FARMAKOLOGICKÁ LÉÈBA SCHIZOFRENIE

Transkript

1 Rubrika pøináší uèební texty urèené celoživotnímu vzdì lá vá ní lékařù. Je pøipravována redakcí ve spolupráci a s garancí Èeské neuropsychofarmakologické spoleènosti (akreditace ÈLK è. 0011/16/2001). Cí lem je po skyt nout lékaøské veøejnosti uce le ný pohled na vybrané psy chi at ric ké pro blé my z hle dis ka nej no vìj šího vý vo je oboru a umožnit zpìt no va zeb ní vy hod no ce ní di dak tic ké úèin nos ti textu for mou tes tù. Vì øí me, že tato ko re spon denè ní forma ce lo ži vot ní ho vzdì lá vá ní lékařù bude pro vìt ši nu zá jem cù o kontinuální vzdì lá vá ní v psy chi at rii užiteèným pomocníkem. prim. MUDr. Ivan Tùma, CSc. FARMAKOLOGICKÁ LÉÈBA SCHIZOFRENIE PHARMACOTHERAPY OF SCHIZOPHRENIA IVAN TÙMA Psychiatrická klinika LF UK a FN Hradec Králové SOUHRN Èlánek je pøehledem farmakologické léèby schizofrenie od výbìru antipsychotika po nìkteré praktické problémy udržovací léèby. V souèasné dobì dostupné léky pro léèbu schizofrenie nejsou úèinné u všech nemocných. Liší se v klinické úèinnosti a profilu nežádoucích úèinkù. Individuální léèebný plán by mìl zahrnovat nejen posouzení psychopatologie a profilu nežádoucích úèinkù vybraného léku, ale rovnìž komorbidní stavy, zkušenost s terapeutickým efektem v minulosti a pacientovy subjektivní preference a jeho oèekávání. Klozapin, bez ohledu na rizika jeho nežádoucích úèinkù, zùstává øešením v léèbì farmakorezistentních pacientù. Depotní antipsychotika zvyšují adherenci a umožòují vèas rozpoznat, kdy nemocný léèbu pøeruší. Elektrokonvulzivní terapie je doporuèována jako øešení k léèbì rezistentních nemocných a v pøípadech tìžké katatonie. Klíèová slova: schizofrenie, antipsychotika, léèba SUMMARY This article reviews pharrmacological treatment of schizophrenia from choice of an antipsychotic drug in different stages of the illness to some practical issues of maintenance treatment. Currently available medications for schizophrenia are not effective for all patients. There is a large range of clinical efficacy and individual adverse effect profiles of drugs. The personalised treatment plan needs consider not only symptoms of illness and adverse effects profile of chosen drug but also comorbid conditions, past therapeutic response and patients preferences and expectations. Clozapin, despite its side effect limitations remains the solution for treatment-refractory patients. Depot antipsychotics increase the adherence and awareness of when a patient stopped the treatment. Electroconvulsive treatment is recommended as a last resort for treatment resistant patients and as a special indication for severe catatonia. Key words: schizophrenia, antipsychotic, therapy Tùma I. Farmakologická léèba schizofrenie. Psychiatrie 2011;15(2): Úvod Tento èlánek nenahrazuje doporuèené postupy pro léèbu schizofrenie (Seifertová et al., 2008; Èešková et al., 2010) a není analýzou dosud publikovaných klinických studií léèby schizofrenie. Cochrane Schizophrenia Group registruje do roku 2008 pøes 10 tisíc publikací s výsledky klinických studií zabývajících se léèbou schizofrenie (Adams et al., 2008). Zámìr autora je struèné shrnutí prakticky dùležitých poznatkù o léèbì schizofrenie v jednotlivých fázích nemoci. Léèba klasickými neuroleptiky, antipsychotiky první generace ( AP1G) pøinesla v druhé polovinì 20. století dramatické zmìny v léèbì schizofrenie. Léèba antipsychotiky první generace zkrátila délku hospitalizace schizofrenních nemocných a u mnoha nemocných umožnila léèbu ambulantní formou. AP1G jsou velmi úèinná pøi léèbì pozitivní symptomatiky a potlaèují tak projevy akutního relapsu nemoci. Jsou ménì úèinná pøi léèbì negativních, kognitivních a afektivních pøíznakù. Uvedení antipsychotik druhé generace (AP2G) do klinické praxe v 90. letech dvacátého století bylo spojeno s oèekáváním nejen lepší snášenlivost, ale i vìtšího efektu pøi léèbì negativních, kognitivních a afektivních pøíznakù schizofrenie. Odpovìï na otázku, zda AP2G jsou úèinnìjší v léèbì schizofrenie 96

2 než AP1G, se pokusily nalézt metaanalýzy klinických studií. Geddes et al. (2000) analyzovali výsledky 52 randomizovaných studií srovnávajících AP2G (klozapin, olanzapin, risperidon, quetiapin, sertindol a amisulprid) s AP1G (haloperidol, chlorpromazin). Nenalezli mezi skupinami antipsychotik rozdíl v úèinku ani ve snášenlivosti, pokud byla v analyzovaných studiích použita denní dávka AP1G 12 mg a ménì haloperidolového ekvivalentu. AP2G v posuzovaných studiích vyvolávaly ménì extrapyramidových nežádoucích úèinkù. Autoøi upozornili na to, že relativnì lepší úèinnost AP2G v kontrolovaných studiích mùže být artefaktem, zpùsobeným pøíliš vysokým dávkováním AP1G. V závìru autoøi doporuèili AP1G jako léky první volby pøi léèbì schizofrenie. Podle metaanalýzy Leuchta a spol. (1999) jsou AP2G pøi léèbì pozitivních a negativních pøíznakù mírnì úèinnìjší než AP1G. Autoøi se ale nepokusili korigovat výsledky podle dávkování AP1G, jako to provedli Geddes a spol. Tøetí metaanalýzu publikovali Davis a spol. (2003). Upozornili na nehomogennost AP2G z hlediska antipsychotické úèinnosti. Parametr velikost terapeutického úèinku (effect size) rozdìlil hodnocená antipsychotika do dvou skupin. Velikost terapuetického úèinku AP1G, ale i velikost terapeutického úèinku ostatních AP2G byly významnì pøevýšeny terapeutickým úèinkem ètyø AP2G klozapinu (effect size 0,49), amisulpridu (effect size 0,29), resperidonu (effect size 0,25) a olanzapinu (effect size 0,21). Zbylých šest posuzovaných AP2G (zotepin, aripiprazol, sertindol, quetiapin, ziprasidon a remoxiprid) se velikostí léèebného úèinku statisticky nelišily od AP1G. V novìjší metaanalýze klinických studií vzájemnì srovnávající jednotlivá AP2G (Leucht a spol., 2009) byla nalezena pøevaha efektu olanzapinu oproti aripiprazolu, quetiapinu, risperidonu a ziprasidonu. Klozapin byl v metaanalýze úèinnìjší než zotepin a pøi dávkování vyšším než 400 mg pro die úèinnìjší než risperidon. Autoøi vysvìtlovali menší než oèekávanou úèinnost klozapinu jeho relativnì nízkým dávkováním v hodnocených studiích. Pøipomnìli však, že superioritu klozapinu oproti jiným antipsychotikùm obou generací podporují doklady jeho antisuicidální úèinnosti (Meltzer et al., 2003). Zdrojem rozdílù v antipsychotické efektivitì jednotlivých antipsychotik v Leuchtovì metaanalýze byla pøedevším redukce subskóru pozitivní pøíznaky škály PANSS. V ovlivnìní negativní symptomatiky se jednotlivé léky nelišily. Jednotlivá antipsychotika byla v této metaanalýze více než velikostí klinického úèinku odlišována rozdíly v nejèastìjších nežádoucích úèincích. V uplynulém desetiletí byly publikovány výsledky ètyø velkých prospektivních observaèních studií, které byly provádìny nezávisle na farmaceutickém prùmyslu. V americké studii CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) byla nalezena pøevaha olanzapinu v porovnání s quetiapinem a risperidonem, ale nikoliv v porovnání s perfenazinem a ziprasidonem v cílenì sledovaném parametru (pøerušení léèby v prùbìhu 18 mìsícù pro jakoukoliv pøíèinu). Nemocní léèení olanzapinem byli ménì èasto hospitalizováni pro relaps, ale èastìji byla jejich léèba pøerušena pro vzestup tìlesné hmotnosti a zhoršení metabolických parametrù (Lieberman et al., 2005). Studie CATIE neprokázala výhodu AP2G v porovnání s perfenazinem pøi ovlivnìní negativních a kognitivních pøíznakù nemoci (Keefe et al., 2007). V další fázi studie CATIE byla prokázána pøevaha klinického úèinku klozapinu oproti jiným AP2G u nemocných, kteøí se v pøedchozí fázi klinicky nezlepšili na AP2G (McEvoy et al., 2006). Observaèní jednoroèní studie CUtLASS (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study) byla provedena ve Velké Británii (Jones et al., 2006). Studie mìla dvì èásti. V CUtLASS 1 byla srovnávána AP1G a AP2G (amisulprid, olanzapin, quetiapin nebo risperidon). Nebyly nalezeny rozdíly mezi AP2G a AP1G v ovlivnìní kvality života ani ve výskytu extrapyramidové symptomatiky. V èásti CUt- LASS 2 byl porovnáván klozapin s jinými AP2G. Výsledky prokázaly pøevahu klozapinu v klinickém zlepšení i v subjektivní preferenci nemocných. V evropské studii léèby pacientù s první epizodou schizofrenie EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial), které se zúèastnila i èeská klinická pracovištì, byla porovnávána léèba AP2G (olanzapin, quetiapin, ziprasidon, amisulprid) s haloperidolem (Kahn et al., 2008). Doba do pøerušení léèby z jakékoliv pøíèiny byla u pacientù v první epizodì nemoci delší než u chronicky nemocných (studie CATIE) a doba do pøerušení léèby byla kratší v haloperidolové skupinì v porovnání s AP2G skupinami. Symptomatický efekt AP2G se statisticky nelišil od úèinku haloperidolu (na škále PANSS). Nejdelší setrvání na léèbì bìhem jednoho roku byla zaznamenána ve skupinì léèené olanzapinem (77 %) a amisulpridem (60 %). Ve finské observaèní studii léèby ambulantních pacientù se schizofrenií bylo zjištìno menší riziko rehospitalizace u nemocných, kteøí byly léèeni klozapinem, olanzapinem a depotním pefenazinem v porovnání se skupinou léèenou haloperidolem. U nemocných, kteøí neužívali antipsychotika, byla zjištìna významnì vyšší mortalita a riziko suicidia (Tiihonen et al., 2006). Kritéria výbìru antipsychotika Vzdìlávání Ve výbìru antipsychotika je nutno hodnotit pomìr pøínosu a rizika léku u individuálního pacienta. K vyhodnocení slouží farmakologická anamnéza zamìøená na úèinnost antipsychotik, která pacient v minulosti užíval pøi posouzení dávkování a dostateènosti délky pøedchozí léèby. Farmakologická anamnéza by mìla rovnìž pøinášet informace o snášenlivosti dosud užívaných farmak. Pøi rozhodování o plánu farmakoterapie je vhodné zvážit pacientovy osobní prožitky a zkušenosti s pøedchozí léèbou (tabulka 1). Ve studii EUFEST (Gaebel et al., 2010) byl nejvýznamnìjším prediktorem efektivnosti antipsychotické léèby skór Dotazníku vztahu k léku (Drug Attitude Inventory DAI). S tím souvisí potøeba podrobného vysvìtlení léèebného postupu pacientovi a s jeho souhlasem i jemu blízkým osobám. Pouèený pacient, který se cítí být respektovaným partnerem v léèebném vztahu, bývá ochotnìjší pøi léèbì spolupracovat. Velmi dùležitou souèástí klinického rozhodování je zvažování profilu nežádoucích úèinkù antipsychotika i ve vztahu ke komorbidním stavùm (tabulka 2). Farmakoterapie akutní epizody schizofrenie a) akutní epizoda s agitovaností a/nebo hostilitou Akutnì nemocný pacient s projevy agitovanosti, hostility, autoagresivity nebo heteroagresivity je pøijímán na lùžkové psychiatrické oddìlení se zvýšenou ošetøovatelskou péèí (možnost kontroly jednání nemocného formou dohledu ošetøujícího personálu, chránìné prostøedí). Pøestože je schopnost kontaktu s realitou u agitovaného nemocného omezena, je užiteèné pokusit se pøi pøijímání na lùžko o psychoedukaè- 97

3 Tabulka 1: Kritéria výbìru antipsychotika (upraveno podle Leucht et al., 2011) Osobní anamnéza účinnosti dosud užívaných antipsychotik Osobní anamnéza nežádoucích účinků dosud užívaných antipsychotik Profil nežádoucích účinků zvažovaného antipsychotika, zvláště ve vztahu ke komorbidním poruchám a nemocem (podrobněji viz tabulku 2) Předpokládaná adherence nemocného k léčbě (zvážení depotního antipsychotika) Pacientova preference ní rozhovor. Cílem rozhovoru je snížit tenzi nemocného a poskytnout mu jeho stavu pøimìøené vysvìtlení situace a léèebného plánu. Pøi anozognozi se nìkdy nepodaøí získat souhlas nemocného s hospitalizací a léèebným postupem. V takových pøípadech je nutno postupovat v rámci etických a právních norem v zájmu ochrany zdraví a života pacienta a s ohledem na bezpeènost pacientova okolí. Zvláštì v situaci nedobrovolné hospitalizace a terapie je dùležité s nemocným komunikovat a vysvìtlovat zvolený postup. Nìkdy znaèné úsilí je dobrou investicí do budoucna a vrátí se udržením dùvìry ve vztahu lékaø a pacient. Agitovanost, hostilita a anozognoze mohou být pøíèinou odmítání medikace. V takových pøípadech je èasto léèebný plán v jeho èasné fázi postaven na parenterálním podání léèiv. Nìkdy, v pøípadech jinak nezvladatelného neklidu a agresivity, je nutno použít fyzické omezení nemocného. Fyzické omezení je eticky pøijatelné jen na nezbytnì krátkou dobu, mìlo by být provedeno pøi zøetelné fyzické pøevaze ošetøujícího personálu, eventuálnì za asistence policie. Není vhodné, aby se fyzického omezení úèastnil ošetøující lékaø jinak než snahou vysvìtlit nemocnému úèel tohoto doèasného opatøení. Nezbytná je pøesná dokumentace fyzického omezení vèetnì zápisù pravidelných kontrol nemocného, jeho psychického i somatického stavu vèetnì tromboembolických preventivních opatøení (Malý et al., 2006). Volba parenterálních forem AP by mìla vycházet pøedevším z profilu nežádoucích úèinkù. U fenotiazinových AP1G je nutno brát v úvahu pøedevším jejich znaèný anticholinergní potenciál a s ním související kontraindikace podávání (kardiovaskulární choroby, glaukom, riziko moèové retence a støevní akineze). Život ohrožujícím rizikem je prodloužení QT intervalu, arytmie a srdeèní selhání. U incizivních AP1G je nejvìtším rizikem blokování dopaminergních drah bazálních ganglií s projevy poruch extrapyramidového systému. Život ohrožující komplikací je akutní dystonie hrtanového svalstva (laryngospasmus) s respiraèním selháním nebo s aspirací stravy nebo tekutin. Kontrola dechových funkcí po podání incizivních neuroleptik (napø. haloperidolu) je nezbytná. Parenterální podání anticholinergik (atropin) obvykle spasmus uvolní. Tabulka 2: Ovlivnìní volby léku nežádoucími úèinky a/nebo komorbiditou nežádoucí účinek/komorbidita ICHS, arytmie Myokarditida, kardiomyopatie posturální hypotenze anemie, leukopenie diabetes mellitus zvyšování tělesné hmotnosti porucha lipidového metabolizmu retence moči/adenom prostaty Glaukom s uzavřeným úhlem zvyšování hladiny prolaktinu Relativně riziková farmaka sertindol, ziprasidon, klozapin > ostatní AP2G klozapin > ostatní AP2G a AP1G Quetiapin > ostatní AP2G klozapin > ostatní AP2G a AP1G klozapin, olanzapin > ostatní AP2G klozapin, olanzapin > ostatní AP2G klozapin, olanzapin, amisulprid, quetiapin > ostatní AP2G AP s anticholinergním účinkem AP s anticholinergním účinkem risperidon, amisulprid, haloperidol > ostatní AP Pozn.: použita data z analýzy Cochrane schizophrenia group (Rummel-Kluge et al., 2010) Kazuistika: V rámci relapsu paranoidní schizofrenie se nemocný na veøejnosti choval agresivnì. Byla pøivolána policie a lékaø, který nemocného dlouhodobì ambulantnì léèil. V rámci lékaøské první pomoci byl nemocnému podán intramuskulárnì haloperidol v dávce 10 mg. Lékaø naøídil pøevoz nemocného do léèebny za asistence policie a sám se bezprostøednì po aplikaci neuroleptika vrátil do ambulance. Nemocný zemøel 20 minut po podání haloperidolu za pøíznakù respiraèní insuficience. Ta byla jako pøíèina úmrtí potvrzena soudní pitvou. Územní znalecká komise nenalezla dùkazy o tom, že nemocný zemøel následkem laryngospasmu, konstatovala však chybu v jednání lékaøe, který nemocného opustil bezprostøednì po aplikaci neuroleptika. Intramuskulárnì podaný haloperidol je èasto již v dávce 5 mg efektivnì zklidòující bìhem 30 minut. Pokud iniciální dávka není dostateènì úèinná, je možno podání stejné dávky opakovat po jedné hodinì pøi kontrole vitálních funkcí. Obvyklá horní hranice denní dávky haloperidolu je 15 mg. Pøi monitorování vitálních funkcí však lze v individuálních pøípadech tuto hranici pøekroèit. Pøíliš vysoká dávka neuroleptika je však spojena s rizikem rozvoje extrapyramidového syndromu, který je subjektivnì nemocným vnímán negativnì, prožíván dysforicky a mùže být pøíèinou neochoty dlouhodobìji antipsychotika užívat. Akatizie je nìkdy obtížnì odlišitelná od psychomotorického neklidu, vyvolaného vlastní nemocí. Zámìna tìchto dvou stavù pak mùže vést k neracionálnímu a rizikovému zvyšování dávky neuroleptika a v koneèném dùsledku ke zvyšování neklidu a naléhavosti pacienta. Kombinace haloperidolu a promethazinu byla v indikaci zklidnìní agitovaného psychotického pacienta úèinnìjší a vyvolávala ménì dystonických reakcí než samotný haloperidol (Huf et al., 2007). V situaci, kdy je nutné rychle dosáhnout zklidnìní nemocného, je doporuèována kombinace antipsychotika a benzodiazepinù. Krátkodobì pùsobící parenterální formy nìkterých AP2G (olanzapin, aripiprazol, ziprasidon), jsou vhodnou alternativou k parenterálním formám AP1G, vzhledem k jejich pøíznivìjšímu profilu nežádoucích úèinkù. Agresivní jednání je v nìkterých pøípadech indikací pro podání thymoprofylaktik (valproát, karbamazepin) jako krátkodobé pøídatné medikace k antipsychotikùm (Janicak et al., 1993). V pøípadech chronicky perzistujícího agresivního jednání s psychotickou motivací byla popsána vìtší úèinnost klozapinu v porovnání s haloperidolem nebo olanzapinem (Krakowski et al., 2006). U prvních epizod schizofrenie jsou preferována AP2G. Risperidon v roztoku umožòuje jemné titrování dávky. Paliperidon ve formì tablet s pomalým uvolòováním umožòuje po- 98

4 hodlnìjší dávkování. Olanzapin ve formì rychle rozpustných tablet zajišśuje snadnìjší užívání. U agitovaných nemocných s první epizodou psychózy je doporuèováno použít jako první zklidòující lék benzodiazepin. Benzodiazepiny nemají antipsychotickou úèinnost, ale jejich anxiolytická a sedativní úèinnost umožní podrobnìjší zhodnocení psychopatologie. Potvrzení psychotického stavu vede k rozhodnutí o nasazení antipsychotika. Kombinaci benzodiazepinù a antipsychotik by mìla být dávána pøednost pøed vysokými dávkami samotných antipsychotik i v dalším prùbìhu léèby akutní epizody schizofrenie. Doporuèováno je užití lorazepamu (v ÈR není k dispozici), klonazepamu a diazepamu. S rizikem respiraèního útlumu je spojena kombinace vyšších dávek benzodiazepinù, zejména parenterálnì podaných s klozapinem a olanzapinem. Benzodiazepiny by nemìly být podávány u nemocných staršího vìku, nemocným s organickým postižením mozku a v pøípadech historie nesnášenlivosti benzodiazepinù. Pøi nutnosti parenterálního užití haloperidolu u nemocných vyššího vìku (> 65 let) nebo nemocných s relevantní somatickou komorbiditou by jeho denní dávka nemìla pøekraèovat 5mg. U velmi tìžkých akutních epizod schizofrenie, zvláštì u nemocných s katatonními pøíznaky nebo s tìžkou afektivní komponentou, lze použít elektrokonvulzivní terapii v kombinaci s antipsychotiky (Meltzer, Fatemi, 1998; Libiger, 2002). b) akutní epizoda bez agitovanosti nebo hostility Pøi terapii akutní epizody schizofrenie jsou AP1G a AP2G srovnatelnì úèinná, pokud jde o zmírnìní a odstranìní pozitivních pøíznakù. Negativní, afektivní a kognitivní pøíznaky nejsou zhoršovány nebo zvýrazòovány podáním AP2G. Lékem s dosud nejlépe ovìøeným efektem na primární negativní pøíznaky schizofrenie je amisulprid (v dávkování mg pro die) (Leucht et al., 2002). Uèinnost antipsychotik je vìtší a odpovìï rychlejší u nemocných s první epizodou schizofrenie než u chronicky nemocných, i když v obou skupinách je znaèná variabilita v míøe terapeutické odpovìdi (Loebel et al., 1992). Nemocní s první epizodou obvykle odpovídají již na nižší dávky antipsychotik a jsou zároveò více citliví vùèi extrapyramidovým nežádoucím úèinkùm. Hodnotitelný efekt perorální léèby lze oèekávat za 2 6 týdnù. Výzkum predikce odpovìdi na antipsychotika druhé generace prokázal, že pokud nedojde po dvou týdnech léèby ani k mírnému zlepšení psychotických pøíznakù, je velmi pravdìpodobné, že zvolené antipsychotikum nebude u nemocného dlouhodobì úèinné (Kinon et al., 2008). Dramatické zlepšení psychopatologie u závažných forem nemoci do 3 týdnù léèby AP2G lze oèekávat jen u malé èásti nemocných. Staufferová se spolupracovníky (2011) našli takových nemocných jen 47 z 1990 (2,4 %). Vìtšina nemocných reaguje na léèbu AP2G mírným, postupným zlepšováním bez ohledu na závažnost onemocnìní pøi zaèátku léèby (Stauffer et al., 2011). Starší práce, hodnotící odpovìï na antipsychotika první generace, doporuèují vyèkat s hodnocením efektu léèby až 6 týdnù. Po šesti týdnech neúspìšné léèby AP1G ani zvýšení dávky nebo zmìna na jiné klasické neuroleptikum nepøinesou zlepšení úèinnosti (Loebel et al., 1992). Meltzer a Fatemi (1998) proto doporuèují pøevedení z AP1G na AP2G, pokud není dosaženo uspokojivé redukce pozitivních pøíznakù po 6 týdnech léèby. Odlišná situace je pøi léèbì klozapinem, kdy lze oèekávat maximální efekt pøi terapeutických dávkách až po tøech mìsících podávání (Meltzer, 1989). Rozhodování o zmìnì antipsychotické léèby nesouvisí jen s úèinností, ale také se snášenlivostí léku. V jednoroèním sledování zmìn v antipsychotické terapii bylo prokázáno, že pozdìjší zmìnu antipsychotika nejlépe predikuje èasné (první 2 3 týdny léèby) zhoršení úzkosti a deprese a výskyt akatizie (Nyhius et al., 2010). Cílovými pøíznaky akutní terapie jsou pøedevším pozitivní pøíznaky, které vyvolávají behaviorální poruchy spojené s rizikem akutního ohrožení jak pacienta samotného, tak jeho okolí. Z hlediska dlouhodobé léèby a zlepšení kvality života nemocného je však nejdùležitìjší odstranit pøíznaky z okruhu negativních, afektivních a kognitivních poruch. Dosud se nepodaøilo pøesvìdèivì prokázat pøevahu nìkterého antipsychotika v ovlivnìní kognitivní dysfunkce ani výrazný rozdíl mezi AP1G a AP2G (Davidson et al., 2009; Hill et al., 2010). Pro skupinu AP1G nebyl podán pøesvìdèivý dùkaz o pøednostní úèinnosti jakékoliv látky z této skupiny (Kane a Marder, 1993). Rozdíly mezi jednotlivými antipsychotiky spoèívají pøedevším v odlišném profilu nežádoucích úèinkù. Zvažování kontraindikací a rizika nežádoucích úèinkù patøí k prvním krokùm pøi rozhodování o farmakoterapii schizofrenie. Pøi první epizodì, zvláštì u adolescentních nemocných jsou lékem první volby AP2G, vzhledem k jejich pøíznivìjšímu profilu nežádoucích úèinkù, vèetnì nižšího rizika vyvolání pozdních dyskinéz (Glazer et al., 1993). Pokud to stav nemocného dovoluje, je doporuèováno pozvolné titrování dávky tak, aby nemocný netrpìl nežádoucími úèinky. Zvláštní pozornost je nutno vìnovat poèáteènímu dávkování klozapinu, a to zejména pøi pøechodu na klozapin z jiného neuroleptika. První dávka klozapinu nemá být vyšší než 12,5 až 25 mg dennì s postupným zvyšováním do terapeutické dávky (prùmìrnì mg dennì) (Švestka, 1998). Rychlé zvyšování dávky klozapinu, a zvláštì v kombinaci s benzodiazepiny, nemocného ohrožuje respiraèním útlumem, vzácnìji také akutní myokarditidou. Rovnìž vysazování klozapinu by mìlo probíhat pozvolna. Rychlé vysazení mùže vyvolat odvykací stav s agitovaností a zmateností, nauzeou, zvracením, nìkdy s projevy extrapyramidovými. Odvykací stav je spojován s odblokováním cholinergního systému (klozapin je silné anticholinergikum), proto je vhodné pøi vysazování klozapinu doèasnì pøikombinovat anticholinergikum (biperiden). I pøi opatrném vysazování klozapinu èasto dochází k relapsu psychózy. Vzhledem k tomu, že pøehledy dávkování AP1G jsou dostateènì pøístupné v uèebnicích farmakologie, uvádíme v tabulce 3 pouze doporuèená dávkování AP2G. Tabulka 3: Rozmezí perorálního dávkování AP2G pøi terapii akutní epizody antipsychotikum počáteční dávka (mg/den) cílová terapeutická dávka (mg/den) první epizoda relaps olanzapin quetiapin risperidon paliperidon ziprasidon klozapin 12, sertindol amisulprid zotepin aripiprazol Upraveno podle Seifertová et al., 2008 a Leucht et al., 2011 Vzdìlávání 99

5 Aèkoliv ještì v roce 1998 byla v prvním kroku terapeutických algoritmù uvádìna možnost alternativního užití jak AP1G, tak AP2G jako víceménì rovnocenné (Libiger, 1999), v dalších letech byla publikována doporuèení léèebných postupù, která dávají pøednost AP2G u všech nemocných již v prvním kroku algoritmu (Miller et al., 1999; McEvoy et al., 1999; Casey, 2000; Libiger, 2002). Udržovací terapie schizofrenie Primárním cílem udržovací farmakoterapie je prevence relapsu. Podobnì jako pøi léèbì v akutní fázi je dùležitá psychoedukace nemocného i rodinných pøíslušníkù. Nemocný, který je seznámen s úèelem dlouhodobé léèby a s riziky jejího ukonèení, je obvykle ochotnìjší pøi léèbì dlouhodobì spolupracovat. Pouèení nejbližšího okolí nemocného o možnosti relapsu a prodromálních pøíznacích epizody nemoci umožní vèasnou terapeutickou intervenci. Vìtšina (76 %) nemocných schizofrenií relabuje do mìsícù, pokud jim po odeznìní akutní epizody není podáváno antipsychotikum. Mìsíènì relabuje 3,5 % neléèených nemocných (Meltzer a Fatemi, 1998). Nemocní po úspìšnì léèené první epizodì schizofrenie relabují až v 80 % v prùbìhu první 5 let (Prudo a Blum, 1987). Tento nález se opírá o data z prospektivní studie a týká se nemocných léèených AP1G. Autoøi vysvìtlují pøíèinu vysokého rizika relapsu nedostateèným dávkováním a pøedèasným ukonèováním udržovací léèby. Adherenci k antipsychotické léèbì zvyšuje užití parenterálních depotních AP1G a dlouhodobì pùsobících injekèních forem AP2G. Nejnižší doporuèená dávka dekanoátu haloperidolu je 50 mg pøi ètyøtýdenním intervalu podání. Zuklopentixol acetát se podává v dávce 50 mg jednou za dva až tøi dny a zuklopentixol dekanoát v dávce 200 mg v intervalu 2 4 týdny. U flufenazin dekanoátu je nejnižší dávkou 12,5 25 mg v intervalu 4 6 týdnù. Risperdal Consta injekce s dlouhodobým úèinkem jsou podávány v intervalu 14 dní v dávkování mg. V brzké dobì budou v Èeské republice k dispozici dvì další AP2G ve formì dlouhodobì pùsobících injekcí (olanzapin pamoát a paliperidon palmitát). Podání dlouhodobì pùsobící injekce olanzapinu mùže zpùsobit postinjekèní delirium nebo zvýšenou sedaci, dùvodem je pravdìpodobnì prùnik léku pøímo do krevního obìhu (McDonell et al., 2010). Bezpeènostním opatøením je sledování zdravotního stavu pacienta nejménì 3 hodiny po aplikaci injekce (Lindenmayer, 2010). Syndrom postinjekèního deliria/sedace zatím nebyl popsán pøi podávání injekcí s prodlouženým úèinkem risperidonu nebo paliperidonu palmitátu (Alphs et al., 2011). Intermitentní nebo kontinuální léèba? Vzhledem k problémùm pøi spolupráci a s ohledem na nežádoucí úèinky bylo v minulosti doporuèováno intermitentní podávání neuroleptik. Pacient byl pouèen, že mùže neuroleptikum vysazovat, když se cítí dobøe, a znovu lék nasadit pøi prodromálních pøíznacích. Tato hypotéza byla v øadì studií testována. Pøehled výsledkù tìchto studií podává Kane (1999). Konzistentnì bylo zjišśováno, že výskyt relapsù je pøi intermitentní terapii pøibližnì dvakrát vyšší než pøi kontinuální udržovací terapii. Proto byla koncepce pøerušované léèby opuštìna. Tabulka 4: Postupy léèby pøi neúplné remisi dosavadní léčba při nekvalitní remisi AP1G AP2G neúspěšné podávání klasických neuroleptik a AP2G p.o. léčba při nedostatečné adherenci doporučený postup převedení na AP2G převedení na jiné AP2G nebo zvýšení dávky převedení na klozapin (velmi pozvolná titrace dávky) nebo na nové AP2G nebo zvýšení dávky injekční AP s dlouhodobým účinkem (depotní antipsychotika) Zmìny v udržovací terapii Obavy z nežádoucích vedlejších úèinkù vedou k opatrným doporuèením délky udržovací terapie, pøestože je prokazováno vysoké riziko relapsu po pøerušení úspìšné udržovací terapie. V novìjších algoritmech (McEvoy et al., 1999; Libiger, 2002; Seifertová et al., 2008; Èešková et al., 2010) je doporuèováno podávat antipsychotika po první epizodì v délce mìsícù. V doporuèeních je shoda na celoživotní udržovací léèbì v pøípadech opakovaných epizod schizofrenie. Nekvalitní, neúplná remise je nejèastìjší pøíèinou rozhodnutí o zmìnì antipsychotické terapie. Tabulka 4 podává pøehled o doporuèovaných zmìnách medikace (podle McEvoy et al., 1999). Monoterapie nebo kombinace? S výjimkou farmakorezistentních nemocných je doporuèováno užívat antipsychotika v monoterapii (Miller et al., 1999; Libiger, 2004). V praxi je však mnoho nemocných kombinacemi antipsychotik léèeno. Pro nìkteré nemocné mùže být kombinovaná léèba prospìšná. Monoterapie je spojena s lepší adherencí. To jsou dùvody, proè jsou kombinace doporuèovány až po selhání monoterapie antipsychotiky a po neúspìšném léèebném pokusu s klozapinem (Miller et al., 1999; Goodwin et al., 2009). Léèba refrakterních forem schizofrenie Klozapin je jediným antipsychotikem, u kterého byla potvrzena úèinnost u forem schizofrenie, neodpovídajících na ostatní antipsychotika (Kane, 1991; Švestka, 1998; McEvoy et al., 2006). Je odhadováno, že skupinu refrakterních nemocných tvoøí asi 20 % nemocných, polovina z nich pøíznivì reaguje na podání klozapinu (Meltzer, 1989). Nìkteré léèebné algoritmy doporuèují pøi pouze èásteèné úèinnosti klozapinové monoterapie kombinace klozapinu s D2 blokátory (McCarthy a Terkelson, 1995) nebo augmentaci thymoprofylaktiky a antidepresivy. Pøi rezistenci ke klozapinu je doporuèováno použít kombinace a to jak AP1G s AP2G, tak kombinaci dvou AP2G, která se mohou farmakodynamicky doplòovat. Metodou volby je použití elektrokonvulzivni terapie. Fyzikální a laboratorní monitorování nemocných pøi dlouhodobé udržovací léèbì Psychiatr bývá èasto jediným lékaøem, který o zdraví nemocného se schizofrenií peèuje, a to i po somatické stránce. 100

6 Relativnì èastìjší incidence somatických, zvláštì kardiometabolických onemocnìní vede k potøebì pravidelného monitorování somatického zdravotního stavu nemocných. Riziko kardiometabolických onemocnìní zvyšuje podávání nìkterých antipsychotik. Kardiometabolickými riziky u nemocných schizofrenií se podrobnì zabývá práce Kalnické a spol., publikovaná èasopisem Psychiatrie v roce 2010 (Kalnická et al., 2010). Pøi dlouhodobé udržovací léèbì autoøi doporuèují jednou roènì kontrolovat rizikové faktory fyzikální (hmotnost, obvod pasu, body mass index, krevní tlak a pulz, EKG) a laboratorní (na laèno glykémie, cholesterol, LDL, HDL, triglyceridy). Autor dìkuje prof. MUDr. Janu Libigerovi, CSc. za kritické pøipomínky k textu. Práce byla podpoøena Výzkumným zámìrem VZ MSM LITERATURA prim. MUDr. Ivan Tùma, CSc. Psychiatrická klinika FN a LF UK Hradec Králové tuma@lfhk.cuni.cz Adams CE, Coutinho E, Davis J, Duggan L, Leucht S, Li C, Tharyan P. Cochrane Schizophrenia Group. Schizophr Bull Mar;34(2): Alphs L, Gopal S, Karcher K, Kent J, Sliwa JK, Kushner S, Nuamah I, Singh J. Are the long-acting intramuscular formulations of risperidone or paliperidone palmitate associated with post-injection delirium/ sedation syndrome? An assessment of safety databases. Curr Drug Saf Feb 1;6(1):43-5. Casey DE. Antipsychotic standard of care: Redefining the definition of atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2000 (Suppl 3);61:3. Èešková E, Pøikryl R, Pìè O. Schizofrenie dospìlého vìku. In: Raboch J, Anders M, Hellerová P, Uhlíková P. (Eds) Psychiatrie: doporuèené postupy psychiatrické péèe III. Tribun EU Brno, 2010:268. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, Boter H, Keet IP, Prelipceanu D, Rybakowski JK, Libiger J, Hummer M, Dollfus S, López-Ibor JJ, Hranov LG, Gaebel W, Peuskens J, Lindefors N, Riecher-Rössler A, Kahn RS. Cognitive effects of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: a randomized, open-label clinical trial (EUFEST). Am J Psychiatry Jun;166(6): Davis JM, Chen N, Glick ID. A meta-analysis of the efficacy of secondgeneration antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003;60: Gaebel W, Riesbeck M, von Wilmsdorff M, Burns T, Derks EM, Kahn RS, Rössler W, Fleischhacker WW; EUFEST Study Group. Drug attitude as predictor for effectiveness in first-episode schizophrenia: Results of an open randomized trial (EUFEST). Eur Neuropsychopharmacol May;20(5): Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and metaregression analysis. BMJ 2000;321: Glazer WM, Morgenstern H, Doucette JT. Predicting the long-term risk of tardive dyskinesia in outpatients maintained on neroleptic medications. J Clin Psychiatry 1993,54: Goodwin G, Fleischhacker W, Arango C, Baumann P, Davidson M, de Hert M, Falkai P, Kapur S, Leucht S, Licht R, Naber D, O Keane V, Papakostas G, Vieta E, Zohar J. Advantages and disadvantages of combination treatment with antipsychotics ECNP Consensus Meeting, March 2008, Nice. Eur Neuropsychopharmacol Jul;19(7): Hill SK, Bishop JR, Palumbo D, Sweeney JA. Effect of second-generation antipsychotics on cognition: current issues and future challenges. Expert Rev Neurother Jan;10(1):43-57 Huf G, Coutinho ES, Adams CE. Rapid tranquilisation in psychiatric emergency settings in Brazil: pragmatic randomised controlled trial of Vzdìlávání intramuscular haloperidol vs. Intramuscular haloperidol plus promethazine. British Medical Journal 2007;335:869. Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH, Ayd FJ Jr. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. Williams and Wilkins,1993:592. Jones PB, Barnes TR, Davies L, Dunn G, Lloyd H, Hayhurst KP, Murray RM, Markwick A, Lewis SW. Randomized controlled trial of the effect on Quality of Life of second- vs first-generation antipsychotic drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry Oct;63(10): Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, Davidson M, Vergouwe Y, Keet IP, Gheorghe MD, Rybakowski JK, Galderisi S, Libiger J, Hummer M, Dollfus S, López-Ibor JJ, Hranov LG, Gaebel W, Peuskens J, Lindefors N, Riecher-Rössler A, Grobbee DE; EUFEST study group. Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet Mar 29;371(9618): Kane JM. Critical drug appraisal: clozapine. Drug Ther 1991,21: Kane JM, Marder SR. Psychopharmacologic treatment of schizophrenia. Schizophr Bull 1993;19: Kane JM. Management Strategies for the Treatment of Schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999;60 (Suppl 12): Kalnická D, Masopust J, Konupèíková K, Malý R, Bažant J. Kardiometabolické riziko u nemocných schizofrenií. Psychiartrie 2010;14(4): Kane JM, Correll CU. Past and present progress in the pharmacologic treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry Sep;71(9): Keefe RS, Sweeney JA, Gu H, Hamer RM, Perkins DO, McEvoy JP, Lieberman JA. Effects of olanzapine, quetiapine, and risperidone on neurocognitive function in early psychosis: a randomized, double-blind 52-week comparison. Am J Psychiatry Jul;164(7): Kinon BJ, Chen L, Ascher-Svanum H, Staufer WL, Kollack-Walker S, Sniadecki JL, Kane JM. Predicting response to atypical antipsychotics based on early response in the treatment of schizophrenia. Schizophrenia Research 2008;102: Krakowski MI, Czobor P, Citrome L, Bark N, Cooper TB. Atypical antipsychotik agents in the treatment of violent patiens with schizophrenia and schiaffective disorder. Arch Gen Psychiatry 2006;63: Laan W, Grobbee DE, Selten JP, Heijnen CJ, Kahn RS, Burger H. Adjuvant aspirin therapy reduces symptoms of schizophrenia spectrum disorders: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry May;71(5): Leucht S, Potschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999;35: Leucht S, Pitschel-Walz G, Engel R, Kissling W. Amisulprid an anusual atypical antipsychotic. A meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 2002;159: Leucht S, Komossa K, Rummel-Kluge CH, Corves C, Hunger H, Schmid F, Lobos AC, Schwarz S, Davis JM. A meta-analysis of head-to-head comparison of second-generation antipsychotics in the tratment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2009;166(2): Leucht S, Heres S, Kissling W, Davis JM: Evidence-based pharmacotherapy of schizofrenia. Intl J Neuropsychopharmacology 2011;15:1-16. Libiger J. Akutní ataka schizofrenie In: Raboch J (Ed). Psychiatrie, doporuèené postupy psychiatrické péèe. Èeská psychiatrická spoleènost ÈLS JEP, Galén 1999: Libiger J. Schizofrenní poruchy In: Höschl C, Libiger J, Švestka J. (Eds) Psychiatrie. Tigis 2004: Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe J, Hsiao JK. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005;353(12): Lindenmayer JP. Long-acting injectable antipsychotik: focus on olanzapine pamoate. Neuropsychitric Dis Treatment 2010;6: Loebel AD, Lieberman JA, Alvir J, Mayerhoff DI, Geisler SH, Szymanski SR. Duration of psychosis and outcome in first-episode schizophrenia. Am J Psychiatry 1992;149:

7 Malý R, Masopust J, Konupèíková K. Prevence žilního tromboembolismu v psychiatrii. Vnitø Lék Mar;52 Suppl 1: McCarthy RH, Terkelson KG. Risperidone augmentation of clozapine. Pharmacopsychiatry 1995,28: McDonell DP, Detke HC, Bergstrom RF, Kothare P, Johnson J, Stickelmeyer M, Sanchez-Felix MV, Sorsaburu S, Mitchell MI. Post-injection delirium/sedation syndrome in patients with schizophrenia treated with olanzapine long-acting injection, II: investigations of mechanism. BMC Psychiatry Jun;10:45. McEvoy JP, Scheifler PL, Frances A (Eds). The expert consensus Guideline Series. Treatment of Schizophrenia J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl 11):1-83. McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, Rosenheck RA, Swartz MS, Perkins DO, Keefe RS, Davis CE, Severe J, Hsiao JK; CATIE Investigators. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry Apr;163(4): Meltzer HY, Fatemi SH. Treatment of Schizophrenia. In: Schatzberg AF, Nemeroff ChB (Eds). Textbook of Psychopharmacology, The American Psychiatric Press, Inc. 1998: Meltzer HY. Duration of a clozapine trial in neuroleptic-resistant schizophrenia (letter). Arch Gen Psychiatry 1989,46:672. Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, Bourgeois M, Chouinard G, Islam MZ, Kane J, Krishnan R, Lindenmayer JP, Potkin S: Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry 2003;60: Miller AL, Chiles JA, Chiles JK, Crismon ML, Rush AJ, Shon SP. The Texas Medication Algorithm Project (TMAP) Schizophrenia Algorithms. J Clin Psychiatry 1999;60: Moore TA, Buchanan RW, Buckley PF, Chiles JA, Conley RR, Crismon ML, Essock SM, Finnerty M, Marder SR, Miller del D, McEvoy JP, Robinson DG, Schooler NR, Shon SP, Stroup TS, Miller AL. The Texas Medication Algorithm Project antipsychotic algorithm for schizophrenia: 2006 update. J Clin Psychiatry Nov;68(11): Nyhius AW, Faries DE, Ascher-Svanum H, Stauffer VL, Kinon BJ. Predictors of switching antipsychotic medication in the treatment of schizophrenia. BMC Psychiatry 2010;10:75. Prudo R, Blum HM. Five year outcome and prognosis in schizophrenia: a report from the London Field Research Centre of the International Pilot Study of Schizophrenia. Br J Psychiatry 1987;150: Rummel-Kluge Ch, Komossa K, Schwartz S, Hunger H, Schmid F, Lobos CA, Kissling W, Davis JM, Leucht S: Head-to-head comparison of metabolic side effects aof second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review anad meta-analysis. Schizophr Res 2010;123: Seifertová D, Libiger J, Švestka J, Mohr P, Motlová L. Schizofrenie. In: Seifertová D, Praško j, Horáèek J, Höschl C. Postupy v léèbì psychických poruch. Academia Medica Pragensis, Medical Tribune 2008: Stauffer V, Case M, Kollack-Walker S, Ascher-Svanum H, Ball T, Kapur S, Kinon BJ. Trajectories of response to treatment with atypical antipsychotic medication in patients with schizophrenia pooled from 6 double-blind, randomized clinical trials. Schizophrenia Research 2011 Apr 12. [Epub ahead of print]. Švestka J. Clozapin. Prototyp antipsychotik nové generace. Maxdorf- Jessenius 1998:155. Tiihonen J, Wahlbeck K, Lönnqvist J, Klaukka T, Ioannidis JP, Volavka J, Haukka J. Effectiveness of antipsychotic treatments in a nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ Jul 29;333(7561):

8 Test: Otázky k článku Farmakologická léčba schizofrenie 1. Výsledkem metaanalýz úèinnosti AP1G a AP2G je: a) AP1G jsou stejnì úèinná jako AP2G b) obì skupiny jsou heterogenní a nìkterá AP2G jsou úèinnìjší než AP1G c) obì skupiny jsou heterogenní a nìkterá AP1G jsou úèinnìjší než AP2G d) AP2G odstraòují kognitivní deficit 2. V observaèních studiích CATIE a CUtLASS byla prokázána pøevaha: a) olanzapinu oproti ostatním sledovaným AP2G b) klozapinu oproti ostatním sledovaným AP2G c) perfenazinu oproti ostatním sledovaným AP2G d) amisulpridu oproti ostatním sledovaným AP2G 3. Nejdelší setrvání na léèbì bìhem jednoho roku ve studii EUFEST byla zaznamenána ve skupinì léèené a) ziprasodonem b) haloperidolem c) olanzapinem d) amisulpridem 4. Prvním krokem v léèebném postupu pøi polékovém laryngospasmu je: a) parenterální podání anticholinergika b) perorální podání anticholinergika c) koniotomie d) podání L-DOPY 5. Lékem s dosud nejlépe ovìøeným efektem na primární negativní pøíznaky schizofrenie je a) olanzapin b) amisulprid c) aripiprazol d) quetiapin 6. Pozdìjší zmìnu antipsychotika nejlépe predikuje èasné (první 2 3 týdny léèby) zhoršení: a) chuti k jídlu b) spánku c) tøesu rukou d) úzkosti, deprese a výskyt akatizie 7. První dávka klozapinu nemá být vyšší než: a) mg dennì b) mg dennì desintegraèní poruchy v dìtství c) mg dennì d) 12,5 25 mg dennì 8. Zuklopentixol acetát inj. se podává v dávce a) 200 mg jednou za 2 3 týdny b) 50 mg jednou za 2 3 týdny c) 50 mg jednou za 2 3 dny d) 200 mg jednou za 2 3 dny 9. Jediným antipsychotikem u kterého byla potvrzena úèinnost u farmakorezistentních forem schizofrenie je: a) aripiprazol b) klozapin c) olanzapin d) perfenazin 10. Pøi dlouhodobé udržovací léèbì schizofrenie antipsychotiky je doporuèováno jednou roènì kontrolovat: a) glykémii b) cholesterol c) LDL, HDL a triglyceridy d) vše uvedené Odpovìdi na testové otázky mohou ètenáøi zasílat s oznaèením CME test na adresu: Psychiatrická klinika FN, Hradec Králové, faxem nebo em: bryknarovam@lfhk.cuni.cz do Pøi minimálnì 80 % správných odpovìdí bude respondentùm zasláno potvrzení o získání kreditu v rámci projektu celoživotního vzdìlávání. Správné odpovìdi z èísla 1/2011: 1. d, 2. b, 3. c, 4. a, 5. b, 6. d, 7. d, 8. c, 9. b, 10. a 103