Moderní trendy ve vakcinologii

Transkript

1 Moderní trendy ve vakcinologii R. Prymula

2 Ideální vakcína budoucnosti 1-dávkové schéma Aplikace přirozenou cestou (perorálně) Areaktogenní S celoživotní imunitou po aplikaci Volně kombinovatelná Obsahují minimum aditivních látek

3 Multivalentní kombinace EU Základ kombinace DTPw/a DTPa-IPV DTPa/Hib DTPa-IPV/Hib DTPw-IPV/Hib DTPa-IPV-HepB DTPa-IPV-HepB/Hib DTPa-IPV-HepB-Hib HPV-HBV DTPa-IPV-Hib-(7-13)Pn

4 Vakcína obsahuje Antigen stimulující imunitní odpověď Aditiva (imunogenita x reaktogenita x délka protekce) Minerální nosiče (adjuvans) Substance pro inaktivaci mikroorganismů Antibiotika Některé přísady z výrobního procesu (často indukují nežádoucí reakce) Stabilizátory

5 Nové cesty aplikace i.m. i.d. s.c. Perslizniční (jednodušší aplikace, redukované nežádoucí účinky, potenciál pro četnější boosterování) p.o. inhalační

6 Klesající expozice antigenům Vakcína Protein Vakcína Protein Vakcína Protein Polysacharid Diphtheria 1 Diphtheria 1 Diphtheria 1 Tetanus 1 Tetanus 1 Tetanus AC-pertuse WC-pertuse Polio WC-pertuse Polio Polio Hib Hepatitis B Pravé neštovice 200 Spalničky 10 Příušnice 9 Pneumokok 7 Spalničky 10 Příušnice 9 Zarděnky 5 Zarděnky Varicella 5 69 Celkem 3217 Celkem 3041 Celkem Ref: Offit PA et al.; PEDIATRICS 2002; 109: 124-9

7 Klonální diferenciace lymfocytů Pool nezralých lymfocytů (různé) Antigen-specifická stimulace lymfocytů Klony lymfocytů (identické)

8 Rotavirové vakcíny

9 Rotavirová vakcína Rotavirus je nejběžnějším střevním patogenem u dětí celosvětově 1 Globálně více než 125 milionů případů dětské gastroenteritidy 2 440,000 úmrtí ročně hlavně v rozvojových zemích 3 Odhadovaná celková distribuce 440,000 úmrtí ročně u dětí <5 let věku vyvolaných rotavirovými průjmy 3 1 bod = 1000 úmrtí 1 Parashar et al, Emerg Infect Dis (4) ; 2 Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health (5) ; 3 Parashar et al, Emerg Infect Dis (5)

10 Střední a Východní Evropa Břemeno nemoci Stř. a Východní Evropa Riziko dané události (1 : 1,000) Událost (3,100 úmrtí) 1 : 70 50,000 hospitalizací 1 : 6 600,000 ambulantních návštěv 1 : 1 2,5 milionů domácích epizod

11 Sérotypy Evropa Celkově, jednoduchá distribuce: G1: 50% - 75% G4: 5% -20% G2, G3: 1% -5% Určitá variabilita u G4: lehce vyšší ve Španělsku (do 30%) 1,2 a během epidemií (Francie do 60%) 3 Ve finských studiích, prakticky výhradně G1 1 Buesa: Eur J Epi 00, 2 Cilla Epi Inf 00, 3 Gault: J Clin Mic 99

12 ROTATEQ Živý atenuovaný bovinní kmen rotaviru WC3 [P7G6] Pentavalentní G1, G2, G3, G4, P1 Tekutá vakcína Orální 3 dávky První dávka 6-12 týdnů věku 2. a 3. dávky s odstupem 1-2 měsíců 100% ochrana proti závažným gastroenteritidám (GE), 74% proti všem

13 ROTARIX Živý atenuovaný lidský rotavirus (HRV) kmen Monovalentní G1, P1A[P8] Sdílí neutralizační epitopy s G3, G4, a G9 RV typů (většina HRV isolátů) Lyofilizovaná, před aplikací rekonstituce s CaCO 3 - diluentem Orální 2 dávky První dávka 6 (9)-14 týdnů věku ( dnů) Aplikace 2. dávky s odstupem 4 až 7 týdnů (30-48 dní) Ochrana proti gastroenteritidě (GE)

14 Serokonverze a hladiny protilátek po očkování rota vakcínou Věk v měsících 1. a 2. d země N SC % (95%CI) GMC µg/ml (95%CI) 2,3 Francie (74.7,91.4) (126.4,261.6) 2,3 Německo (75.1,87.7) (126.0,218.9) 2,4 Španělsko (79.6,90.2) (123.4,198.0) 3,4 Česká republika (78.5,89.5) (118.9,195.4) 3,5 Itálie (64.0,99.8) (80.5,522.7) 3,5 Finsko (90.0,97.5) (325.9,521.2) celkem (83.9,88.8) (175.2,222.0)

15 Serokonverze a hladiny protilátek po očkování rota vakcínou 600,0 500,0 GMC (U/ml) 400,0 300,0 200,0 HRV vaccine Placebo 100,0 0,0 Czech Republic Finland France Germany Italy Spain

16 Pneumokokové vakcíny

17 Pneumokoková onemocnění 11Pn-PD kandidátní vakcína 11-valentní pneumokoková konjugovaná v. (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F & 23F) 1µg kapsulárního polysacharidu každý Protein D nosič

18 Design studie Česká republika a Slovensko Říjen 2000 Červen 2004 Dvojitě slepá, randomizovaná (1:1) studie, 11Pn-PD versus Hepatitis A kontrola Ko-administrace s Infanrix hexa Účinnostní sledovací perioda mo

19 Účinnost vakcíny % 95%CI P-value from Cox regression model 6% Cumulative hazard for first AOM episode due to vaccine serotypes 33.6% Jakákoliv klinická AOM P<0.001 Cumulative Hazard for first AOM episode caused by vaccine serotype pneumococci 5% 4% 3% 2% 1% Control 11Pn-PD 0% Time since entry in the protocol defined efficacy follow-up (months) 51.5% 57.6% Jakákoliv pneumo AOM Vakcině serotypová AOM P<0.001 P< % Ne vakcinové S.pn AOM P= % H. influenzae AOM P=0.03 Prymula R. a kol.: Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomised double-blind efficacy study. Lancet Mar 4;367(9512):740-8.

20 Kinetika vakcíny, specifika ST 3 ELISA antibody concentrations against serotype Opsonophagocytic activity against serotype ,1 10 0,01 Pre Post III Pre IV Post IV Pre 23v Post 23v 1 Pre Post III Pre IV Post IV Pre 23v Post 23v Kinetics of the immune response following pneumococcal PD conjugate vaccination. Lode Schuerman, Roman Prymula, Viktor Chrobok, Ilse Dieussaert, Jan Poolman. Vaccine in print

21 Výhled do budoucnosti Vakcíny 9, 10, 11, 13 valentní Sledování fenomenu replacementu typy pneumokoků nekrytými vakcínou, stafylokoky, resp. hemofily Zvážení možnosti plošné imunizace celosvětov tově

22 HPV

23 HPV - demografie Celosvětově 3. nejčastější Ca u žen (Ca mammy, colo/rect) 2. nejčastější rozvojové země, 6. nejčastější rozvinuté země nových případů ročně (svět) ročně zemře (svět) 78% z nich je v rozvojovém světě Skríninkové programy a jejich limitace

24 Typy HPV způsobující Ca děložního čípku Jiné 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% 90.1% 91.3% 92.3% 93.0% 93.6% 94.1% 94.4% 100% HPV 16/18 vakcína by mohla zabránit > 70% karcinomů děložního čípku Muñoz N., Bosch FX., et al IJC 2004

25 Současný vývoj Složen ení GSK Cervarix TM VLP L1: HPV 16,HPV 18 (20, 20 µg) 500 µg Al(OH) 3, 5 µg g MPL Merck Gardasil TM VLP L1: HPV 16,HPV 18 HPV 6,HPV 11 (40, 20, 20, 40 µg) 225 µg Al(PO 4 ) Výroba Indikace Cílová skupina Trichoplusia ni, Hi-5 5 buňky Karcinom dělod ložního čípku Ženy Kvasnice Karcinom dělod ložního čípku + Genitáln lní kondylomata Ženy + Muži Adjuvant ASO 4 /Al(OH) 3 + MPL / Aluminium phophate Očk. schema Fáze II 0,1,6 m (i.m.) 100% účinnost (HPV 16/HPV 18) 0,2,6 m (i.m.) 100% účinnost jen proti HPV 16 omezená ACIP data pro HPV 18, HPV 6 a HPV 11

26 HPV vakcinace - závěr 1. klasická protinádorová vakcína 2 kandidátní vakcíny 100% účinnost 16, 18 6, 11, 16, 18 Diskuse o indikačních skupinách Poradní sbory

27 Influenza

28 Chřipka Chřipka typy A, B, C SubtypSubtyp A Hemaglutitin 15 subtypů (H1-15) 15) Neuraminidáza 9 subtypů (N1-9) MOŽNÉ TEORIE VZNIKU ANTIGENNÍHO SHIFTU ptačí virus lidský virus trachea shiftová varianta?? 11

29 Hlavní kandidátní scénáře vývoje vakcín Apikace i.m., intranasálně, p.o.

30 Vakcína vyráběná na buněčných kulturách Baxter na Vero buňkách Solvay na MDCK buňkách Výhody: neobsahuje cizorodé sérum neobsahuje vaječnou bílkovinu nepotřebuje kuřecí embrya bez konzervans, bez antibiotik rychlejší produkce vakcíny (již za týdnů od získání kmene viru) možnost zvýšení výrobní kapacity

31 Přístup EU a EMEA Mock-up vakcína (připravená na buněčných kulturách či embryích, celobuněčná, štěpená nebo subjednotková, shodný obsah antigenu, adjuvantní systémy) změna pouze antigenu (relevantní pandemický kmen) Guidelines fast track Krizový plán pro hodnocení antivirotik a vakcín Popis vzorového SPC pandemické vakcíny

32 VHZ

33 ProQuad Kombinovaná živá atenuovaná vakcína proti MMRV (MMR-II a Varivax) Aplikace 0,5 ml s.c. po rekonstituci persistence protilátek 1 rok po očkování (subset 2107 dětí) 98.9% (1722/1741) spalničky, 96.7% (1676/1733) parotitida, 99.6% (1796/1804) rubeola, 97.5% (1512/1550) varicella 1 dávka - 12 měsíců -12 let Skladování lyofilizátu -15 o C, diluent +2-8 o C nebo o C

34 Studie prevence pásového oparu Zahrnuto subjektů 38,546 Studii nedokončilo 793 (4.1%) Zemřelo 57 (0.3%) Odstoupilo 61 (0.3%) 0 follow-up Zoster vakcína 19,270 Dokončilo studii 18,359 (95.3%) Placebo 19,276 Studii nedokončilo 792 (4.1%) Zemřelo 75 (0.4%) Odstoupilo 52 (0.3%) 0 follow-up Dokončilo studii 18,357 (95.2%) Oxman MN et al. N Engl J Med 2005;352:

35 Studie prevence pásového oparu Suspektní případy Zoster 1,308 Zoster vakcína 481 Placebo Ne zoster 3 Neúplné sledování Případy zoster (ITT) 322 Vyloučeno z MITT 6 zoster do 30 dnů po vakcinaci 1 druhá episoda zoster 161 Ne zoster 4 Neúplné sledování Případy zoster (ITT) 662 Vyloučeno z MITT 18 zoster do 30 dnů po vakcinaci 2 druhé episody zoster 315 případů zoster (MITT) 294 VZV+ PCR 2 VZV+ kultivace 19+ Klinicky 642 případů zoster (MITT) 600 VZV+ PCR 8 VZV+ kultivace 34+ Klinicky Oxman MN et al. N Engl J Med 2005;352:

36 Studie prevence pásového oparu Zoster 95% CI PHN BOI Vaccine Efficacy (%) Oxman MN et al. N Engl J Med 2005;352:

37 ZOSTAVAX [Zoster Vaccine Live (Oka/Merck)] živá, atenuovaná varicela-hz vakcína Minimum 19,400 PFU* na dávku bez preservans Lyofilizovaná Obdobná formulace jako VARIVAX [Varicella Virus Vaccine Live (Oka/Merck)] Jednoduchá subkutánní dávka

38 BCG

39 Časová linie vývoje vakcín Je bezpečná? HIV, latentní TB, děti... Indukce správné imun. odpovědi? Chrání proti TBC? Fáze I a Fáze II Fáze III Registrace Launch Distribuce ne Preklinické Fáze I/II

40 Pertuse

41 Nejčastější a druhá nejčastější věková kohorta s nejvyšší incidencí pertuse Země Česká republika Estonsko Maďarsko <1 N.A. Litva 8-18 <1 Polsko <1 5-9 Romunsko <1 Slovensko < Turecko <1 1-4 Stř. a vých. E <

42 Pertuse, Česká republika, , incidence na obyvatel Incidence podle věkových kohort Incidence (na 100,000) Věk (roky)

43 Představení neonatální ap dávky Halasa a kol. - ICAAC 2005 DTaP vs. HBV 2-14 dnů (2, 4, 6, 17 M) 25 a 25 subj. Interference 3 ze 4 pertusových antigenů nižší odpověď, reaktogenita shodná Knuf a kol. ICAAC 2006 ap vs. HBV do 2. dne (DTaP 2, 4, 6 M) 61 a 60 subj. - Vyšší odpověď k ap ve třech měsících, doporučují

44 Novinky a podněty tuzemského očkovacího kalendáře Pneumokokové indikace (Prodělaná bakteriáln lní meningitida či septikemie) BCG posun Nezbytnost přechodu OPV na IPV Zavedení hexavakcíny Acelulární booster MMR?V? Influenza

45 Diskuse