TERAPEUTICKÁ PLAZMAFERÉZA A SPECIFIČTĚJŠÍ METODY EXTRAKORPORÁLNÍ ELIMINACE CHOLESTEROLU

Transkript

1 TERAPEUTICKÁ PLAZMAFERÉZA A SPECIFIČTĚJŠÍ METODY EXTRAKORPORÁLNÍ ELIMINACE CHOLESTEROLU THERAPEUTIC PLASMAPHERESIS AND MORE SPECIFIC METHODS OF EXTRACORPOREAL LDL-CHOLESTROL ELIMINATION MILAN BLÁHA 1, MARTIN BLAŽEK 1, VLADIMÍR BLÁHA 2, MELANIE CERMANOVÁ 1, STANISLAV FILIP 3, CTIRAD ANDRÝS 4, MIRIAM LÁNSKÁ 2, JAROSLAV MALÝ 2 1 II. interní klinika LF UK v Hradci Králové 2 Geronto-metabolická klinika LF UK v Hradci Králové 3 Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK v Hradci Králové 4 Ústav imunologie a alergologie LF UK v Hradci Králové ABSTRAKT Úvod: Léèba extrakorporální eliminací (EE) u u pacientù s tìžkou familiární hyperemií (FH) se provádí jen v pøípadech, kdy selhává standardní terapie (zmìna životního stylu, dieta a maximálnì tolerovatelné dávky hypolipidemik). Léèba EE je v ÈR soustøedìna v jednom centru. Použít lze výmìnu plazmy jako nespecifickou metodu EE, která je již dobøe známá na nefrologických a nìkterých hemaferetických pracovištích, anebo metody specifiètìjší. Autoøi popisují svou zkušenost s obìma zpùsoby EE u. Metody a pacienti: Je vyhodnocena dlouhodobá léèba (3 12 let, medián 7,25) u 12 pacientù s FH - 3 homozygoti, 9 heterozygotù; Fredricksonùv typ IIa, IIb. Devìt pacientù je léèeno LDL-aferézou a 3 hemoreoferézou. Výsledky: Po LDL-aferéze klesnul LDL-, ApoB a také Lp(a) prùmìrnì o 82 ± 1; 73 ± 13; 82 ± 19 %. Pro dlouhodobé preventivní sledování pacientù jsou vhodné pouze neinvazivní metody. Osvìdèilo se mìøení vrstvy intima-media na krèních tepnách. Ukázalo zlepšení nebo stagnaci u 75 % pacientù. Byly mìøeny hladiny nìkterých cytokinù, adhezních molekul, endoglinu a nìkteré koagulaèní funkce, ale nebyl nalezen spolehlivý biomarker okamžité aktivity atheromatosy, který by sloužil k plánování frekvence a mohutnosti procedur. Byl vyvinut poèítaèový program k plánování objemu promyté plazmy za použití Microsoft Excel for Windows. Závìr: LDL-aferéza a hemoreoferéza mohou podstatnì snížit hladinu LDL-u pøi FH, a to i tehdy, jestliže ostatní léèba selhává. Dlouhodobá léèba ukázala dobrou toleranci a nízký poèet klinicky relevantních vedlejších pøíhod (5,6 %). Hemoreoferéza mùže navíc zvýšit prùtok v mikrocirkulaci u FH, ale i u nìkterých jiných poruch v mikrocirkulaci. Aktuality v nefrologii 2009; 15: Klíèová slova: familial hyperlipoproteinemia, LDL-apheresis, extracorporeal elimination, therapeutic hemapheresis, hemorheopheresis ABSTRACT Introduction: Treatment of familiar hyperemia (FH) with extracorporal elimination (EE) of is done only when standard treatment (life style changes, diet, maximal tolerated dose of hypolipidemic drug) is failing. EE in Czech Republic is centralized in one centre. Plasma exchange can be used as non-specific method, or one can use more specific method. Authors describe their experience with both methods of EE of. Methods and patients: Longterm treatment is evaluated (3-12 y, median7.25) in 12 patients with FH - 3 homozygots, 9 heterozygots; Fredricksons type IIa, IIb. Nine patients treated with LDL apheresis and 3 with hemorheopheresis. Results: LDL, ApoB and Lp(a) decreased after treatment with LDL-apheresis: ; ; %. Only non-invasive method are suitable for longterm follow-up of atherosclerosis. Intima-media thickness (IMT) of carotid arteries is well validated. Improvement or stagnation was noted in 75% of patients. Measured levels of some cytokines, adhesion molecules, endoglins and coagulation factors has not been proven as a reliable marker of actual atheromatous activity in order to plan frequency and dose of the procedure. Computer program which calculates washed plasma volume, was developed using Microsoft Excel for Windows. Conclusion: LDL-apheresis and hemorheopheresis can significantly reduce level of LDL in FH if other therapy fails. Longterm therapy showed good toleration and low number of relevant side efects (5.6%). Hemorheopheresis can additionaly increase blood flow in microcirculation in FH or other microcirculation derangement. Key words: familial hyperlipoproteinemia, LDL-apheresis, extracorporeal elimination, therapeutic hemapheresis, hemorheopheresis 154 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4

2 ÚVOD Terapeutická plazmaferéza má již v souèasné dobì v klinice relativnì pøesnì vymezené místo a jsou s ní v naší zemi na nefrologických i nìkterých hemaferetických pracovištích potøebné zkušenosti. Tato práce vychází z pìtadvacetiletých vlastních zkušeností s využitím léèebné plazmaferézy a specifiètìjších metod k léèbì extrakorporální eliminací u. O plazmaferéze se jako o známé metodì zmiòujeme struènì, námi používané specifiètìjší metody jsou uvedeny podrobnìji. Metody extrakorporální eliminace (EE) u se používají jen u malého poètu nemocných familiární hyperémií (asi 3 5 %), kde tzv. standardní metody léèby (kompletní zmìna životního stylu, dieta a maximálnì tolerovatelné dávky hypolipidemik) nevedou k optimálnímu výsledku a nepochybnì hrozí pøedèasná a progresivní ateromatóza (Thompsen 2006). Cholesterol level (mmol/l) The course of treatment R.S. Původní práce Plasmaphereses LDL aphereses mean level before sep. after separ. Required chol. level time Legenda: Pravidelná plazmaferéza vedla ke snížení vstupních hodnot u. Imunoaferéza však byla podstatnì úèinnìjší viz hodnoty po Obr. 1: Pøípad pacienta s homozygotní familiární hyperémií. 1.1.Terapeutická plazmaferéza Terapeutická plazmaferéza (PE), pøesnìji výmìna plazmy (plasma exchange), má klinicky dùležitou historii. Po zavedení prakticky využitelné pøístrojové techniky, která umožnila oddìlení dostateèných dávek plazmy buï filtrací, nebo centrifugací (v tøetí ètvrtinì minulého století) byla zjištìna její slibná terapeutická odezva a vznikl entusiasmus. Byly popsány pøípady nebo menší sestavy nemocných s pozitivní odpovìdí i v pøípadech, kdy jiné možnosti léèby selhaly, a to dokonce u pøibližnì stovky chorob. Následovaly pøesnìjší práce a výsledky evidence based studies ukázaly pøesvìdèivou úèinnost asi u desítky chorob, ale pravdìpodobnou nebo velmi pravdìpodobnou u øady dalších. Jako život zachraòující se ukázala PE u pøípadù hyperviskózní krize nebo u trombotické trombocytopenické purpury. Celá situace je pøesnì dokumentována v pravidelných dvouletých závìrech i s terapeutickým doporuèením péèí Americké spoleènosti pro hemaferézu. Jednotlivé choroby, kde má PE vìtší nebo menší úspìch jsou podle toho kategorizovány do 4 skupin. Poslední upøesnìní bylo provedeno r (Szczepiorkowski 2007) a má být provedeno opìt letos. V tìchto instrukcích jsou ke každé chorobì uvedeny základní patogenetické pøedpoklady a zdùvodnìní léèby, zhodnocení vyhlídek na efekt podle dosud publikovaných prací i navrhovaná intenzita terapie a doporuèené náhradní roztoky. Jde o dobré vodítko pro nefrologická i hemaferetická pracovištì v klinické praxi. První využití plazmaferézy k EE u popsal de Gennes r v Paøíži (DeGennes 1967). Lupien et al. byli první, kteøí použili r afinitní chromatografii, kdy jim jako ligand sloužil heparin (Lupien 1976). Terapeuticky je však složitìjší, ale úèinnìjší a významnìjší pro praxi použít systematickou léèbu, což publikoval Thompson et al. r Sami jsme zaèali používat PE k extrakorporální eliminaci u r Jeden objem plazmy (nìkdy více) byl odebrán a nahrazen obvykle albuminem jako náhradním roztokem. PE je však nespecifická metoda. Podle Ptáka (2004) je tøeba k vylouèení 1 g patogenetické substance eliminovat až 200 g jiných plazmatických bílkovin (Pták 2004). To tìžko pøipadá v úvahu pøi opakované, èasté PE. Uvádíme jako pøíklad našeho prvního homozygotního pacienta: iniciální hladina u byla 23 mmol/l. Poklesla pøi pravidelné PE zhruba na polovinu. Obr. è. 1 ukazuje také, že specifická imunoaferéza pomocí imunoadsorpce byla mnohem efektivnìjší (hodnoty po ). Byly tedy hledány specifiètìjší metodiky. Plazmaferéza zùstává záchrannou metodikou napø. v pøípadì hypertriglyceridemické krize, anebo v iniciální fázi, kdy je tøeba vyøešit technické problémy (obstarat adsorbery) èi ekonomické problémy (jednání s pojišśovnou), aby bylo možno zahájit specifickou terapii LDL-aferéza a další metodiky R objevil Stoffel et al. a do klinické praxe zavedl Borberg specifickou EE u pomocí afinitní imunoadsorpce a nazvali ji originálním názvem LDLaferéza (Borberg 2009, Stoffel 1981). Tuto metodiku jsme od pracovištì v Kolínì nad Rýnem pøevzali, lehce modifikovali a použili. Bìhem dalšího vývoje pøibyly další metodiky. V souèasné dobì je zpravidla používáno 5 metodik: HELP = heparin-induced extracorporeal low-density lipoprotein precipitation, DALI = direct adsorption of lipoprotein, LDL-apheresis = immunoadsorption, dextran-sulphate adsorption = lipopheresis, hemoreoferéza (kaskádová filtrace) (Borberg 2006, Thompson 2008, Thompsen 2006). Sami používáme tøi metody: klasickou LDL-aferézu (imunitní chromatografii), kaskádovou filtraci a v poslední dobì adsorbery s iontovou vazbou u. PACIENTI A METODY 2.1. LDL-aferéza Od roku 1996 postupnì vznikala skupina 12 pacientù (7 mužù a 5 žen), kteøí jsou nyní léèeni 3 12 let, medián: AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4 155

3 7,2 ± 2,96 let (2 11,5). Devìt pacientù je léèeno LDLaferézou, tøi pacienti hemoreoferézou. Vìk pacientù je 47 ± 16,6 roku (21 63), medián 52 let. Jde o všechny nemocné léèené EE pro FH v Èeské republice. U nich bylo provedeno pøi pravidelné léèbì kolem 2000 procedur. Klinický fenotyp je charakterizován zvýšenou hodnotou u v plazmì, LDL-u, výskytem šlachových xantomù a pøedèasným vznikem ischemické choroby srdeèní. Byla použita MedPed kriteria (Williams 1993) pro cut-point celkového u nad 95 percentilem specifickým pro èeskou populace (Šamánek 1997), vìk a rodinná anamnéza. Jako kritérium pro homozygotní formu FH byl dále použit prùkaz mutace genu pro LDL receptor. Všichni pacienti byli léèeni maximálnì tolerovatelnými dávkami statinù a ezetimibem. Rosuvastatin nebyl k dispozici do øíjna Nyní na nìj tito pacienti postupnì pøecházejí. citrát Heparin krev plazma absorpènì desorpèní automat kolony LDL-Lipopak glycinový pufr 950 ml PBC-pufr 950 ml F 1/1 950 ml odpad Naše modifikace LDL-aferézy (obr. 2): Oddìlení plazmy bylo provádìno kontinuálním separátorem Cobe-Spectra (Cobe, Denver, USA). Plnìní a promývání adsorberù Lipopak 400 (Pocard, Moskva, Rusko) bylo kontrolováno automatickým adsorpènì desorpèním automatem (Adasorb, Medicap, Germany). U dvou pacientù bylo použito adsorberù Lipocollect (Medicollect, Rimbach, Germany), a to po dobu 6 10 mìsícù. Cílovou hodnotou LDL-u po proceduøe bylo zpoèátku 1 mmol/l, v souèasné dobì je to hladina pod 0,5 mmol/l. Podstatou metody LDL-aferézy je imunoadsorpce. Plazma je po smísení s antikoagulaèním roztokem kontinuálnì promývána ve speciální kolonì, v níž jsou na povrchu sepharózového gelu fixovány ovèí protilátky proti apolipoproteinu B100 (apob100), který tvoøí hlavní proteinovou složku LDL u. V systému jsou umístìny a støídavì zapojeny dvì kolony (obr. è. 2). V dobì, kdy v jedné kolonì dochází k eliminaci LDL partikulí adsorpcí na protilátky z protékající plazmy, ve druhé kolonì dochází k èištìní promýváním pufrem o nízkém ph. V kyselém prostøedí se tak uvolní a odplaví LDL, probíhá tzv. desorpce. Takto je možné každou kolonu opakovanì regenerovat a použít v praxi pøibližnì ke 100 cyklùm výše popsané terapie Hemoreoferéza Naše metoda hemoreoferézy: plazma je získávána separátorem Cobe-Spectra po vysokootáèkové centrifugaci. Následuje druhý stupeò filtry (Evaflux 4A and 5A, Kuraray, Osaka, Japan); jako sekundární pøístroj používáme CF-100 (Infomed, Geneve, Switzerland) s ethylen-vinylalkoholovými dutými vlákny o prùmìru otvorù 0,03 nebo 0,04 mikrometru. Prùtok plazmy je kontinuální, antikoagulace zajištìna heparinem, objem promyté plazmy je 1,5 tìlesného objemu vypoèítaného kalkulátorem separátoru Cobe-Spectra. Technické podrobnosti jsme uvedli jinde (Bláha 2007 a 2008, Blažek 2007). Viz obr. è. 3. VÝSLEDKY Legenda: Krev je vedena z periferního žilního vstupu (obvykle 16 mm 6G) do separátoru s kontinuálním prùtokem Cobe Spectra (COBE, BCT, Denver, USA), který oddìluje plazmu od krevních tìlísek na principu centrifugace. Plazma je dále èerpána do adsorpènì desorpèního automatu ADA nebo ADAsorb (Medicap, Ulrichstein, Nìmecko), který øídí støídavé plnìní (adsorpci) a vymývání (regeneraci, desorpci) dvou adsorpèních kolon LDL-Lipopak (Pocard Ltd., Moskva, Rusko). Jedna kolona je tedy zapojena v pracovním cyklu (znázornìna žlutou barvou) a druhá kolona (znázornìna zelenou barvou) je regenerována pomocí glycinového pufru. Následnì je ph upraveno PBS pufrem, který je po té odstranìn fyziologickým roztokem. Regeneraèní roztoky jsou vedeny do odpadu. Oèištìná plazma, vytékající z pracovní kolony je vedena zpìt do separátoru, odkud po smísení s krevními tìlísky odchází do periferní žíly nemocného (opìt obvykle 16 mm 6G). Každá z páru kolon podstoupí cyklus adsorpce a regenerace zpravidla dvakrát. Antikoagulace je zajištìna kontinuálním podáváním roztoku citrátu (ACD-A, Baxter, Nìmecko) a iniciálním podáním 2500 j. heparinu i.v. s následnou kontinuální infuzí heparinu 50 j./min. s postupným snižováním dávky až vysazením heparinu od poloviny LDL-aferézy. Modré šipky oznaèují místa odbìrù plazmy k urèení koncentrací sledovaných parametrù pøed a za kolonou, zelená šipka oznaèuje místo odbìru vymývacího roztoku. Obr. 2: Schéma imunoadsorpce LDL-èástic. Xantomy zmizely do 9 mìsícù po zahájení LDLaferézy. Subjektivní pøíznaky se zmírnily. U žádného pacienta novì nevznikl od doby zahájení pravidelné EE infarkt myokardu nebo iktus. Pro dlouhodobé sledování pacientù je dùležité využít neinvazivních metod. Invazívní metody jsou pøesnìjší, ale nelze je v dlouhodobé prevenci nìkolikrát opakovat. Nejlépe se osvìdèilo sledování vrstvy intima-media (IM) na karotidách, které pomìrnì dobøe kopíruje situaci v jiných oblastech tepenného øeèištì a je neinvazivní i ekonomicky pøijatelné (Bláha 2008). U našich pacientù ukázalo mìøení vrstvy IM stabilitu nebo zlepšení u 75 % pacientù. Výsledky sledování v posledních tøech letech ukazuje obr. 4: nulová hodnota na ose x znamená tloušśku vrstvy intima-media pøed tøemi roky. Zvìtšení vrstvy nastalo jen u pacienta 1, 7 a 9 sloupce smìøující nahoru. Ostatní pacienti byli zlepšeni (sloupce smìøující dolù) nebo stabilizováni (oznaèeno šipkami). Po imunoaferetických procedurách klesal LDL-, ApoB a také Lp(a) 156 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4

4 Heparin krev separátor krevních tìlísek Cobe Spectra F 1/1 plazma filtr Evaflux odpad pøístroj CF 100 øídící filtraci IM thickness (mm) Patients No Legenda: Nulová hodnota na ose x znamená tloušśku vrstvy intimamedia pøed tøemi roky. Redukce vrstvy nastala u pacienta 1, 7 a 9 sloupce smìøující nahoru. Zhoršení = vìtší šíøe vrstvy nastala u pacienta 1, 7 a 9 sloupce smìøující nahoru. U ostatních nastalo zlepšení (sloupce smìøující dolù) nebo stabilizace. citrát Obr. 4: Vrstva intima-media na karotidách. Legenda: Plazma je oddìlena od krevních tìlísek stejným zpùsobem jako u imunoadsorpce (pomocí separátoru Cobe Spectra) a dále je èerpána pumpou separátoru do linek pøístroje CF100 (Infomed, Ženeva, Švýcarsko), který øídí prùtok plazmy pøes kapilární filtr Evaflux 4A nebo 5A (Kuraray, Osaka, Japonsko). Oèištìná plazma se spojuje s krevními tìlísky a je vedena zpìt do krevního obìhu nemocného. Pøi vzestupu tlaku v kapilárách filtru pøístroj automaticky provede proplach kapilár filtru fyziologickým roztokem, který je spolu s odfiltrovanými èásticemi odveden do odpadního sáèku. Antikoagulace je zajištìna kontinuální nitrožilní aplikací citronanu sodného (ACD-A, Baxter, Mnichov, Nìmecko) a iniciálním jednorázovým podáním heparinu 4000 i.v. Místo odbìru vzorku plazmy pøed a za filtrem je oznaèeno modrými šipkami. Originální obrázek. Obr. 3: Schéma zapojení pøístrojù pøi filtraci LDL-èástic. o 82 ± 1; 73 ± 13; 82 ± 19 %. K udržení snížených hodnot byly opakovány procedury každých 18 ± 2 dní. Hodnoty lipoproteinù jsou u pacientù v souèasné dobì pomìrnì stabilizovány; prùmìrné hodnoty posledních mìøení: celkový 7, 49 ± 1, 61 mmol/l, LDL 5,2 ± 1,39 mmol/l, HDL- 1,56 ± 0,43 mmol/l. Hemoreoferéza je témìø tak úèinná jako LDL-aferéza a navíc snižuje krevní viskozitu a zvyšuje prùtok v mikrocirkulaci. Výskyt klinicky nezávažných vedlejších úèinkù byl 5,6 % (Bláha 2007). Šlo pøevážnì o projevy neurovegetativní lability (slabost, malátnost, nauzea), nìkdy krátkodobá hypotenze bez nutnosti medikamentózní terapie, trvající nìkolik minut. DISKUSE Naše výsledky ukazují, že LDL-aferéza a hemoreoferéza jsou efektivní v pøípadech FH, kde zmìna životního stylu, dieta a maximální tolerovatelné dávky statinù nevedly k uspokojivým výsledkùm. Jsou životzachraòující v pøípadech homozygotní FH a mohou zpomalit progresi atheromatosy u heterozygotù. Z kardiovaskulárního hlediska jsou neinvaziní diagnostické metodiky, zejména ultrazvukové, dostateèným a jedinì možným zpùsobem dlouhodobého sledování nemocných pøi léèbì extrakorporální eliminací LDLu (invazivní metody není možné ani nutné v pravidelných intervalech opakovat). Vhodnì je doplòují hematologické, biochemické a imunologické ukazatele aktivity ateromatózy. Provedené sledování velkých skupin pacientù ukázalo, že zvýšená tloušśka IM predikuje budoucí vaskulární pøíhody nezávisle na konvenèních vaskulárních rizikových faktorech (pøehled viz v: Karásek 2006, Lorenz 2006). Uvedené výsledky sledování vrstvy IM (viz obr. è. 4) lze pokládat za pozitivní úspìch dlouhodobé intenzivní terapie. S vìkem je v populaci pozorována tendence k zvyšování tloušśky IM karotid (Lorenz 2006). Ke zhoršení stavu však došlo pouze u tøí našich nemocných, ostatní mìli nezmìnìnou nebo zmenšenou tloušśku IM. Zmìny nejsou za uvedené tøi roky v absolutních hodnotách velké (jsou prùmìrem ètyø mìøení), ukazují spíše stabilitu nemocných po dlouhodobé intenzivní terapii. To je nejdùležitìjším cílem sekundární prevence pøi FH. V pøípadì LDL-aferézy je nutné plnit adosrbery na úplnou kapacitu. K tomu jsme vyvinuli software umožòující vìtší efektivitu v kratším èase. Plánování procedury je snadné, používá se Microsoft Excel for Windows. Lékaø vloží pouze základní údaje (hmotnost pacienta, výšku, pohlaví a vstupní hodnotu LDL-u). Program vypoète objem plazmy, kterým je nutno promývat adsorbery, aby bylo co nejdøíve a za nejkratší dobu docíleno cílové hodnoty 0,5 mmol/l LDL-u. Aèkoliv nerespektujeme další údaje o metabolismu u, zajišśuje program uspokojivé výsledky (Bláha 2005). K pøesnému plánování intenzity a frekvence procedur je dùležité posoudit okamžitou aktivitu atheromatosy. V souèasné dobì neexistuje univerzálnì uznávaný biomarker, který by to umožòoval. Ideální by byl humorální faktor, který by byl snadno mìøitelný. Vyzkoušeli jsme mìøit hladinu nìkterých adhezních molekul, cytokinù (Bláha 2003), endoglinu (Bláha 2008) a agregaèní schopnost destièek modifikovanou vlastní metodou AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4 157

5 a pøístrojem PF-100 (Bláha 2004). Nalezli jsme významné rozdíly hladin, ale metodiky jsou vìtšinou technicky a ekonomicky nároèné a jejich použití v denní praxi to limituje. Jsou proveditelné vìtšinou jen ve specializovaných laboratoøích. ZÁVĚR LDL-aferéza a hemoreoferéza jsou metody schopné podstatnì snížit LDL-, jak jsme ukázali. Naše dlouhodobé sledování prokazuje dobrou snášenlivost metodik a minimální výskyt klinicky relevantních vedlejších pøíhod. Hemoreoferéza mùže navíc zlepšit prùtok mirkocirkulací u FH, ale i nìkterých dalších chorob. Podporováno grantem IGA MZ ÈR NS/ LITERATURA 1. Bláha M, Andrýs A, Bláha V, Krejsek J, Skoøepová M, Filip S, Malý J, Blažek M. Adhesive selectin molecules during extracorporeal elimination. The Hematology Journal 2003;4, Suppl. 2: ISSN Bláha M, Cermanová M, Bláha V, Blažek M, Malý J, Široký O, Solichová D, Filip S, Øeháèek V. Safety and tolerability of long lasting LDL-apheresis in familial hyperlipoproteinemia. Ther Apher Dial 2007;11: Bláha M, Cermanová M, Bláha V, Jarolím P, Andrýs C, Blažek M, Malý J, Smolej L, Zajíc J, Mašín V, Zimová R, Øeháèek V. Elevated serum soluble endoglin (scd105) decreased during extracorporeal elimination therapy for familial hyperemia. Atherosclerosis 2008;197: Bláha M, Mašín V, Stránský P, Bláha V, Cermanová M, Malý J, Belada D. Optimization of the therapeutic procedure during LDL-apheresis a computerized model. Transf Sci 2005;32: Blaha M, Pecka M, Urbankova J, Blaha V, Maly J, Zadak Z, Blažek M. Activity of Thrombocytes as a Marker of Sufficient Intensity of LDL-apheresis in Familial Hyperaemia. Transfus Apher Sci 2004;30: Blaha M, Strasova A, Ungerman L, Blazek M, Blaha V, Maly J, Masin V. Significance of Non-Invasive Cardiovascular Examinations for the Evaluation of extracorporeal LDL-Cholesterol Elimination Efficacy. Abstract. Transfusion Medicine and Hemotherapy 2008;35. Suppl. 1:80. ISSN Blažek M, Bláha M, Malý J, Pecka M, Bláha V, Mašín V. Changes of metabolic and hemostatic parameters in familial hyperemia after LDL-apheresis. (In Czech.) Hradec Králové (CZ): Nucleus Borberg H. Quo vadis, haemapheresis. Current developments in haemapheresis. Transf Apher Sci 2006;34: Borberg H. 28Years of LDL-Apheresis: a Rewiev of Experience. Transfus Apher Sci 2009; Jun 24. [Epub ahead of print] 10. DeGennes JL, Maunand B. Formes homozygotes cutaneo-tendineuses de xanthomatose hyperemique dans dans une observation familiale exemplaire-essai de plasmapherese a titre du traitement heroique. Bulletins er Memoires de la Societe Médicale des Hospitaux de Paris 1967;118: Karasek D, Vaverkova H, Halenka M, Budikova M, Novotny D. Brachial endothelial function in subjects with familial combined hyperlipidemia and its relationship to a carotid artery intima media thickness. International Angiology 2006;25: Lorenz MW, von Keller S, Steinmetz H, Markus HS, Sitzer M. Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range. Stroke 2006;37: Lupien PJ, Moorjani S, Awad J. A new approach to the management of familial hyperaemia: Removal of plasma- based on the principle of affinity chromatography. Lancet 1976;1(7972): Pták J. Immunoadsorption in the therapy of myasthenia gravis. (In Czech.) Praha; Galén, 2004: Stoffel W, Borberg H, Grepe V. Application of specific extracorporeal removal of low density lipoprotein in familial hyperemia. Lancet 1981;318: Szczepiorkowski ZM, Shaz BH, Bandarenko N, Winters JL. The new approach to assignment of ASFA categories--introduction to the fourth special issue: clinical applications of therapeutic apheresis J Clin Apher Jun;22(3): Review. 17. Šamánek M, Urbanová Z.: Cholesterol and triglyceride levels and their development. Èas Lék. Èes 1997;136: Tompson GR. LDL apheresis. Atherosclerosis 2003; 167: Thomspon GR, HEART-UK LDL-Apheresis Group. Recommendations for the use of LDL apheresis. Atherosclerosis 2008;198: Thompson GR, Lowenthal R, Mayant NB. Plasma exchange in the management of homozygous familial hyperaemia. Lancet 1975;1(7918): Thompsen J, Thompson PD. A systematic review of LDLapheresis in the treatment of cardiovascular diseases. Atherosclerosis 2006;189: Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, Hegele RA, Leppert MF, Ludwig EH, Hopkins PN. Diagnosing heterozygous familial hyperemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993;72: Prof. MUDr. Milan Bláha, CSc. II. interní klinika OKH Sokolská Hradec Králové blaham@ .cz 158 AKTUALITY V NEFROLOGII ROČNÍK ČÍSLO 4