Nové možnosti léčby Alzheimerovy choroby jsou na dohled Prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D.

Transkript

1 Nové možnosti léčby Alzheimerovy choroby jsou na dohled Prof. MUDr. Jakub Hort, Ph.D. Neurologická klinika UK, 2. LF a FN Motol Mezinárodní centrum klinického výzkumu Brno

2 Žádné nové léky od roku 2004 Cholinergní hypotéza Tacrin (první IAchE) Donepezil, Rivastigmine Galantamine Oscar Fischer Alois Alzheimer Objev glutamátergního systému (NMDA) Memantine (blokáda NMDA receptorů)

3 Vývoj nových léků tolik zklamání! β amyloid Tau CAD106 Aß production Aß aggregation Aß clearance Cholinergics Others Mangialasche et al, modified 2013 from Lancet Neurology, 2010

4 Selkoe, 2012, Korczyn et al., 2012, Giaccobini et al., 2013, Hort et al., 2013 Příčiny selhání Provedení klinických studií - špatní pacienti (neměli Alzheimera) - podávání v příliš pokročilé fázi onemocnění - člověk není potkan (preklinická fáze fáze I, II) Neúčinné molekuly Nevhodné cíle (nebo nedostatečný target engagement)

5 Sperling R et al. (2011) Alzheimers Dement 7, The Amyloidové changing plaky role versus of women demence let

6 Prevence Becker et al., Nature Rev Drug Discov, 2014

7 C Cummings et al., 2016

8 Výhledy nové léčby do roku 2021

9 1) Postupy proti beta-amyloidu Inhibice produkce A (beta a gama sekretáza) Zvýšení odstraňování A (aktivní a pasivní imunizace) Inhibice produkce toxických (mono,oligo) forem A Inhibice glutaminyl-cyklázy (seeds pro tvorbu plak)

10

11 a-secretasis ß-secretasis g-secretasis Eli Lilly s Phase 3 Semagacestat

12 Wisniewski, Konietzko, 2008 Aducanumab Solanezumab, Bapineuzumab

13 Nové postupy nové problémy

14 Doody et al., 2013, Hajos et al., 2013 Inhibitory gama sekretázy a BACE Inhibitory gama sekretázy 2. krok štěpení - vedlejší účinky (zhoršení kognice, rakovina kůže, infekce) - bylo by předčasné tento přístup opustit (modulátory gama sekretázy tvořen kratší, méně toxický A ) BACE 1 1. první krok štěpení APP - exprimovaná v neuronech, odstranění mnoha fyziol. substancí - inhibice navodí alternativní metabolismus APP s tvorbou peptidů, které na rozdíl od A nejsou na synapsích škodlivé - fáze III, dobrá snášenlivost

15 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities) Sperling et al., 2012

16 Monoklonální protilátky Scheltens et al., 2016

17

18 humánní protilátky

19 C o m p o s ite S U V R A d ju s te d m e a n c h a n g e fro m b a s e lin e ( S E ) Redukce amyloidových plak A d u c a n u m a b (m g /k g ) A d u c a n u m a b (m g /k g ) P la c e b o ( n = 3 4 ) ( n = 2 6 ) ( n = 2 7 ) ( n = 2 3 ) ( n = 2 7 ) P la c e b o ( n = 2 1 ) ( n = 2 1 ) ( n = 2 6 ) ( n = 2 3 ) ( n = 2 1 ) * * * * * * * * * * * *P < ; ** P < ; * * * P < v s p la c e b o * * * * * * W e e k 2 6 W e e k 5 4 Sevigny et al., 2016

20 A d ju s te d m e a n c h a n g e fro m b a s e lin e ( S E ) Aducanumab zlepšení MMSE P la c e b o (n = 3 7, 3 6, 2 3 ) A d u c a n u m a b 1 m g /k g (n = 2 6, 2 6, 2 5 ) A d u c a n u m a b 3 m g /k g (n = 2 9, 2 9, 2 6 ) A d u c a n u m a b 6 m g /k g (n = 2 8, 2 8, N /A ) A d u c a n u m a b 1 0 m g /k g (n = 3 0, 2 9, 2 5 ) 1 0 D iffe r e n c e fr o m p la c e b o a t W e e k * * A n a ly s is v is it (w e e k s ) *P < v s p la c e b o Sevigny et al., 2016

21 A d ju s te d m e a n c h a n g e fro m b a s e lin e ( S E ) Aducanumab zlepšení CDR - sb P la c e b o (n = 3 6, 3 6, 2 2 ) A d u c a n u m a b 1 m g /k g (n = 2 8, 2 8, 2 3 ) A d u c a n u m a b 3 m g /k g (n = 3 0, 3 0, 2 7 ) A d u c a n u m a b 6 m g /k g (n = 2 7, 2 7, N /A ) A d u c a n u m a b 1 0 m g /k g (n = 2 8, 2 8, 2 3 ) D iffe r e n c e fr o m p la c e b o a t W e e k * *P < v s p la c e b o A n a ly s is v is it (w e e k s ) T e s t o f lin e a r tre n d o f d o s e re s o n s e p < Sevigny et al., 2016

22 Mohli jsme očekávat lepší výsledky? Optimismus Aducanumab: - efekt na kognici, soběstačnost a biomarkery (amyloid) - závislost na dávce - závislost na čase Rizika: ARIA (vasogenní edém u vyšších dávek), infuse Placebo (n=40) 1 mg/kg (n=31) 3 mg/kg (n=32) 6 mg/kg (n=30) 10 mg/kg (n=32) Subjects with at least 1 MRI ARIA-E n (%) ApoE ɛ4 carrier ApoE ɛ4 non-carrier Isolated ARIA-H, n (%) /38 1/31 (3) 2/32 (6) 11/30 (37) 13/32 (41) 0/24 1/19 (5) 1/21 (5) 9/21 (43) 11/20 (55) 0/14 0/12 1/11 (9) 2/9 (22) 2/12 (17) 2/38 (5) 2/31 (6) 3/32 (9) 0/30 2/32 (6) CTAD 2015

23 Další zklamání jako bapineuzumab? - 36% E4 negat. nemělo amyloid na PET, odvozeno od zdravých lidí Sperling et al., 2012

24 Šance pro ApoE4/E4 Tamiprosat - inhibitor polymerizace A - výborná snášenlivost u1500 pacientů (žádné ARIA) - účinnost (kognice a soběstačnost) u 1100 ApoE4+ Prodrug ALZ fáze III pouze u populace ApoE4/E4-1x denně Abushakra et al., Athens/Springfield 2016

25 2) Příběh Tau Courtesy of Matej and Rusina Strukturální protein Koreluje s klinikou

26 Villemagne 2015

27 Strategie léčby tauopathií Aktivní imunizace Pasivní imunizace Inhibitory Tau agregace Axon (fáze II) AC Immune/Janssen AbbVie/ C2N Bristol-Myers Squibb TauRx (fáze III) methylen modř NE Alzheimerova choroba Progresivní supranukleární obrna Alzheimerova choroba, FTLD (malarie)

28 Novak and Zilka 2016 Zastavení patologické kaskády Tau Jjjkk Jjj kk

29 Mechanismus účinku Novak and Zilka 2016

30 Biessels et al., 2006, Kopf a Folich, 2009, Janson et al., 2004, Yang a Song, ) ACH diabetes 3. typu? Zvýšené riziko ACH u diabetiků o %, ženy ACH - větší výskyt diabetu a elevace glykemie (až 81%)

31 3) ACH diabetes 3. typu? Azeliragon inhibitor RAGE (povrchový receptor IG sf) - RAGE váže A o + advanced glycation endproducts (AGE) (lipidy a proteiny podléhající glykaci při expozici cukrům) - AGEs se tvoří během stárnutí a u diabetu Insulin - retardovaný - nasálně studie MCI a mírná ACH Pioglitazon schválen u diabetu - insulin sensitizer of the PPAR receptor agonists - aktivace PPAR moduluje odpověď na ukládání A zdravých, 5 let, + predikce MCI-AD u TOMM, ApoE Claxton et al., 2015, Lyketsos et al., 2012

32 4) Hypertenze rizikový faktor ACH Není dosud jasné která třída antihypertenziv je lepší Preventivní efekt u 816 tis veteránů, 4 roky Nilvadipine blokátor kalciových kanálů - bezpečnost dokumentována od roku mg, 18 měsíců, EU, 500 pacientů mírná/střední ACH Li NC et al. (2010) BMJ 340, b5465

33 Claxton et al., 2015, Lyketsos et al., ) Další postupy Masitinib - inhibitor protein kinázy c-kit exprese u rakoviny - interference s aktivitou mast cells (zánět, neurodegenerace) pts Madrid, add on mírná/střední ACH ( + fáze II ALS) ALZT-OP1 kombinace 2 FDA schválených léků: - stabilizátor mast cell kromolyn (inhalečně) a ibuprofen Hluboká mozková stimulace (schválená pro PN) - zaslepená studie ovlivnění Papez okruhu u mírné ACH

34 6) Symptomatické přístupy

35 5HT6 blokáda serotonin receptorů (zvýší se uvolňování Ach, Glu, NA, D) PF (Pfizer) - fáze II, 12 W, add on, ukončeno 2015, nebyla účinnost RVT 101 (Axovant, formally GSK) - probíhá III, add on k donepezilu, 24W, dobře snášen, - déle, časnější stadia, účinnější?, výsledky 2H 2017 Lu AE58054 Idalopirdine (Lundbeck), - fáze II efekt na kognici a trend v CDR a CGI, ad on k donepezilu in MMSE 12-19, dobře snášen - fáze III, 3000 pts, mírná/střední ACH, 3 studie, 1H 2017

36 September 16th 2015, www. Alzforum.org agonisté a7 acetylcholin. receptorů Selektivní α7 agonista zlepšoval paměť u zvířat: SSR180711, MEM3454, encenicline (EVP-6124) Fáze II pozitivní výsledky u ACH (EVP-6124 Forum/AbbVie) Vzácné ale závažné SAE ve fázi III s EVP zácpa, ileus - FDA zastavila

37 Harrison et al., 2016 Cena versus výkon Vortioxetin - effect size větší než donepezil EGb 761

38

39 ApoE a cholesterol

40 Cukry

41 ACH strategie léčby Amyloid - Tau Neuroprotekce (růstové faktory)? Rizikové a protektivní faktory (genetika, epidemiologie) Všichni pacienti? ApoE Cholesterol Inflammation Symptomatická léčba Pouze familiární ACH? Léčba ACH Nové poznatky ze základního výzkumu Individualizace, Personalizovaná medicína, podtypy onemocnění