Novinky v hypolipidemické léčbě

Transkript

1 R. Češka Klíčová slova LDL-cholesterol metabolický syndrom HDL-cholesterol statiny ezetimib fibráty niacin intervenční studie Souhrn V současné době se zdá být otázka léčby hyperlipoproteinemií a dyslipidemií obecně akceptovaným přístupem v primární, a zejména v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Chceme-li se pokusit zachytit a komentovat alespoň některé novinky a nové trendy v této velmi široké oblasti, musíme v každém případě zjednodušovat a zabývat se pouze vybranými oblastmi. V následujícím článku se zaměříme především na otázku hypercholesterolemie a možnosti ovlivnění zvýšených hladin LDL cholesterolu, dotkneme se oblasti možnosti léčby HDL cholesterolu a léčby dyslipidemie u metabolického syndromu. Zejména pro léčbu statiny, snižování hladin LDL cholesterolu stále přibývá důkazů, objevují se nové indikace pro léčbu. Rozšiřují se i indikace pro další skupiny pacientů. Jsou vyvíjeny nové a ještě účinnější léky, které snižují celkový i LDL cholesterol (nové statiny: rosuvastatin a pitavastatin, inhibitory vstřebávání cholesterolu: ezetimib). Stále více je diskutována dyslipidemie u metabolického syndromu, charakterizovaná nízkým HDL cholesterolem a zvýšenými triglyceridy za současného zvýšeného výskytu malých denzních LDL, která je největším rivalem LDL cholesterolu mezi lipidovými rizikovými faktory. V léčbě této dyslipidemie se uplatní agonisté jaderných receptorů PPAR. Z nich jmenujme především fibráty, ale také glitazony. Pro fibráty nacházíme sice méně důkazů než pro statiny, přesto pro jejich používání evidence přibývá. Velkou budoucnost v léčbě metabolického syndromu má jistě i kombinace statin + fibrát. Je možné, že renesanci prožije niacin, zejména v kombinaci se statinem. Ovlivnění HDL cholesterolu se stává v současnosti stále častěji diskutovaným tématem, na dohled jsou i první léky ze skupiny inhibitorů CETP, které podle výsledků prvních studií zvyšují HDL cholesterol o %. Keywords LDL-cholesterol metabolic syndrome HDL-cholesterol statins ezetimib fibrates niacin intervention studies Summary doc. MUDr. Richard Češka, CSc. Doc. MUDr. Richard Češka, CSc. (1957) pracuje na III. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze. Je vedoucím interního lůžkového oddělení, ale především vedoucím Centra preventivní kardiologie. Jako žák profesora Šobry se začal věnovat problematice genetiky, diagnostiky a léčby poruch tukového metabolizmu ještě za studia na lékařské fakultě a plně pak na klinice po promoci od roku V roce 1992 obhájil kandidátskou disertační práci na téma Farmakoterapie hyperlipoproteinemií a v roce 2001 se habilitoval. Od roku 1996 je předsedou České společnosti pro aterosklerózu, v roce 2002 byl zvolen místopředsedou České internistické společnosti. Publikoval několik monografií, více než 150 časopiseckých sdělení a přednesl přes 200 přednášek doma i v zahraničí. Jeho vědecká práce na grantových projektech byla oceněna opakovaně cenou ministra zdravotnictví, získal i řadu dalších cen, např. cenu ČIS za nejlepší monografii. V letech pracoval jako visiting scientist v The Gladstone Institute for Cardiovascular Disease v San Francisku. Byl zvolen prezidentem kongresu Evropské aterosklerotické společnosti, který se bude v roce 2005 konat v Praze. The news in hypolipidemic therapy. Presently, the therapy of hypolipoproteinemia and dyslipidemia in general seems to be an accepted approach in primary and especially in secondary prevention of cardiovascular diseases. Trying to take down and comment at least some of the news and the new trends of this very wide field in any case it is necessary to simplify and to deal only with chosen fields. In following article we will address especially the issue of hypercholesterolemia and the possibilities of influencing the increased LDL cholesterol levels, we will mention the possibility of HDL cholesterol therapy and the therapy of dyslipidemia in metabolic syndrome. The evidence for the statin treatment which lowers the levels of LDL cholesterol is still increasing and there occur still new indications for the treatment. The indications are broadening into other groups of patients. There continues the development of new, even more effective drugs, lowering total cholesterol as well as LDL cholesterol (new statins: rosuvastatin and pitavastatin, cholesterol absorption inhibitors: ezetimib). There are still more discussions about dyslipidemia in metabolic syndrome, characterized by low HDL cholesterol, increased triglycerides and at the same time by increased occurence of small, dense LDL, which is the biggest rival of LDL cholesterol among the lipid risk factors. In the treatment of this dyslipidemia the nuclear receptors PPAR assert themselves, especially fibrates and also glitazones. Although there is less evidence for fibrates than for the statines, there has been recorded their increased use. It is also the combination of statin and fibrate which has a great future in the treatment of metabolic syndrome. Niacin will probably experience renaissance, especially in the combination with statin. Nowadays the influence of HDL cholesterol becomes more and more discussed, in the foreseenable future there will also appear the first drugs from the group of CETP inhibitors, which according to the results of the first studies increase HDL cholesterol by 30 50%. Úvod Léčba hyperlipoproteinemií a dyslipoproteinemií (HLP a DLP) se v posledních letech stala z libůstky podivínů, zabývajících se metabolickými abnormalitami, zcela běžnou, obecně akceptovanou součástí prevence i léčby ischemické choroby srdeční (ICHS) a dalších manifestací aterosklerózy. Odborným podkladem pro tuto změnu pohledu jsou výsledky nejen epidemiologických [1 3] ale především intervenčních studií [4 9]. Kromě snahy o snížení LDL cholesterolu (LDL C) a celkového cholesterolu (TC) je nyní kladen důraz na ovlivnění zvýšení hladiny HDL cholesterolu (HDL C), jehož zvýšení je považováno za významný pozitivní krok v prevenci aterosklerózy [10] a léčbu zvýšených hladin triglyceridů [TG]. Hypertriglyceridemie je časově nejpozději akceptovaným lipidovým rizikovým faktorem [11,12]. Především je pak v současnosti zdůrazňován komplexní přístup k nemocnému ve vztahu k jeho celkovému riziku [13,14]. Chceme-li nějakým způsobem charakterizovat současnou epochu léčby HLP a DLP, můžeme stručně jmenovat: nové důkazy nové cíle nové cílové hodnoty nové indikace nové skupiny pacientů nové léky nové léčebné postupy Nové důkazy Všichni známe pyramidu studií, které jsou zmíněny již v úvodu a které prokazují pozitivní účinky hypolipidemické léčby na celkovou i kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Přesto důkazů stále výrazně přibývá. V letech byla publikována [15 19] a prezentována celá řada studií (tab. 1), které přinášejí další, převážně pro hypolipidemickou léčbu pozitivní důkazy. Na tomto místě nemůžeme probírat výsledky všech studií, některé z nich byly již dostatečně diskutovány, v následujícím krátkém odstavci bych se pokusil dotknout některých významných výsledků. Určitý přehled výsledků některých statinových studií přináší i tab. 2, chci však zdůraznit, že studie nelze jednoduše porovnat, protože zařazené populace se liší, stejně jako veli- Kardiologická revue 3/

2 Tab. 1. Přehled studií hypolipidemické léčby ( ). HPS (simva) GREACE (atorva) PROSPER (prava) ALLHAT (prava) ASCOT (atorva) LIPS (fluva) ALERT (fluva) REVERSAL (atorva) PROVE IT (prava atorva) ALLIANCE (atorva) cumulative incidence Sever PS, Dahlöf B, Poulter N, Wedel H et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003; 361: Graf 1. Nefatální IM a fatální ICHS ve studii ASCOT LLA. kost souboru a další ukazatele. Ale nyní stručně poznámky k jednotlivým studiím. Heart Protection Study je do současnosti největším projektem prokazujícím efektivitu hypolipidemické léčby. Její význam spočívá v tom, že prokazuje pozitivní vliv statinu u relativně méně rizikových osob, navíc zařazených při velmi nízké vstupní hodnotě celkového cholesterolu (nad 3,5 mmol/l). Výsledky jsou prokazatelné u všech sledovaných skupin, u mužů, žen, nemocných mladších, starších, diabetiků i nemocných bez diabetes mellitus. Další významné poselství HPS je to, že v tomto projektu, do kterého bylo zařazeno přes 20 tisíc osob, nebyl prokázán žádný užitek z podávání antioxidačních vitaminů. Studie GREACE a stejně i v březnu 2004 na sjezdu ACC v New Orleans prezentovaná studie ALLIANCE prokázaly, že kvalitně vedená léčba zaměřená na dosažení cílových hodnot je výrazně lepší než obvyklá péče. Studie ALLHAT a studie ASCOT byly studie, které byly primárně designovány na ověření léčby arteriální hypertenze. Obě měly lipid lowering arm, která měla ověřit vliv hypolipidemické léčby u hypertoniků. Výrazně pozitivnější výsledek studie ASCOT (obr. 3) si dovolím vysvětlit především výrazně významnějším snížením hladiny TC a LDL C. Podobně by bylo možno interpretovat i výsledek studie REVERSAL. Byla to první intrakoronárním ultrazvukem dokumentovaná studie, která porovnávala agresivní a standardní hypolipidemickou léčbu. Studie REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Lipitor), kterou Nissen et al prezenzovali na kongresu AHA v Orlandu v listopadu 2003, je randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická studie. Zařazeno bylo 502 nemocných s manifestní ICHS, kteří byli randomizováni do 2 skupin, první léčena atorvastatinem 80 mg, druhá 40 mg pravastatinu. Věk pacientů byl let. Cílem bylo prokázat efekt agresivní hypolipidemické léčby na koronární aterosklerózu, efekt byl dokumentováno intrakoronárním ultrazvukem. Agresivní léčba atorvastatinem vedla k regresi aterosklerózy na rozdíl od v dřívějších studiích pozitivně vycházející standardní léčby pravastatinem. Význam studie REVERSAL je několikerý. Jde o první studii na téma hypolipidemika a jejich vliv, je ověřená intrakoronárním ultrazvukem, což má význam i při snaze objasnit proces remodelace cévní stěny. Agresivní snížení LDL vedlo ke zmenšení obatorvastatin 10 mg number of events 100 placebo number of events 154 years 36% reduction HR = 0,64 (0,50 0,83) p = 0, ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Angiografie a IVUS byly provedeny na počátku a po 18 měsících. Výsledky shrnuje násedující tab. 3. Tab. 3. Výsledky studie REVERSAL. pravastatin atorvastatin cholesterol 18,4 34,1 LDL C 25,2 46,3 atherom.vol. +2,7 0,4 bcrp 5 36 Tab. 2. Srovnání statinových studií. Studie N LDL C CD+MI/rok CD+MI CD mmol/l mmol/l % change % redukce % redukce baseline change 4 S ,9 1,7 35 5,2* ,4 1,0 30 2, WOSCOP ,0 1,3 26 1, CARE ,6 1,0 28 2, LIPID ,9 0,9 25 2, PROSPER ,8 1,0 27 3, ALL-HAT ,8 0,6 30 1,7 9 0 ASCOT-LLA ,4 1,0 29 0,9 36 NA AFCAPS/Tex CAPS ,9 1,0 25 1,0** 32 NA LIPS ,4 0,9 27 1, ALERT ,1 1,0 32 2, CD kardiální úmrtí MI infarkt myokardu 78

3 ICHS/ % Graf 2. Helsinki Heart Study: vliv TG a HDL C na léčbu. jemu plátu, při standardní léčbě plát mírně zvětšil objem. Z toho lze vyvozovat i stabilizaci aterosklerotické léze. Kritika této studie se zaměřovala na volbu pravastatinu 40 mg jako komparátora maximální dávky atorvastatinu. Nemyslím, že je tato kritika oprávněná, simvastatin nemá v USA indikaci k regresi koronární aterosklerózy, a proto nemohl být použit (to je jistě formální). Ale hlavně, pravastatin má tolik dat z intervenčních studií, včetně studií dokumentovaných angiograficky, že ho lze považovat opravdu za referenční. Zajímavé je to, že k progresi aterosklerózy docházelo u nemocných v pravastatinové skupině dokonce i při dosažení dosud akceptovaných cílových hodnot LDL C, tedy 2,6 mmol/l. Naproti tomu největší užitek z léčby měli pacienti, jejichž LDL C se snížil k hranici 2,0 mmol/l. Jistě bude řada diskusí i na téma ovlivnění CRP. Studie LIPS byla postavena jako studie u nemocných po revaskularizačních výkonech (nikoliv však jako prevence restenózy po angioplastice). Do studie LIPS bylo zařazeno nemocných po první perkutání koronární intervenci s cholesterolem 3,5 7 mmol/l, kteří byli rozděleni do 2 skupin. První, léčené ihned 80 mg fluvastatinu, a druhé, v níž nemocní užívali po dobu 3 4 roků placebo. Riziko velké koronární příhody se snížilo o 22 % (v absolutních číslech 181 vs 222 při výše uvedeném celkovém počtu nemocných). Redukce rizika byla největší u diabetiků 47 % a u nemocných s postižením více tepen 34 %. Studie ALERT pak byla zaměřena na sledování pozitivního hypolipidemického účinku u nemocných po transplantaci ledvin. Studii PROSPER probereme níže, studovala efekt hypolipidemické léčby u starších nemocných. Velmi významná je rovněž na nedávném sjezdu ACC v New Orleans prezentovaná studie PROVE IT, která prokázala pozitivní efekt agresivní léčby 80 mg atorvastatinu, zahájené do 10 dnů od vzniku obtíží oproti standardní léčbě 40 mg pravastatinu u nemocných s akutním koronárním syndromem. Domnívám se, že velký význam mají v nedávné době prezentované subanalýzy studií s fibráty. Jak v Helsinské studii, tak v bezafibrátové studii BIP se ukazuje, že vcelku nebyl třeba výsledek léčby dramaticky pozitivní, jestliže jsou však analyzováni nemocní podle vstupních hodnot TG a HDL C, pak je profit srovnatelný s léčbou statiny u izolované hypercholesterolemie, nebo dokonce ještě průkaznější (graf 2). Rovněž se někdy přehlíží výsledek sekundárně preventivní studie VA HIT, která u nemocných (polovina zařazených měla diabetes nebo hyperinzulinemii) s nízkým HDL C jednoznačně prokázala pozitivní účinek léčby fibrátem na kardiovaskulární morbiditu, mortalitu, ale dokonce i parametry jako hospitalizace na srdeční selhání nebo cévní mozková příhoda [20]. Nové cíle 67% Všichni HDL C < 1,08 TG > 2,25 Manninen et al, Circulation, 1992 Zatímco v minulých letech byl prioritním cílem hypolipidemické léčby LDL C, přesouvá se nyní zájem k dalšímu cíli, kterým je metabolický syndrom, respektive dyslipidemie u metabolického syndromu, charakterizovaná nízkým HDL cholesterolem a zvýšenými triglyceridy za současného zvýšeného výskytu malých denzních LDL. Nelze přehlížet vysoký výskyt srdečních a cévních chorob u mnoha nemocných se zcela normálními nebo jen mírně zvýšenými hladinami TC a LDL C. Naproti tomu u nich nacházíme snížené hladiny HDL C, často v kombinaci se zvýšenými triglyceridy. Tato dyslipidemie se pak často vyskytuje současně s dalšími rizikovými faktory, s diabetes mellitus 2. typu, s arteriální hypertenzí, obezitou centrálního typu a dalšími atributy tzv. metabolického syndromu. Význam metabolického syndromu může dokumentovat například to, jaký význam mu připisuje poslední doporučení Národního cholesterolového vzdělávacího programu (NCEP) z USA [21,22]. Ten dále zdůrazňuje význam HDL C, snižuje cílovou hodnotu TG na 1,7 mmol/l a také zdůrazňuje rizikovost diabetu pro kardiovaskulární onemocnění. Podobně jako doporučení česká, klade i NCEP rovnítko mezi riziko nemocného v sekundární prevenci a nemocného s diabetes mellitus. Léčba metabolického syndromu je komplexní, základem jsou nefarmakologická opatření, která však většinou musí být doplněna i farmakoterapií. V léčbě této dyslipidemie se uplatní agonisté jaderných receptorů PPAR. Z nich jmenujme především fibráty, ale také glitazony. Při výběru přípravku se řídíme především typem metabolické poruchy, zohledňujeme i výsledky intervenčních studií. U nemocných s nízkým HDL C a zvýšenými TG podáváme fibráty, u nemocných, kteří mají převažující zvýšení LDL C a jen lehkou hypertriglyceridemii je indikována léčba statiny. Velkou budoucnost v léčbě metabolického syndromu má jistě i kombinace statinu a fibrátu. Nezbytná je samozřejmě pečlivá kontrola hypertenze a stejně tak i optimální kompenzace diabetu, která může rovněž přispět ke zlepšení lipidogramu. Nové cílové hodnoty V současné době dochází k určitému posunu ve stanovení cílových hodnot lipidů a lipoproteinů. Základně se shodují americká [21,22] i evropská doporučení na následujících hodnotách (v mmol/l): TC 5 (u nejrizikovějších nemocných 4,5), LDL C 3,0 (u nejrizikovějších nemocných 2,5), HDL C více než 1,0, (optimálně více než 1,6), TG méně než 1,7. Samozřejmě že je mimořádná pozornost kladena na odhad celkového rizika. Je třeba u nemocného zhodnotit přítomnost dalších rizikových faktorů. Nové indikace V současné době je jedním z horkých témat otázka podání hypolipidemik u nemocných s akutním koronárním syndromem ihned po přijetí k hospitalizaci, během prvních dnů, nebo alespoň před propuštěním z hospitalizace. První publikovanou studií zabývající se touto problematikou je studie MIRACL [24]. Ve studii MIRACL vedla 16týdenní léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/den, zahájená hodin po akutním koronárním syndromu, ke snížení relativního rizika komplikace ICHS o 16 % (obr. 4). Největší profit byl dosažen ve snížení recidivy symptomatické ischemie vyžadující hospitalizaci. Zajímavá data pocházející z analýzy registru nemocných po IM ve 80

4 Švédsku přinesla studie RIKS HIA [25]. Více než nemocných nedostalo před propuštěním statiny, u byla léčba statinem zahájena. Sledování mortality rok po IM prokázalo snížení mortality o 25 % u skupiny, ve které byla hypolipidemická léčba zahájena časně, tedy ještě za hospitalizace. Jisté je, že bychom měli všechny nemocné s akutním koronárním syndromem léčit hypolipidemiky ještě před propuštěním z nemocnice. Tento nález výrazně podporuje i výsledek studie PROVE IT, která je zmiňována výše. Ve srovnání s probíranou problematikou léčby ve vyšším věku i v dětství a adolescenci je léčba aortální stenózy statiny zajímavou třešničkou na dortu [26]. Aortální stenóza je časté onemocnění, jeho frekvence narůstá s věkem a patří mezi progresivní onemocnění, u kterých neznáme medikamentózní léčbu. U většiny nemocných, u kterých dojde k progresi k závažné stenóze, je nezbytná chirurgická léčba. V posledních letech se do popředí zájmu výzkumu rozvoje aortální stenózy dostává cholesterolová hypotéza. Oxidace lipoproteinů a infiltrace LDL představují pravděpodobně významné kroky rozvoje aortální stenózy. Není divu, že se léčba statiny zdá být potenciální možností k ovlivnění rozvoje tohoto degenerativního onemocnění. První, kdo popsal zpomalení progrese aortální stenózy po léčbě blokátory nitrobuněčné syntézy cholesterolu, byl nestor kardiologie, sir W. Hurst. V celé řadě menších studií [27] bylo popsáno zpomalení progrese aortální stenózy po podání statinů. I když není zcela jednoznačný vztah cholesterolemie nebo hladiny LDL cholesterolu k progresi aortální stenózy, pozitivní vliv léčby statiny je v těchto menších studiích uniformní. Samozřejmě, že řada přísných posuzovatelů požaduje před definitivním doporučením léčby aortální stenózy statiny provedení velké intervenční studie. Tu však bude možné realizovat jen velmi obtížně s ohledem na nemožnost zařadit řadu nemocných s hypertenzí, závažnou hypercholesterolemií nebo obecně ve vysokém riziku, do placebové větve. Léčba statiny bude indikovaná stále u vyššího počtu nemocných i ve vyšším věku a aortální stenóza bude novou indikací k léčbě. Nové skupiny pacientů V nedávné době byly publikovány výsledky studie, která se zabývá léčbou statiny u nemocných ve velmi vysokém věku nad 80 let [28]. V zásadě nikdo ani dříve nepochyboval o tom, že nemocní ve vyšším věku budou mít zejména v sekundární prevenci ICHS z hypolipidemické léčby velký užitek z hlediska prognózy kardiovaskulárních onemocnění. Tyto pozitivní představy se donedávna odvíjely především z výsledků subanalýz velkých intervenčních studií, do kterých bylo zařazeno Graf 3. MIRACL snížení rizika úmrtí, IM, resuscitace, zhoršení AP a nové manifestace ICHS. významné procento starších nemocných. První pozitivní výsledky jsou spojovány s dnes již klasickou simvastatinovou studií 4S, ale největší počet geriatrických nemocných byl zařazen do Heart Protection Study. První studií, zaměřenou přímo na starší nemocné, byla studie PROSPER [29]. Primárním složeným cílem této studie byla incidence koronární smrti, nefatálního infarktu myokardu, fatální a nefatální cévní mozkové příhody. Vedlejším sledovaným parametrem byl vliv léčby pravastatinem na kognitivní funkce a disabilitu. Sledování trvalo 3,2 roku a bylo do něj zařazeno probandů ve věku let s hladinou celkového cholesterolu v širokém rozmezí 4 9 mmol/l. Léčba pravastatinem vedla k významnému poklesu incidence složek primárního cíle studie (408 příhod v pravastatinové vs 473 příhod v placebové větvi). Bylo významně sníženo riziko fatálních i nefatálních infarktů myokardu. Riziko CMP nebylo významně ovlivněno, ale riziko TIA se snížilo o 25 %. Negativním nálezem však byl 25% vzestup výskytu nádorových onemocnění. I když vzestup nádorů nebyl v žádné jiné studii se statiny zaznamenán (s výjimkou hraničního nálezu z další pravastatinové studie CARE), je tento nález ze studie PROSPER přece jen určitým otazníkem do budoucnosti. Je samozřejmě možno spekulovat, tak jak to udělal v přímé otázce při prezentaci studie na sjezdu AHA v Chicagu její hlavní investigátor, že zejména ve vyšším věku jde o riziko šance. Ti, co nezemřou na kardiovaskulární onemocnění, se prostě později dožijí nádoru. Výsledky rozsáhlých studií se statiny neprokazují vliv léčby statiny na vznik nádorů (to je důležité i v dalším tématu dlouhodobé, celoživotní léčby od dětského/adolescentního věku). Nechci na tomto místě planě filozofovat o tématu na co raději zemřít, na onemocnění kardiovaskulárního aparátu nebo na nádor. Ale přece jen bych chtěl připomenout čas od randomizace (týdny) Atorvastatin snížení rizika = 16 % p = 0, (pro příznivce kardiovaskulární smrti), že na srdeční a cévní chorobu se neumírá jen náhle, ve spánku na první infarkt myokardu, ale také po měsících či letech srdečního selhání, léta po invalidizující cévní mozkové příhodě nebo po amputaci dolní končetiny pro ganrénu. V každém případě lze současné poznatky o hypolipidemické léčbě ve vyšším věku shrnout tak, že užitek z léčby mají nemocní bez ohledu na vyšší věk, naopak, starší nemocní (s ohledem na vyšší kardiovaskulární riziko) budou profitovat z léčby dokonce více než mladší. Při rozhodování o hypolipidemické léčbě musíme jednoznačně vycházet z celkového rizika nemocného a jeho biologického věku, věk kalendářní by neměl v rozhodovacím schématu hrát zásadnější roli. Na druhém pólu věkového rozvrstvení populace jsou proti nemocným ve vyšším věku děti a adolescenti. Nechci zastírat své vlastní stanovisko, které je v oblasti farmakologické léčby HLP velmi rezervované. Holandští autoři podávali 50 dětem a adolescentům (9 až 19 let) s familiární hypercholesterolemií (FH) simvastatin v dávce do 40 mg a prokázali jednoznačné zlepšení endoteliální dysfunkce [30]. Tento nález není příliš překvapivý. Zlepšení endoteliální dysfunkce bylo popsáno nejen po statinech, ale i po fibrátech a další hypolipidemické léčbě. To, že nemocní s FH mají endoteliální dysfunkci, je rovněž nálezem v zásadě obecně přijatým, a dokonce u nich i v mladém věku můžeme čekat ještě pokročilejší stadia procesu aterogeneze, jako třeba ztluštění intimy medie. Co však bohužel článek neřeší, je zmíněno mnohem více v přehledu [31], a to jsou otázky efektu dlouhodobé, celoživotní léčby i s otázkou bezpečnosti, farmakoekonomických aspektů a dalších. Ne, rozhodně nechci být jednoznačným skeptikem k hypolipidemické léčbě od dětského věku. Jen chci varovat před velmi širo- Kardiologická revue 3/

5 kým rozšířením farmakoterapie do běžné praxe u dětí. Obecně platí, že jediným doporučeným hypolipidemikem v dětském věku je pryskyřice. Rozhodnutí o zahájení jiné léčby musí být založeno na velmi pečlivém zvážení všech pro a proti na superkonyiliárním pracovišti. V České republice, v rámci mezinárodního projektu WHO Med Ped, existuje síť více než 30 regionálních a 2 národních center pro časnou diagnostiku a léčbu nemocných s FH. Z 20 tisíc nemocných v ČR však bylo zachyceno a diagnostikováno/léčeno sotva 1/3 pacientů! Myslím, že nejdříve je třeba zajistit diagnostiku těchto nemocných. Pak ve specializovaných centrech rozhodnout o nezbytnosti léčby, včetně farmakologické, třeba i statiny, pro které přibývá v současné době jistě více důkazů než pro pryskyřice, zmiňované výše. U adolescenta s FH však bude opět hrát zcela rozhodující roli uvážené zvážení konkrétního rizika. Sám mohu demonstrovat několik rodin z naší specializované poradny, kde dochází navzdory prokázané FH k manifestaci ICHS až okolo 60 roku věku a jiné, ve kterých došlo k fatálním infarktům před 30. rokem věku. Tam pak je třeba léčit velmi agresivně od mladšího věku. I když jistě nejsme podřízeni rozhodnutím amerických autorit, je dobré připomenout, že atorvastatin byl uvolněn pro léčbu nemocných s familiární hypercholesterolemií od dětství a v adolescenci. Nové léky LDL C je považován za nejzávažnější lipidový rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. A statiny prokazatelně nejvýznamněji snižují koncentrace LDL C, a navíc, nebo spíše zejména, intervenční studie prokázaly, že statiny snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, a dokonce i mortalitu celkovou. Navzdory vysoké účinnosti statinů, které snižují v závislosti na dávce LDL C o % [32,33], zůstává dosažení cílových hodnot u vysokého procenta nemocných stále jen přáním. Jsou vyvíjeny další, nové, účinnější statiny rosuvastatin (je již registrován i v ČR) a pitavastatin. Jejich užití je jednou z možností budoucí snahy o dosahování cílových hodnot [34]. Obecně lze konstatovat, že další zvyšování dávek statinů by mohlo přinést vyšší výskyt nežádoucích účinků. Nabízí se tedy řešení pomocí kombinační léčby [35]. Dosud v kombinacích užívané pryskyřice, cholestyramin a colestipol, jsou bohužel nemocnými nedobře tolerovány pro vyšší výskyt nežádoucích účinků ze strany zažívacího traktu. Velmi slibnou cestou léčby jsou inhibitory vstřebávání cholesterolu. Prvním lékem této skupiny, který se dostává do klinické praxe, je ezetimib. Kombinační léčba statiny a ezetimibem využívá duálního mechanizmu účinku. Statiny blokují nitrobuněčnou syntézu cholesterolu s následným zvýšením exprese LDL receptorů na povrchu buněk. Ezetimib proti tomu zabraňuje vstřebání cholesterolu ze střeva blokádou specifického transportního sytému, zodpovědného za vstup cholesterolu do enterocytu. Důsledkem je omezená nabídka cholesterolu pro tvorbu chylomikronů, a tím i zmenšení jejich přísunu do jater. Hepatocyt s nedostatečným přísunem cholesterolu pak secernuje do plazmy méně VLDL a současně se zvyšuje vychytávání LDL částic cestou specifických receptorů. Ezetimib sám v monoterapii nedosahuje účinnosti statinů. Proto je jeho budoucnost především spojována s kombinací se statiny [36]. Podle do současnosti publikovaných studií je účinek ezetimibu aditivní k léčbě základní dávkou statinu. Byla ověřována účinnost tohoto blokátoru vstřebávání cholesterolu v kombinaci se všemi v klinické praxi dostupnými statiny. Pokles LDL C dosahuje aditivních 20 % ke snížení dosaženému monoterapií statinem. Efekt ezetimibu na triglyceridy a HDL C bude vyžadovat ověření v dalších studiích. Je rovněž úkolem příštích několika let provést velké intervenční studie, které potvrdí velmi pravděpodobný předpoklad pozitivního vlivu kombinační léčby s ezetimibem na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Perspektivně zajímavým se jeví i využití ezetimibu v kombinaci s agonisty PPAR alfa, fibráty, například u nemocných s metabolickým syndromem a diabetickou dyslipidemií. Ezetimib je registrován v ČR a je pravděpodobné, že podobně jako rosuvastatin bude během roku 2004 i na trhu. Ve vývoji jsou nové léky, inhibitory ACAT, CEPT. I starší, tradiční hypolipidemika hledají a stále nacházejí své uplatnění. Mám na mysli především niacin, který je (slow released forma) nyní uváděn na trh v zemích EU a předpokládá se jeho dovoz i do ČR. Tento lék je poměrně populární v USA, dokonce i v kombinaci se statiny (fixní kombinace s lovastatinem!). Nové léčebné postupy Je pravděpodobné, že budoucnost léčby HLP a DLP je v kombinacích. Tak, jak v léčbě hypertenze sledujeme trend od vysokých dávek diuretik nebo betablokátorů k současnému podávání kombinací několika antihypertenziv, můžeme stejný trend očekávat i v léčbě HLP. V současnosti je jednoznačné, že se rozšiřuje indikace podání hypolipidemik jak věkem, tak diagnózou, rozšiřuje se i paleta dostupných léků. Léčba už není a nebude jednoduchá, ( máte vysoký cholesterol a my jen jedno hypolipidemikum, tak ho zkusíme ), bude vyžadovat komplexní přístup velmi dobře v problematice orientovaného lékaře. Námitku o obtížném financování hypolipidemické terapie lze odmítnout velmi snadno farmakoekonomickými analýzami ze zahraničí, kde je hypolipidemická léčba považována za, z hlediska zdravotního systému, velmi výhodnou. Úplně závěrem si neodpustím jednu poznámku. Velmi často se setkávám s otázkou, zda investovat drahá hypolipidemika do nemocného, který má nadváhu a nedobře spolupracuje. Při současných důkazech o pozitivních účincích hypolipidemické léčby mi tato diskuse připadá podobně nepřípadná, jako odmítnutí hospitalizace nemocného s akutním infarktem myokardu (také je to obézní kuřák a potažený stent stojí statisíce). Nemocný s hypertenzí nebo diabetem je také léčen navzdory nesprávnému životnímu stylu. To, že by si všichni, kteří si úmyslně poškozují zdraví mohli připlácet, je jiná otázka, ke které by možná stálo za to otevřít diskusi. Literatura 1. KannelWB et al. Serum cholesterol, lipoproteins and risk of coronary heart disease. The Framingham Study. Ann Intern Med; 74, 1971: Keys A. Coronary heart disease in seven countries. Circulation 1970; 41 (Suppl 1): I1 I Stamler J et al. MRFIT: Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart diease continuous and graded? JAMA 1986; 256: The Lipid Research Clinics Program: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results: I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251: Frick M H et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987; 317: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease The Scandinavian Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: Simes J et al. Benefits of pravastatin in CHD patients sustained over a long time, Lancet 2002; 359: Simes J et al. Pravastatin reduces mortality in patients with and without CHD. Eur Heart J 2002; 23: Pedersen TR et al. Follow up study of patients randomized in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000; 86: Mackness MI, Mackness B. HDL: are there any benefits from raising it? In: Betteridge DJ. Lipids and Vascular Disease. Current Issues London: Martin Dunitz Austin M. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscler Thromb 1991; 11: Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and Elevated Lipoprotein(a): Are Risk Factors for Major Coronary Events in Middle Aged Men? Am J Cardiol 1996: 77; Cífková R (za členy společné pracovní skupiny): Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku. Kapitoly z kardiologie 2000; 2: Češka R, Prokeš M. Lipidy v ordinaci praktického lékaře, PAxCE. Praha: Edukapharm Athyros VG, Papageorgiu AA, Mercouris BR et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus usual care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opinions 2002; 18:

6 16. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high risk individuals: a randomised placebo controlled trial. Lancet 360; 2002: Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypoertensive patients who have average or lowe than average cholesterol concentrations, in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major Outcomes in Moderately Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to Pravastatin vs Usual Care. JAMA 2002; 288: Serruys PWJC, de Feyter P, Macaya C et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following succesfusful first percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 287: Robins SJ, Collins D, Wittes JT et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events, VA HIT: A randomized controlled trial. JA- MA 2001; 285: Executive summary of the third report of the NCEP expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult treatment panel III). JAMA 2001; 285: Lauer MS, Fontanarosa PB. Updated guidelines for cholesterol management. JAMA 2001; 285: DeBacker G, Ambrosioni E, Borch Johnsen K et al. European Heart Journal 2003; 24: Schwartz GC et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study. JAMA 2001; 285: Stenestrand U, Wallentin L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1 year survival. JAMA 2001; 285: Bellamy MF, Pellika PA, Klarich KWet al. Association of Cholesterol Levels, HMG CoA Reductase Inhibitor Treatment, and Progression of Aortic Stenosis in the Community. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Pearlman AS. Medical Treatment of Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Allen Maycock CA, Muhelstein JB, Horne BD et al. Statin Therapy Is Associated With Reduced Mortality Across All Age Groups of Individuals With Significant Coronary Disease, Including Very Elderly Patients. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002 Nov 23; 360(9346): dejongh S, Lilien MR, Roodt J et al. Early Statin Therapy Restores Endothelial Function in Children With Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Tsimikas S, Witzum JL. Shifting the Diagnosis and Treatment of Atherosclerosis to Children and Young Adults: A New Paradigm for the 21st Century. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Jones PH, Davidson MH, Stein EA et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin Versus Atorvastatin, Simvastatin and Pravastatin Across Doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003; 93: Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoproteid cholesterol, ischaemic heart disease and stroke: systematic review and meta analysis. BMJ 2003; 326: Sacks FM. Low Density Lipoprotein Lowering Therapy: An Analysis of the Option. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: Shepherd J. Combined lipid lowering drug therapy for the effective treatment of hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003; 24: Davidson MH, McGarry T, Bettis R et al. Ezetimibe Coadministered With Simvastatin in Patients With Primary Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002; 40: Publikace byla částečně podpořena grantem č. NB IGA MZ ČR a Výzkumným záměrem č. J13/ MŠ ČR. Doručeno do redakce Přijato k otištění po recenzi doc. MUDr. Richard Češka, CSc. Centrum preventivní kardiologie III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha Kardiologická revue 3/