Co je nového v léčbě a prevenci demence Prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D.

Transkript

1 Co je nového v léčbě a prevenci demence Prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D. Neurologická klinika UK, 2. LF a FN Motol Mezinárodní centrum klinického výzkumu Brno

2 Struktura presentace Aktuální přehled oproti 2017 Novinky ve sporu tau a beta-amyloid Pohled zpět na některé studie (Egb 761 a donepezil) Personalizovaná medicína Prevence, strava, zánět

3 Žádné nové léky od roku 2004 Cholinergní hypotéza Tacrin (první IAchE) Donepezil, Rivastigmine Galantamine Oscar Fischer Alois Alzheimer Objev glutamátergního systému (NMDA) Memantine (blokáda NMDA receptorů)

4

5 The Stadium changing demence role of - příliš women pozdě let (nebo déle?) Sperling R et al. (2011) Alzheimers Dement 7,

6 C

7

8 Toto asi platí Villemagne 2015

9 .ale.. úprava hypotézy. Škodlivé jen některé formy amyloidu Když se změní tau (a šíří se jako priony) je již pozdě působit na amyloid Jak to souvisí s klinickým stavem ( SCD, MCI, demence)?

10 Novak and Zilka 2016 Změna tvaru a kaskáda tau Jjjkk Jjj kk

11 Zobrazuje amyloidové plaky v šedé kůře (ne oligomery)

12 Změna tvaru a kaskáda amyloidu Sevigny (2015) Neurology; Sevigny (2016) Nature, Kocis (2017) CNS Drugs; Abushakra (2016 & 2017) J Prev Alz Dis

13 Monoklonální protilátky se liší Scheltens et al., 2016

14 C o m p o s ite S U V R A d ju s te d m e a n c h a n g e fro m b a s e lin e ( S E ) Redukce amyloidu (přikrášlená) A d u c a n u m a b (m g /k g ) A d u c a n u m a b (m g /k g ) P la c e b o ( n = 3 4 ) ( n = 2 6 ) ( n = 2 7 ) ( n = 2 3 ) ( n = 2 7 ) P la c e b o ( n = 2 1 ) ( n = 2 1 ) ( n = 2 6 ) ( n = 2 3 ) ( n = 2 1 ) * * * * * * * * * * * *P < ; ** P < ; * * * P < v s p la c e b o * * * * * * W e e k 2 6 W e e k 5 4 Sevigny et al., 2016

15

16

17

18

19 Pohled zpět

20 Mírná kognitivní porucha neléčit?

21 Roses et al., 1998, Petersen et al., 2005

22 Mírná kognitivní porucha část léčit!

23

24 Doporučené postupy Psychiatrická společnost Alzheimerova demence

25 EGb 761 léčba demence

26

27 EGb prevence GEM STUDY Primární prevence všechny typy demence, dobrovolníci bez i s poruchami paměti 5 US center (telefonní visity) Follow up: každých 6 měsíců (telefon, pečovatel), risks of bias Heterogenní populace, 54% mužů, velmi vzdělaní lidé! NEVYŠLO TO! GUIDAGE studie Sekundární prevence ACH - subj. problémy s pamětí 25 memory clinics Francie každé 3 měsíce PL, a 1x ročně memory clinic Homogenní populace (33% mužů) Není předepsaný design Vymysleli si vlastní cíl, který nesplnili, ale po 4 letech 3 vs. 6 procent De Kosky et al., 2008, Vellas et al., 2012

28

29 Personalizovaná medicína

30 ApoE4 - individualizace

31

32 ApoE a hyperlipidémie

33

34 Kawas, WCN 2017

35 Riziko osobní x skupinové

36

37 Riziko osobní x skupinové

38

39 Novinky strava a prevence

40 Stěhování za kaloriemi (a ACH)

41 Biessels et al., 2006, Kopf a Folich, 2009, Janson et al., 2004, Yang a Song, 2013 ACH diabetes 3. typu? Zvýšené riziko ACH u diabetiků o % Studie s podtypy demence a počínajícím diabetem, ženy ACH - větší výskyt diabetu a elevace glykemie (až 81%)

42

43

44 ACH terapeutické přístupy Amyloid - Tau Neuroprotekce (růstové faktory)? Rizikové a protektivní faktory (genetika, epidemiologie) Všichni pacienti? ApoE Cholesterol Inflammation EGb761 Symptomatická léčba Pouze familiární ACH? Léčba ACH Nové poznatky ze základního výzkumu Individualizace (PET, likvor, ApoE, BDNF) Personalizovaná medicína, podtypy onemocnění

45

46 Prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D., působí jako zástupce pro vědu a výzkum na Neurologické klinice 2. LF UK a FN Motol a v Mezinárodním centru klinického výzkumu při Fakultní nemocnici u sv. Anny v Brně. Je autorem či spoluautorem celé řady vědeckých článků a knih. kontakt: jakub.hort@gmail.com Co je nového v léčbě a prevenci demence Jakub Hort Stejně jako roky předchozí, přináší rok 2018 řadu nových nadějí ale i zklamání ve vývoji nových léků a nové poznatky z oblasti prevence. Objevily některé nové a místy i protichůdné informace o tom, že řada nadějných léků, které byly ve fázi 3 klinických studií selhala. Konkrétně inhibitory BACE od fy Merck a Eli Lilly neprokázaly dostatečný efekt a studie byly zastaveny. Na druhou stranu, stejný mechanismus účinku od firmy Eisai/Biogen přinesl ve fázi II velmi nadějné výsledky. Oblast léčby ACH se dá rozdělit na primární prevenci, kdy nejsou přítomny žádné patofyziologické změny na mozku, ale osoby mohou mít rizikové faktory. Cílem primární prevence je zabránit rozvoji patofyziologických změn na mozku nebo výskytu prvních klinických příznaků. Sekundární prevence odpovídá intervenci u pacientů s MCI (na mozku jsou již patofyziologické změny, postižení mají mírné obtíže, které je možné objektivizovat), kdy je cílem zabránit konverzi do demence. Léčba již rozvinuté ACH pak má jako hlavní ambici zabránit progresi stavu pacientů doprovázenému zhoršováním soběstačnosti. Jsou diskutovány možné rizikové a projektivní faktory, režimová opatření i farmakologická intervence včetně efektu EGb761, potravinových doplňků, dietních a režimových opatření. Ve vztahu ke klinickým studiím je podstatná výrazná prodleva mezi kumulací beta amyloidu v mozku (preklinické stádium) a prvními klinickými příznaky (prodromální stádium), která může činit 10 až 20 let. Selhání klinických testů s novými terapiemi může být způsobeno tím, že testovaná farmaka jsou podána příliš pozdě a ne tím, že nejsou účinná. Nová diagnostická kritéria pro Alzheimerovu chorobu (ACH), která byla publikována v roce 2011 rozlišují tři základní stádia ACH preklinické stádium, prodromální stádium (přibližně odpovídá syndromu mírné kognitivní poruchy - MCI) a plně rozvinuté stádium (odpovídá syndromu demence) ACH. Tato kriteria umožnila posunout výzkum vývoje nových léků do časnějších stadií a zorganizovat klinické studie i v oblasti primární a sekundární prevence. V současnosti je vývoji v poslední 3. fázi klinického testování řada dalších nadějných léků, které nahradily ty, které efekt neprokázaly. Výsledky těchto studií budou dostupné v následujících letech. Zkouší se léky k ovlivnění neuropsychiatrických příznaků, léky jejichž mechanismus účinku souvisí s diabetem a 2 léky jejichž mechanismus účinku souvisí s hypertenzí. Ostatní léky působí bud symptomaticky nebo mají ambici ovlivnit a zvrátit vývoj onemocnění. Rok 2018 přináší určitou revizi amyloidové hypotézy. Jednou z možností je že ve chvíli kdy se již změní tau protein a buňky si ho mezi sebou předávají podobně jako například priony, tak v tuto chvíli je již pozdě ovlivnit amyloid, který původně celý proces spustil. Očekáváme nadále výsledky BACE od Eisai/Biogen a monoklonální protilátky od Biogen ( aducanumab) jako příklad pasivní imunizace proti beta-amyloidu. Mezi nadějné preventivní postupy patří léčba hypertenze, diabetu, fyzická aktivita, kognitivní stimulace, EGb761 a další látky s možným preventivním účinkem. V diagnostice pro klinické studie se nyní více klade důraz na metabolické (likvor, PET, SPECT) a strukturální (MRI) biomarkery, což by v případě úspěchu některého z výše zmíněných léků vedlo k nutnosti restrukturalizace systému screeningu, diagnostiky a péče o nemocné, k aplikaci nových screeningových mechanismů na jedné straně a ke vzniku specializovaných center na straně druhé. Budoucnost ukáže, zda řešením může být například screening asymptomatických jedinců ve věku 65 let jako analogie mamografického vyšetření ve vztahu k rakovině prsu.

47 A je dynamický protein Tvar a napětí Polymorfismus A oligomer Sevigny (2015) Neurology; Sevigny (2016) Nature, Kocis (2017) CNS Drugs; Abushakra (2016 & 2017) J Prev Alz Dis

48 Celoživotní fyzická aktivita a amyloid Head D et al. (2012) Arch Neurol 69,

49 Geny a ACH Epigenetika - ovlivnitelné prostředím a životním stylem - genetické polymorfismy zvyšující riziko sporadické ACH - kdy a jak gen aktivní? - chemické modifikace DNA - zapnuté x vypnuté - zdraví a délka života - ovlivnitelných 70% genů Modifikovatelné rizikové faktory - souvislost s ApoE a BDNF

50 Gollan TH et al. (2011) Neuropsychologia 49, Bilingualism Horní ochranný limit kogn. res.

51 Li NC et al. (2010) BMJ 340, b5465 Hypertenze 816 tis veteránů, 4 roky

52 BDNF a kalorie Aktivace při kalorické restrikci, doporučuje se minus 30% Vyšší hladina BDNF navíc snižuje chuť k jídlu

53

54

55

56

57 -coverage/four-immunotherapies-nowbanish-amyloid-brain