartum cardiomyopathy: current understanding, comprehensive management review and new developments. Postgrad Med J, 2011, 87, p Skaluba, SL., Berkson, DM. Peripartum cardiomyopathy: Case report and literature review. Congestive Heart Failure, 2001, 7(2), p Sliwa, K., Hilfiker-Kleiner, D., Petrie, MC., et al. Current state of knowlege on etiology, diagnosis, management and therapy of peripartum cardiomyopathy: a position statement from the Heart failure assotiation of the European society of cardiology working group on peripartum cardiomyopathy. Eur J Heart Fail, 2010, 12(8), p Whitehead, SJ., Berg, CJ., Chang, J. Pregnancy related mortality due to cardiomyopathy: United States, Obstet Gynecol, 2003, 102(6), p MUDr. Silvie Němcová Gynekologicko-porodnické oddělení Oblastní nemocnice Jiráskova Rychnov nad Kněžnou silvie.nemcova@seznam.cz 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 309

82 Vzpomínka na profesora MUDr. et RNDr. Miloslava Talaše, DrSc. Ve věku 86 let zemřel 25. března mimořádně erudovaný a vědecky orientovaný lékař, který celý svůj profesní život spojil s Porodnicko-gynekologickou klinikou LF UP a Fakultní nemocnice v Olomouci. Narodil se na gruntu v Řetechově u Luhačovic jako první ze tří synů. Medicínu vystudoval na Lékařské fakultě MU v Brně a zároveň na PF MU získal titul RNDr. Po promoci v roce 1952 krátce pracoval ve Farmakologickém ústavu LF UP a po absolvování dvouleté vojenské služby nastoupil na porodnicko-gynekologickou kliniku, kterou tehdy vedl profesor Maršálek a od konce padesátých let profesor Gazárek. Vedle klinické praxe se v laboratoři kliniky ve spolupráci s kolegy z Teoretických ústavů LF zabýval také biologickými metodami stanovení gonadotropinů v moči, publikoval řadu odborných sdělení a obhájil vědeckou hodnost kandidáta věd. Poznala jsem MUDr. Talaše až v roce 1966, kdy jsem začala pracovat v klinické laboratoři. Brzy poté získal grant Population Council Fellowship na studijní pobyt v USA. Dva roky stáže u významných odborníků, profesora Parlowa v Kalifornii a profesora Midgleyho v Michiganu mu umožnily důkladně se seznámit s převratnou izotopovou metodou imunoanalýzy, RIA, kterou bylo možné přesně měřit dosud neměřitelné hladiny hormonů v krevním séru. Po návratu z USA začal ihned s obrovským nasazením s podporou vedení UP a grantu Mezinárodní komise pro atomovou energii na klinice budovat špičkovou RIA laboratoř a školit své spolupracovníky. Už v roce 1971 mohly být první výsledky RIA gonadotropinů předneseny na mezinárodní konferenci ve Starém Smokovci, v následujícím roce na Letní škole nukleární medicíny pro odborníky z členských zemí RVHP. Jako první v republice jsme zavedli a ověřili vlastní metody stanovení gonadotropinů a potom i dalších proteinních i steroidních hormonů. Od roku 1975 uspořádal v Olomouci celkem šest sympozií s mezinárodní účastí o využití radioimunologických metod v porodnictví a gynekologii, na která pravidelně přijížděli odborníci z celé ČSSR, bývalé NDR, Polska a Maďarska. V sedmdesátých letech se habilitoval jako docent a prací o významu podjednotek hcg obhájil doktorát věd. Ve svých 60 letech dosáhl na jmenování profesorem porodnictví a gynekologie. Logickým vyústěním celoživotního díla profesora Talaše v oblasti gynekologické endokrinologie se stala problematika asistované reprodukce. S přispěním rychlé metody RIA LH k detekci předovulačního peaku LH se na klinice narodilo v roce 1993 první dítě po operačním přenosu gamet metodou GIFT, jako druhé dítě ze zkumavky v republice. V neposlední řadě i osobní zahraniční kontakty profesora Talaše, (např. s profesorem Slunským ve Vídni) umožnily mladším spolupracovníkům získat první cenné zkušenosti v léčbě neplodnosti pomocí fertilizace in vitro. Postupně bylo na klinice vybudováno samostatné a velmi úspěšné centrum asistované reprodukce. Rovněž edukační, přednášková a publikační činnost profesora Talaše byla úctyhodná. Sepsal více než 250 odborných článků, z toho 33 bylo publikováno v zahraničních periodikách. Kromě klinické a výzkumné práce se významně podílel na teoretické i praktické výuce mediků, výuce zdravotních sester, byl členem komise pro státní zkoušky z porodnictví a gynekologie, dlouholetým členem Etické komise LF UP a FNOL a vychoval řadu postgraduantů. Osobní život profesora Talaše byl hluboce poznamenán tragickými událostmi. Nejdříve jeho žena a později i obě jejich dcery, lékařky, podlehly předčasně geneticky podmíněnému malignímu onemocnění. Přesto vždy dokázal překonat rány osudu a naplnit svůj život obětavou prací pro rozvoj ženského lékařství. V životě věnovaném studiu, výzkumu a pacientkám nebylo mnoho času na záliby. Nejvíc ho těšilo pracovat na zahradě s chatou v rodném Řetechově. Teprve posledních dvacet let života strávil ve šťastném manželství se ženou, bývalou hlavní sestrou FN, kterou před mnoha lety učil na SZŠ v Olomouci. Nesmírně si vážím toho, že jsem se s profesorem Talašem mohla podílet na výzkumu lidské reprodukce a stejně tak věřím, že i mnoho jeho spolupracovníků mu věnuje tichou vzpomínku. Čest jeho památce. Ing. Helena Fingerová, CSc. 310 česká gynekologie 2013, 78, č. 3

83 Prof. MUDr. Milan Kudela, CSc. sedmdesátiletý Dne se dožil profesor Milan Kudela sedmdesáti let v plné síle, uprostřed neutuchající duševní i fyzické aktivity. Narodil se v jihočeském Písku a gymnázium absolvoval v Kroměříži, ale osudovou se mu stala Olomouc. Po promoci v roce 1966 na zdejší lékařské fakultě Univerzity Palackého začínal svou lékařskou kariéru na Oční klinice fakultní nemocnice v Olomouci. Další tři roky strávil na I. chirurgické klinice a od roku 1970 nastoupil jako sekundární lékař porodnicko-gynekologické kliniky v Olomouci, kterou vedl tehdejší rektor univerzity prof. MUDr. František Gazárek, CSc. Atestaci I. stupně složil v roce 1973 a jeho hlavním předmětem zájmu se stala gynekologická chirurgie a onkogynekologie. V roce 1976 složil atestaci II. stupně a již o rok později obhájil kandidátskou disertační práci na téma Využití tumor markerů v diagnostice a při léčbě Ca ovarií. Politická a personální situace na klinice nebyla v těchto letech jednoduchá, ale díky nesmírnému úsilí a shodě šťastných okolností se mu po řadě peripetií podařilo získat povolení k zahraničnímu expertiznímu pobytu na Maltě. Jako konzultant pro obor gynekologie a porodnictví zde strávil tříleté období, v letech , a tento pobyt byl pro jeho další odborný vývoj do značné míry determinující. Velmi významný byl v tomto směru zejména vliv německých gynekologických chirurgů z Hamburku propagujících vaginální operativu. Snahy o prosazení tohoto trendu na klinice v Olomouci po návratu z Malty se však zpočátku nesetkávaly s přílišnou podporou, stejně jako úsilí o preferování Pfannenstielova řezu před klasickou dolní střední laparotomií u císařských řezů. Z politických důvodů nebyl přijat na asistentské místo s úvazkem na lékařské fakultě. Po politické změně v roce 1989 přebírá po prof. Pohankovi v roce 1990 vedení porodnicko-gynekologické kliniky. Docenturu obhajuje v roce 1990 a v roce 1995 je jmenován řádným profesorem gynekologie a porodnictví. Šíře jeho odborných zájmů je velmi rozsáhlá. V gynekologické onkologii byl jeho hlavním předmětem zájmu karcinomu endometria. Spolu s urology se zabývá problematikou paraaortální lymfadenektomie a lymfatického mapování peroperační radionavigací. Jako jeden z prvních v Československu publikuje úspěšnou léčbu trofoblastické nemoci chemoterapií a spolupracuje na projektu celostátní jednotné dispenzarizace a léčbě trofoblastické nemoci. Velmi živě se zajímá o urogynekologickou operativu a možnosti minimálně invazivní chirurgie. Paralelně s ÚPMD provádí první hysteroskopické zákroky v České republice, včetně ablace endometria. Publikuje prioritní práce o riziku fluid overload syndromu a riziku diseminace karcinomu endometria při hysteroskopii s ohlasem v zahraniční literatuře. Zavádí na klinice Miyazakiho kolposuspenzi a věnuje se otázkám bezkrevné operativy u svědkyň Jehovových. Mezinárodní zkušenosti získává na předních pracovištích v Anglii a Německu a velmi silně se zasloužil o úspěšnou spolupráci se švédskou univerzitou v Lundu. Napsal přes 330 publikací v odborných domácích i zahraničních časopisech a přednesl téměř 300 sdělení doma i v zahraničí. Byl rovněž členem redakčních rad několika odborných časopisů. Byl hlavním řešitelem a spoluřešitelem 12 grantů včetně mezinárodních projektů. Napsal 10 kapitol do monografií a známe jej jako skvělého pedagoga a školitele, který během 19 let, kdy stál v čele kliniky, vychoval šest docentů a dvě desítky doktorandů. Za mimořádné zásluhy o rozvoj univerzity mu byla udělena zlatá medaile UP Olomouc a za spolupráci mezi olomouckou a brněnskou klinikou obdržel čestnou medaili MU v Brně. V roce 2008 odešel z pozice přednosty, ale na klinice dále aktivně působí jako operatér, examinátor a předseda oborové rady. Své bohaté zkušenosti se snaží předávat i mladším kolegům. K jeho koníčkům řadu let neodmyslitelně patří myslivost a tenis. Za všechny kolegy a spolupracovníky bych chtěl profesoru Kudelovi popřát do dalších let stále tolik energie, zdraví síly a svěžesti. Prof. MUDr. Radovan Pilka, Ph.D. 2013, 78, č. 3 česká gynekologie 311