Farmakoterapie revmatických onemocnění. Karel Pavelka a kol.

Transkript

1

2

3 Farmakoterapie revmatických onemocnění Karel Pavelka a kol.

4 FARMAKOTERAPIE REVMATICKÝCH ONEMOCNĚNÍ Hlavní pořadatel díla: Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav, Na Slupi 4, Praha 2 Autorský kolektiv: Doc. MUDr. Radim Bečvář, CSc. Revmatologický ústav, Praha MUDr. Helena Dejmková Revmatologický ústav, Praha MUDr. Tomáš Doležal Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Prof. MUDr. Ctibor Dostál, DrSc. Revmatologický ústav, Praha Doc. MUDr. Jaroslav Hrba, CSc. Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Zbyněk Hrnčíř, DrSc. Fakultní nemocnice Hradec Králové, II. interní klinika prim. MUDr. Hana Jarošová Revmatologický ústav, Praha MUDr. Kateřina Jarošová Revmatologický ústav, Praha MUDr. Dagmar Mičeková, CSc. Národný ústav reumatických chorob, Piešťany, Slovensko MUDr. Vera Mlynáriková Národný ústav reumatických chorob, Piešťany, Slovensko MUDr. Marta Olejárová, CSc. Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav, Praha MUDr. Andrea Pavelková Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc. Národný ústav reumatických chorob, Piešťany, Slovensko MUDr. Olga Růžičková Revmatologický ústav, Praha prim. MUDr. Jiří Štolfa Revmatologický ústav, Praha MUDr. Dana Tegzová Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc. Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika, Praha MUDr. Zuzana Urbanová Revmatologický ústav, Praha Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc. Revmatologický ústav, Praha MUDr. Tomáš Zitko Revmatologický ústav, Praha Recenze: Prof. MUDr. Zbyněk Hrnčíř, DrSc. Prof. MUDr. František Perlík, DrSc. Prof. MUDr. Jozef Rovenský, DrSc. Grada Publishing, a.s., 2005 Cover design Grada Publishing, a.s., 2005 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou publikaci Odpovědný redaktor Mgr. Jitka Straková Obrazová dokumentace autoři Sazba a zlom Antonín Plicka Počet stran 436 Vydání první, Praha 2005 Vytiskly tiskárny Havlíčkův Brod, a. s., Husova 1881, Havlíčkův Brod Kniha vyšla za použití výsledků řešení výzkumného záměru MZO č Názvy produktů, firem apod. použité v knize, mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autora. Z jejich praktického uplatnění však pro autora ani pro nakladatelství nevyplývají žádné právní důsledky. Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její části nesmějí být žádným způsobem reprodukovány, ukládány či rozšiřovány bez písemného souhlasu nakladatelství. ISBN

5 Obsah Přehled použitých zkratek Předmluva OBECNÁ ČÁST 1 Analgetika Tomáš Doležal 1.1 Úvod Patofyziologie bolesti Klasifikace a výběr analgetik Neopioidní analgetika Opioidní analgetika Literatura Systémová nesteroidní antirevmatika Karel Pavelka, Jiří Štolfa 2.1 Úvod Historie Mechanismus účinku Hlavní mechanismus účinku Ostatní možné mechanismy účinku Indikace Farmakokinetika Lékové interakce Klasifikace nesteroidních antirevmatik Salicyláty Pyrazolony Fenamáty Deriváty kyseliny propionové Deriváty kyseliny octové Oxikamy Nekyseliny Deriváty sulfonanilidů Koxiby Dávkování Galenické formy Nesteroidní antirevmatika u osteoartrózy Užití nesteroidních antirevmatik u dětí a starších lidí Nesteroidní antirevmatika v pediatrické praxi Podávání nesteroidních antirevmatik ve stáří Nežádoucí účinky Gastrointestinální toxicita Renální toxicita Hepatální toxicita Kardiovaskulární toxicita Dermatologická toxicita Toxicita v oblasti centrálního nervového systému Hematologická toxicita Toxicita v oblasti respiračního traktu Toxicita NSA v důsledku předávkování Literatura Lokální nesteroidní antirevmatika Karel Pavelka 3.1 Úvod Principy transkutánní absorpce Klinická účinnost Nežádoucí účinky Klinické použití Literatura Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy Karel Pavelka 5 Antimalarika Karel Pavelka 5.1 Úvod Historie... 65

6 6 Farmakoterapie revmatických onemocnění 5.3 Chemická struktura a definice Mechanismus účinku Autoimunitní onemocnění Další účinky antimalarik Farmakokinetika Indikace Revmatoidní artritida Juvenilní idiopatická artritida Systémový lupus erythematodes Sjögrenův syndrom Psoriatická artritida Další možné indikace antimalarik Nežádoucí účinky Oční nežádoucí účinky Dávkování Monitorování bezpečnosti léčby Závěr Literatura Sulfasalazin Karel Pavelka 6.1 Úvod Historie Chemické složení Farmakokinetika Mechanismus účinku Klinická aplikace sulfasalazinu u revmatických onemocnění Revmatoidní artritida Juvenilní idiopatická artritida Ankylozující spondylitida Psoriatická artritida Reaktivní artritidy Závěr Literatura Metotrexát Karel Pavelka 7.1 Úvod Mechanismus účinku Farmakokinetika Interakce Klinická účinnost Kombinovaná léčba Nežádoucí účinky Pulmonální toxicita Hepatální toxicita Další nežádoucí účinky Teratogenita a onkogenita Další indikace metotrexátu Psoriatická artritida Juvenilní idiopatická artritida Zánětlivé myopatie Závěr Literatura Zlato Ctibor Dostál 8.1 Úvod Farmakologie zlata Farmakokinetika a mechanismus účinku Klinická aplikace Výběr nemocných Účinnost Dávkování Perorální forma podávání zlata Nežádoucí účinky Závěr Literatura Cyklofosfamid Ctibor Dostál 9.1 Úvod Mechanismus účinku a farmakokinetika Indikace Systémový lupus erythematodes Další systémová onemocnění Klinická aplikace Výběr nemocných Dávkování Nežádoucí účinky Závěr Literatura Azathioprin Ctibor Dostál 10.1 Úvod Farmakologie a farmakokinetika Klinická aplikace a indikace Systémový lupus erythematodes Lékové interakce Kontraindikace Nežádoucí účinky Závěr Literatura Cyklosporin Karel Pavelka, Ctibor Dostál, Kateřina Jarošová, Jiří Štolfa 11.1 Úvod Mechanismus účinku Metabolismus Farmakokinetika Nežádoucí účinky

7 Dávkování Interakce Léčebné použití cyklosporinu u autoimunitních onemocnění Revmatoidní artritida Systémový lupus erythematodes Juvenilní idiopatická artritida Psoriatická artritida Literatura Leflunomid Karel Pavelka 12.1 Úvod Chemické složení a mechanismus účinku Farmakokinetika Klinická účinnost Nežádoucí účinky léčby Monitorování bezpečnosti léčby Další indikace leflunomidu Literatura TNF blokující léky Karel Pavelka, Jiří Vencovský, Dana Tegzová 13.1 Úvod Mechanismus účinku, farmakokinetika a farmakologie Klinická aplikace TNF blokujících léků u revmatických onemocnění Indikace u revmatoidní artritidy v České republice Indikace u spondylartritid Bezpečnost TNF blokující léčby Infuzní reakce a reakce v místech vpichu Autoimunitní projevy Neurologické komplikace Hematologické komplikace Kardiovaskulární komplikace Karcinogenita Infekční komplikace Závěr Literatura Perspektivy biologické terapie u revmatoidní artritidy Jiří Vencovský Literatura Glukokortikoidy Ctibor Dostál 15.1 Úvod Fyziologie glukokortikoidů Účinky na buněčné a molekulární úrovni Farmakologie a léčebné užití Nežádoucí účinky Závěr Literatura Intraartikulární léčba glukokortikoidy a radionuklidy Zuzana Urbanová 16.1 Úvod Indikace nitrokloubního podávání léků Kontraindikace intraartikulární léčby Léčebné přípravky Glukokortikoidy Lokální anestetika Chemické látky Radioizotopy Další látky k intraartikulární aplikaci Technika intraartikulární punkce Literatura Intraartikulární léčba kyselinou hyaluronovou Karel Pavelka 17.1 Úvod Charakteristika endogenního hyaluronanu Mechanismus působení nitrokloubních hyaluronanů Klinická účinnost nitrokloubních hyaluronanů Symptomatická účinnost Strukturální efekt Bezpečnost a snášenlivost Závěr Literatura Farmakoterapie revmatických chorob v graviditě a v laktaci Dana Tegzová 18.1 Úvod Terapie revmatických chorob v graviditě a laktaci Klinické užití antirevmatických léčiv v graviditě a laktaci Nesteroidní antirevmatika Glukokortikoidy Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy TNF-α blokující léčba Antikoagulační a antiagregační léčba Závěr Literatura

8 8 Farmakoterapie revmatických onemocnění 19 Farmakoterapie revmatických chorob ve stáří Marta Olejárová 19.1 Úvod Obecné aspekty farmakoterapie ve stáří Klinické užití antirevmatických léčiv ve stáří Analgetika-antipyretika Opioidy Nesteroidní antirevmatika Glukokortikoidy Kolchicin a allopurinol Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy Biologická léčba Symptomatické léky osteoartrózy s dlouhodobým efektem Obecná doporučení pro praxi Literatura Experimentální způsoby léčby Radim Bečvář 20.1 Úvod Autologní transplantace kmenových buněk Plazmaferéza a extrakorporální imunoadsorpce Léčba megadávkami polyvalentního imunoglobulinu Literatura SPECIÁLNÍ ČÁST 21 Terapie revmatoidní artritidy Karel Pavelka 21.1 Úvod Cíle léčby Předpoklady správné léčby RA Nefarmakologická léčba revmatoidní artritidy Farmakologická léčba revmatoidní artritidy Nesteroidní antirevmatika Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy Glukokortikoidy Chirurgická léčba RA Závěr Literatura Terapie juvenilní idiopatické artritidy Kateřina Jarošová 22.1 Úvod Farmakologická léčba JIA Nesteroidní antirevmatika Chorobu modifikující léky Glukokortikoidy Biologické léky Literatura Terapie systémového lupus erythematodes Ctibor Dostál 23.1 Úvod Farmakologická léčba SLE Nesteroidní antirevmatika Glukokortikoidy Antimalarika Azathioprin Cyklofosfamid Metotrexát Cyklosporin A Koncentrované imunoglobuliny Hormonální léky Mykofenolát mofetil Biologická léčba Imunoablační léčba Další alternativy léčby SLE Plazmaferéza Celotělové rentgenové ozáření lymfatické tkáně Transplantace kostní dřeně Závěr Literatura Terapie antifosfolipidového syndromu Ctibor Dostál 24.1 Úvod Farmakologická léčba APS Literatura Terapie systémové sklerodermie Radim Bečvář 25.1 Úvod Celková medikamentózní léčba Vazoaktivní léky Chorobu modifikující léky Biologická léčba Hormonální přípravky Transplantace autologních kmenových buněk Další látky Orgánově specifická léčba Kůže Muskuloskeletální systém Gastrointestinální trakt Plíce

9 Srdce Ledviny Literatura Terapie idiopatických zánětlivých myopatií Jiří Vencovský 26.1 Úvod Farmakologická léčba IZM Glukokortikoidy Imunosupresivní léky Intravenózní imunoglobuliny a aferéza, ozáření Biologická léčba Léčba extramuskulárních projevů Rehabilitace Literatura Terapie smíšeného onemocnění pojiva Radim Bečvář 27.1 Úvod Léčba Literatura Vaskulitidy Radim Bečvář 28.1 Úvod Vaskulitidy velkých cév Obrovskobuněčná arteriitida (arteriitis temporalis) Takayasuova arteriitida Vaskulitidy středních cév Polyarteriitis nodosa Kawasakiho syndrom Vaskulitidy malých cév Behçetova nemoc Henochova-Schönleinova purpura Esenciální smíšená kryoglobulinemie Chronická urtikariální vaskulitida Thromboangiitis obliterans (morbus Buerger) Primární angiitida centrálního nervového systému Polékové vaskulitidy Literatura Terapie ANCA-pozitivní systémové vaskulitidy Vladimír Tesař 29.1 Úvod Prognóza ANCA-pozitivní vaskulitidy Standardní léčba Alternativní možnosti léčby Závěr Literatura Terapie Sjögrenova syndromu Dagmar Mičeková, Josef Rovenský, Vera Mlynáriková 30.1 Úvod Farmakologická léčba a další opatření Literatura Terapie relabující polychondritidy Radim Bečvář 31.1 Úvod Farmakologická léčba Imunosupresivní léčba Biologická léčba Literatura Terapie revmatické polymyalgie a temporální arteriitidy Karel Pavelka 32.1 Úvod Farmakologická léčba revmatické polymyalgie Terapie temporální arteriitidy Závěr Literatura Terapie spondylartritid Jiří Štolfa 33.1 Úvod Léčba ankylozující spondylitidy Nesteroidní antirevmatika Chorobu modifikující léky Glukokortikoidy Biologická léčba Ostatní léky Strategie léčby ankylozující spondylitidy Léčba psoriatické artritidy Nesteroidní antirevmatika Chorobu modifikující léky Glukokortikoidy Biologická léčba Strategie léčby psoriatické artritidy Léčba enteropatických spondylartritid Nesteroidní antirevmatika Chorobu modifikující léky Glukokortikoidy Biologická léčba

10 10 Farmakoterapie revmatických onemocnění Strategie léčby enteropatických spondylartritid Léčba nediferencovaných spondylartritid Zkušenosti s léčbou nediferencovaných spondylartritid inhibitory TNF-α Strategie léčby nediferencovaných spondylartritid Léčba reaktivních artritid Nesteroidní antirevmatika Glukokortikoidy Chorobu modifikující léky Antibiotická léčba Strategie léčby reaktivní artritidy Literatura Terapie lymeské artritidy Helena Dejmková 34.1 Úvod Farmakologická léčba LA stadium stadium časné lokalizované infekce stadium stadium časné diseminace stadium stadium přetrvávající infekce Profylaxe Profylaxe režimová Chemoprofylaxe Vakcinace Literatura Terapie revmatické horečky Zbyněk Hrnčíř 35.1 Úvod Přístup k terapii akutní ataky revmatické horečky Klid na lůžku Antimikrobiální terapie Analgetika a nesteroidní antirevmatika Glukokortikoidy Prevence revmatické horečky Primární prevence Sekundární prevence Profylaxe infekční endokarditidy Antistreptokokové vakcíny Literatura Terapie dny Karel Pavelka 36.1 Úvod Farmakologická léčba dny Terapie akutního dnavého záchvatu Léčba v období interkritické a chronické dny Prevence Medikamentózní profylaktická léčba Terapie asymptomatické hyperurikemie Terapie nemoci z ukládání krystalů CaPPD Literatura Terapie osteoartrózy Karel Pavelka 37.1 Úvod Předpoklady správné léčby OA Opatření před zahájením léčby Posouzení dalších faktorů Stanovení léčebného plánu Nefarmakologická léčba Farmakologická léčba bolesti Neopioidní analgetika Opioidní analgetika Nesteroidní antirevmatika Lokální léčba Symptomaticky pomalu působící léky u OA Literatura Terapie postklimakterické osteoporózy Jaroslav Hrba 38.1 Úvod Diagnostika osteoporózy Léčba postklimakterické osteoporózy Bisfosfonáty Kalcitonin Estrogeny Selektivní modulátory estrogenových receptorů Selektivní regulátory tkáňového působení estrogenů Fluor Parathormon Kalcium a vitamin D Další perspektivní léky Volba terapie Monitorování léčby Závěr Literatura

11 11 39 Terapie glukokortikoidy indukované osteoporózy Olga Růžičková, Tomáš Zitko, Karel Pavelka 39.1 Úvod Patogeneze glukokortikoidy indukované osteoporózy Prevence a léčba kostní ztráty při léčbě glukokortikoidy Kalcium a vitamin D Bisfosfonáty Hormonální substituční terapie estrogeny a testosteronem Kalcitonin Léky s anabolickým účinkem Závěr Literatura Terapie mimokloubního revmatismu Hana Jarošová, Helena Tauchmannová 40.1 Úvod Mimokloubní onemocnění v oblasti ramene Impingement syndrom Periarthropathia humeroscapularis subacuta, chronica Periarthropathia humeroscapularis acuta (bursitis subacromialis) Periarthropathia humeroscapularis ankylosans (syndrom zmrzlého ramene ) Periarthropathia pseudoparalytica Mimokloubní onemocnění v oblasti lokte Bursitis olecrani Epikondylitidy Pronátorový syndrom Mimokloubní onemocnění v oblasti zápěstí a ruky De Quervainova tenosynovitida Dupuytrenova kontraktura Tendovaginitidy flexorů prstů Útlakový syndrom karpálního tunelu Mimokloubní onemocnění v oblasti kyčelního kloubu Periarthropathia coxae bolestivá kyčel Tendinitida adduktorů stehna Tenofasciitida m. tensor fasciae latae Mimokloubní onemocnění v oblasti kolena Tendinitis patellaris Tendinitis anserina Bursitis prepatellaris Bursitis infrapatellaris Bursitis anserina Bursitis poplitei Bakerova cysta Plica syndrom Hoffovo těleso Mimokloubní onemocnění v oblasti hlezna a nohy Tendinitidy a tendovaginitidy Tendinitis Achillei Adhezivní kapsulitida hlezna Bolestivá pata Plantární fasciitida Metatarzalgie Kompresivní syndrom tarzálního tunelu Lokalizovaná myofasciální bolest Temporomandibulární bolestivý syndrom Low back pain (bolesti v kříži) Lumbago Bolestivý syndrom s kořenovým drážděním Neurogenní klaudikace Chronický low back pain Kostní bolest Zánětlivá křížová bolest Failed back surgery syndrome Literatura Terapie fibromyalgie Zbyněk Hrnčíř 41.1 Úvod Klinické projevy a diagnostika Nefarmakologická léčba FM Farmakologická léčba FM Patofyziologické předpoklady pro farmakoterapii FM Přístupy k farmakoterapii FM Hodnocení odpovědi na terapii FM Literatura Terapie algodystrofického syndromu Andrea Pavelková 42.1 Úvod Klinické projevy Patofyziologie Diagnostika Farmakologická léčba CRPS Další možnosti léčby CRPS Závěr Literatura Rejstřík

12

13 Přehled použitých zkratek AA ACE ACEI ACR ACTH ADH AICAR AIDS AIMS AIO AISLP ALP ALT ANA ANCA anti-ena anti-u1 RNP apl APS ARAMIS AS ASA ASAS AST ATB ATTRA AZA BASDAI BASFI Bb BCG bfgf BK BMC BMD BN BUA kyselina arachidonová angiotenzin konvertující enzym ACE-inhibitory inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu Americká kolej revmatologů (American College of Rheumatology) adrenokortikotropní hormon antidiuretický hormon 5-aminoimidazol-karboxamid-ribonukleotid-transformyláza syndrom získaného imunodeficitu Arthritis Impact Measurement Scale autoimunitní onemocnění Automatizovaný informační systém léčivých přípravků alkalická fosfatáza alaninaminotransferáza antinukleární protilátky protilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (antineutrophil cytoplasmic antibodies) extrahovatelný nukleární antigen protilátky proti U1 ribonukleoproteinu antifosfolipidové protilátky antifosfolipidový syndrom Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System ankylozující spondylitida kyselina acetylsalicylová AS Assessment Study Group aspartát-aminotransferáza antibiotikum, antibiotický anti-tnf terapie revmatoidní artritidy azathioprin Bath ankylosing spondylitis disease activity index Bath ankylosing spondylitis functional index Borrelia burgdorferi Bacillus Calmette-Guérin bazický růstový faktor fibroblastů Kochův bacil obsah kostního minerálu (bone mineral content) denzita kostního minerálu (bone mineral density) Behçetova nemoc širokopásmový útlum ultrazvuku (broadband ultrasound attenuation)

14 14 Farmakoterapie revmatických onemocnění BVAS camp CDC CFM CI CK CMV CNS COX CQ CR CREST-syndrom CRP CRPS CS CsA CSS ČRS DAS DC-ART DHCO DHEA DHFR DLCO DM DMARDs DMOADs DNA D-Pen dsdna DXA EA EAR ECM EDTA EM EMEA EMG EN EOA EPSpA ERT ESK ESSG ETA EULAR FDA FM birminghamské skóre aktivity vaskulitidy cyklický adenosin monofosfát Centrum for Disease Controll cyklofosfamid interval spolehlivosti kreatinkináza cytomegalovirus centrální nervový systém cyklooxygenáza chlorochin kontrolované uvolňování (controlled release) kalcinóza, Raynaudův fenomén, hypomotilita ezofágu, sklerodaktylie, teleangiektázie C-reaktivní protein komplexní regionální bolestivý syndrom (complex regional pain syndrome) chondroitin sulfát cyklosporin A syndrom Churga-Straussové Česká revmatologická společnost disease activity score chorobu kontrolující antirevmatická léčba (disease controlling antirheumatic therapy) desethrylhydroxychlorochin dehydroepiandrosteron dihydrofolát-reduktáza difuzní kapacita plic pro CO dermatomyozitida chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy (disease modifying antirheumatic drugs) strukturu (chorobu) modifikující léky osteoartrózy (disease modifying osteoarthritis drugs) deoxyribonukleová kyselina D-penicilamin dvouvláknová deoxyribonukleová kyselina dvouenergetická rentgenová absorpciometrie enteropatická artritida mimokloubní revmatismus (extraarticular rheumatism) extracelulární matrix etylen diamin tetraoctová kyselina (ethylene diamine tetraacetic acid) erythema migrans Evropská lékařská regulační agentura (European Medicinal Evaluation Agency) elektromyografie rozpustné ve střevě (enteric coated) erozivní osteoartróza enteropatická spondylartritida substituční estrogenová terapie (estrogen replacement therapy) esenciální smíšená kryoglobulinemie Evropská skupina pro studium spondylartritid (European Spondyloarthropathy Study Group) etanercept Evropská liga proti revmatismu (European League Against Rheumatism) Food and Drug Administration fibromyalgie

15 + FVC FW G-6PD GD GF GI GIOP GIT GK GM-CSF GMT GP GS HACA HAQ HBV HC HCQ HCV HDL HIV HLA HP HRCT HRT HSCT HSP IBM IFN IgA IgM ICHS IL-1 IL-1Ra IL-6 IL-6R ILAR INH INR ISK IVIG IZM JIA JT KH KS LA Lb LCR LDL Přehled použitých zkratek 15 forsírovaný exspirační objem sedimentace erytrocytů glukozo-6-fosfát-dehydrogenáza gastroduodenum glomerulární filtrace gastrointestinální glukokortikoidy indukovaná osteoporóza gastrointestinální trakt glukokortikoidy růstový faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) gamaglutamyl transferáza glykoprotein glukosamin sulfát lidské antichimerické protilátky (human antichimeric antibodies) Health assessment questionnaire (funkční dotazník) virus hepatitidy B hydrochlorin hydroxychlorochin virus hepatitidy C lipoproteiny s vysokou hustotou virus lidské imunodeficience lidské leukocytární antigeny (human leucocyte antigens) Helicobacter pylori výpočetní tomografie s vysokým rozlišením (high resolution computed tomography) substituční hormonální terapie (hormon replacement therapy) transplantace krvetvorných kmenových buněk (haematopoetic stem cell transplantation) Henochova-Schönleinova purpura myozitida s inkluzními tělísky interferon imunoglobulin A imunoglobulin M ischemická choroba srdeční interleukin-1 antagonista receptoru pro IL-1 interleukin-6 receptor pro IL-6 Světová liga proti revmatismu (International League Against Rheumatism) izoniazid International Normalization Ratio index of severity of knee intravenózní imunoglobuliny idiopatické zánětlivé myopatie juvenilní idiopatická artritida jaterní testy kyselina hyaluronová Kawasakiho syndrom lymeská artritida lymeská borrelióza ligázová řetězová reakce (ligase chain reaction) lipoproteiny s nízkou hustotou

16 16 Farmakoterapie revmatických onemocnění LFA lymphocyte function associated antigen LP kontrolované uvolňování (controlled release) LT leukotrien MCP metakarpofalangeální MCTD smíšené onemocnění pojiva (mixed connective tissue disease) MMP metaloproteinázy MPA mikroskopická polyarteritida MR magnetická rezonance mrna informační RNA (messenger RNA) MTP metatarzofalangeální MTX metotrexát ndspa nediferencovaná spondylartritida NF-κB nukleární faktor kappa B NIH Národní ústav zdraví (National Institute of Health) NMDA N-metyl-aspartát NNT počet pacientů, které je třeba léčit (number needed to treat) NSA nesteroidní antirevmatika NYHA-klasifikace hodnocení srdečního selhání podle kritérií New York Heart Association OA osteoartróza OBA obrovskobuněčná arteritida OK okultní krvácení OR odds ratio p. r. pacientské roky PAN polyarteritis nodosa PAS kyselina 5-aminosalicylová PASI psoriasis area and severity index PBM množství kostní hmoty (peak bone mass) PDGF růstový faktor odvozený od destiček (platelet-derived growth factor) PECAM-1 destičkové a endoteliální adhezivní molekuly-1 (platelet endotelial cell adhesion molecule-1) PG prostaglandin PGH-syntetáza prostaglandin-h syntetáza PIP proximální interfalangeální PL fosfolipáza PM polymyozitida PM/DM polymyozitida a dermatomyozitida PMR polymyalgia rheumatica PPD tuberkulinový test (purified protein derivative) PRF primární Raynaudův fenomén PsA psoriatická artritida PsARC psoriatic arthritis response criteria PTH parathormon PUB perforace, ulcerace, krvácení (perforations, ulcerations, bleeding) PUVA psoralen a dlouhovlnné UV záření A QCT kvantitativní výpočetní tomografie QUS kvantitativní ultrasonometrie RA revmatoidní artritida RAF reaktanty akutní fáze RC radiokarpální ReA reaktivní artritida RES retikuloendotelový systém RF revmatoidní faktory

17 Přehled použitých zkratek 17 RFS RH RPC RR RSD SAARDs SADOA SAIR SAS SD SERMs SI sil-2r SIR SLE SLEDAI SMOS SOS SPA SpA SR SSc STEARs stnf-r SYSADOA TA TBC TCR TENS TF TGF TNF TRN TTS TX UC VAS VDI VEGF WB WG WHO Raynaudův fenomén při systémové sklerodermii revmatická horečka relabující polychondritida relativní riziko reflexní sympatická dystrofie pomalu působící léky u revmatoidní artritidy (slow acting antirheumatic drugs) = DMARDs dlouhodobě působící léky u osteoartrózy (slow acting drugs of OA) akutní zánětlivá reakce sulfasalazin směrodatná odchylka (standard deviation) selektivní modulátory estrogenových receptorů (selective estrogen receptor modulators) sakroiliakální solubilní receptor pro IL-2 standardní incidence (standard incidence ratio) systémový lupus erythematodes index aktivity SLE (systemic lupus erythematosus disease activity index) Společnost pro metabolická onemocnění skeletu rychlost šíření ultrazvuku v kosti (speed of sound) jednofotonová rentgenová absorpciometrie (single-photon absorptionmetry) spondylartritida pomalé uvolňování (slow release) systémová sklerodermie selektivní regulátory tkáňového působení estrogenů (selective tissue estrogenic activity regulators) solubilní TNF-receptor symptomaticky pomalu působící léky u OA (symptomatic slow acting drugs of OA) temporální arteriitida tuberkulóza T-buněčný receptor transkutánní elektroneurostimulace tkáňový faktor (tissue factor) transformující růstový faktor (transforming growth factor) tumor nekrotizující faktor (tumor necrosis factor) tuberkulóza a respirační nemoci transdermální terapeutický systém tromboxan ulcerózní kolitida vizuální analogová škála vasculitis damage index vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor) Western blotová analýza Wegenerova granulomatóza Světová zdravotnická organizace (World Health Organization)

18

19 Předmluva Revmatická onemocnění, zejména chronické formy, postihují až patnáct procent populace. Akutní formou některého revmatického onemocnění (např. z oblasti revmatismu měkkých tkání) pak onemocní v průběhu života prakticky každý. Není proto překvapivé, že revmatická onemocnění jsou druhou nejčastější příčinou přiznání invalidního důchodu či velmi častou příčinou pracovní neschopnosti. Revmatická onemocnění vyvolávají disabilitu (zhoršenou funkční schopnost), jsou nejčastější příčinou chronické bolesti a značně zhoršují kvalitu života. Demografický vývoj navíc vede k tomu, že některých revmatických onemocnění dramaticky přibývá (např. osteoartrózy a osteoporózy). Světová zdravotnická veřejnost si uvědomila závažnost onemocnění pohybového aparátu. Období 2000 až 2010 bylo vyhlášeno dekádou kostí a kloubů. Tuto iniciativu podporuje Světová zdravotnická organizace, řada vlád států mnoha kontinentů, dále stovky nevládních organizací. Hlavním cílem je zlepšit životní úděl nemocných s onemocněním pohybového aparátu. Jedním z prostředků, kterým chce uvedená iniciativa k tomuto cíli přispět, je prosazování nových terapeutických postupů etablovaných v klinické praxi na základě principů medicíny založené na důkazech. Výzkum v revmatologii v posledních 20 letech neuvěřitelně pokročil, a to především zavedením nových metodik, zvláště molekulární biologie, genetického inženýrství, genomiky, proteomiky, zobrazovacích metod a některých dalších. Velmi jsme pokročili v pochopení patogeneze řady autoimunitních onemocnění i v procesech destrukce kloubní chrupavky. Devadesátá léta minulého století pak přinesla zcela nové generace léků, které značně zlepšily podmínky pro potlačení patologického imunitního procesu vedoucího k chronickému zánětu a kloubní destrukci. Jde o tzv. biologické léky pro léčbu revmatoidní artritidy a spondylartritid, které blokují TNF nebo IL-1. Tyto léky působí rychle, klinicky mohutně a především zpomalují až zastavují rentgenovou progresi onemocnění. Nelze tedy mluvit již jen o léčbě symptomatické či chorobu modifikující, ale o léčbě strukturální či chorobu kontrolující. Obzvláště velký význam mají TNF blokující léky pro spondylartritidy, protože u této skupiny nemocí klasická DMARDs fungují velmi nedokonale. Biologické léky však nejsou jediným pokrokem farmakoterapie v revmatologii. Velkým přínosem pro léčbu bolesti a zánětu byl objev dvou forem cyklooxygenázy na začátku devadesátých let. Vznikla nová generace nesteroidních antirevmatik tzv. koxiby, které mají podstatně vylepšený gastrointestinální bezpečnostní profil. Velkého pokroku bylo dosaženo v oblasti časné detekce, monitorování průběhu a léčby osteoporózy. Revmatolog se kromě postmenopauzální osteoporózy denně setkává i s řadou forem osteoporózy sekundární, indukované především dlouhodobou aplikací glukokortikoidů. Možnost profylaxe a terapie této formy osteoporózy je dnes rovněž dostupná. Popsané významné pokroky farmakoterapie revmatických onemocnění však mají i stinné stránky. Jednou z nich je především cena nových léků, která bývá v některých případech i řádově vyšší než u přípravků starších generací. Někdy je velmi obtížné přesvědčovat plátce o smysluplnosti financování této léčby, když není ovlivněn některý z klasických ukazatelů úrovně zdravotnictví, jako je úmrtnost či střední délka života. Je proto nutné provádět farmakoekonomické studie, které mohou prokázat, že léčba dražšími preparáty nemusí být pro společnost finálně ekonomicky nevýhodná. Udržením práceschopnosti a obecně snížením tzv. nepřímých nákladů na péči o chronické revmatiky se dají ušetřit velké finanční prostředky, jak ukazují poslední výzkumy ve Spojených státech amerických.

20 20 Farmakoterapie revmatických onemocnění Je úkolem zejména odborné společnosti revmatologů vypracovávat návody na aplikaci v prvé řadě nových léků, které by sloužily jako podklady pro rozhodování Kategorizační komise o úhradách těchto léků. Tyto návody mají především definovat pacienty a okolnosti, za kterých je možné tyto léky podávat a dosahovat nejen účinnosti těchto postupů, ale i jejich efektivity. Naši knížku o farmakoterapii revmatických onemocnění jsme začali psát po vydání velké učebnice Klinická revmatologie, které se dostalo velkého ocenění ve formě dvou cen za nejlepší publikaci roku. Je naším přáním, aby i tato nová knížka, byť menší rozsahem, byla přijata stejně vlídně. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

21 OBECNÁ ČÁST

22

23 1 Analgetika Tomáš Doležal 1.1 Úvod Revmatická bolest nejčastěji začíná jako periferní zánětlivá bolest nociceptivní (dráždění periferních nocisenzorů), ale komplikované syndromy mohou mít také neuropatickou složku. Často se přidává psychogenní složka bolesti. V kloubní struktuře jsou nejčastějšími zdroji bolesti synovie, periartikulární struktury a kost. Je možné konstatovat, že intenzita bolesti nekoreluje s mírou strukturálních změn kloubních struktur a má mnohem těsnější vazbu na svalovou slabost, psychologické faktory nebo obezitu. 1.2 Patofyziologie bolesti Po poškození periferní tkáně následuje vyplavení mnoha neurotransmiterů, které stimulují periferní nocisenzory, a vzruch je přenášen na první synapsi dráhy bolesti do zadních rohů míšních. Dnes je známo, že inhibitory cyklooxygenázy uplatňují velkou část svého analgetického účinku právě na této úrovni. Primárně jsou aktivovány NMDA-receptory glutamátem a NK-1-receptory substancí P. Aktivace těchto receptorů vede v postsynaptickém neuronu ke vzestupu intracelulárního kalcia a aktivaci fosfolipázy-a 2 (PLA 2 ), která uvolňuje kyselinu arachidonovou. Ta je substrátem pro cyklooxygenázu, která je klíčovým enzymem v syntéze prostaglandinů. Prostaglandiny (především PGE 2 ) prostřednictvím svých receptorů potencují přenos bolestivého impulzu několika mechanismy: zvýšeným uvolňováním neurotransmiterů na synapsích zadních rohů míšních, aktivací postsynaptických receptorů a inhibicí glycinergní transmise. V experimentálních modelech byl tento mechanismus potvrzen intratékální aplikace COX-inhibitorů potlačovala uvolnění PGE 2 vyvolané periferním poškozením nebo spinální aplikací NMDA či substance P [1]. Ve spinální míše jsou konstitutivně přítomny obě formy cyklooxygenázy, COX-1 a COX-2, zatímco na periferii je konstitutivně přítomna COX-1 a aktivita COX-2 je indukována lokálním poškozením tkáně. Podle současného stavu poznání hraje právě konstitutivní COX-2 na spinální úrovni dominantní roli v analgetickém účinku neopioidních analgetik. Nejsilnějším důkazem podporujícím tuto hypotézu je nález ekvivalentního analgetického účinku selektivních inhibitorů COX-2 a smíšených inhibitorů cyklooxygenázy. Kloubní zánět je spojen s rozvojem bolesti zánětlivého typu, která vede k projevům primární hyper algezie (snížení prahu bolesti v místě operace) a sekun dární hyperalgezie (šíření této oblasti na přilehlé zdravé tkáně). Primární hyperalgezie je způsobena především tzv. periferní senzitivizací, procesem, kdy jsou nociceptory zaplaveny zánětlivými mediátory a je snížen práh citlivosti. Proces sekundární hyperalgezie, který je podmíněn tzv. centrální senzitivizací, se odehrává v zádních rozích míšních, na první synapsi dráhy bolesti. Dochází ke zvýšenému vyplavování glutamátu a aktivaci postsynaptických NMDA-receptorů, vyplavení substance P a aktivaci jejích NK-1-receptorů. Po aktivaci zmíněných receptorů nastává zvýšené uvolňování kyseliny arachidonové fosfolipázou-a 2, která je substrátem pro cyklooxygenázy-1 a 2. V procesu zánětlivé bolesti hraje dominantní úlohu cyklooxygenáza-2, produkující prostaglandiny. Prostaglandiny (především PGE 2 ) retrográdně difundují a stimulují své receptory na presynaptické membráně. Následně nastává zvýšené uvolňování glutamátu a substance P a začarovaný kruh se uzavírá (obr. 1.1).

24 24 Farmakoterapie revmatických onemocnění Obr. 1.1 Cyklooxygenáza v zadních rozích míšních 1.3 Klasifikace a výběr analgetik Klasické dělení analgetik podle mechanismu účinku je na neopioidní a opioidní analgetika, dříve se používalo analogické dělení na periferní a centrální, resp. slabá a silná analgetika. Podle současných poznatků je analgetický účinek neopioidních analgetik zprostředkován také v CNS a opioidů na periferii. Z hlediska účinnosti je třeba hodnotit jednotlivé bolestivé jednotky odděleně. V případě nociceptivní zánětlivé bolesti patří neopioidní analgetika a především nesteroidní antirevmatika mezi nejsilnější analgetika, jejichž účinnost je vyšší než slabých opioidů (např. kodein, tramadol) a srovnatelná se silnými opioidy (morfin, fentanyl, oxykodon) [2]. Výběr analgetika se řídí v zásadě podle intenzity bolesti. Je třeba si uvědomit, že intenzita bolesti je vždy subjektivní, a proto doposud selhávají pokusy o nalezení objektivních ukazatelů bolesti. Nejpoužívanějším způsobem zjišťování intenzity bolesti je vizuální analogová škála (VAS), kdy pacient označí intenzitu bolesti na úsečce od 0 (žádná bolest) do 10 cm (největší představitelná bolest). Tato metoda je přínosem především při monitorování účinnosti analgetické léčby, nelze jednoduše srovnávat mezi jednotlivými pacienty, ale vždy použít změnu hodnoty VAS. Alternativou je numerická škála bolesti, která pacientovi nabízí 10 stupňů bolesti analogicky k VAS (obr. 1.2) Neopioidní analgetika Skupina neopioidních analgetik se dělí na analgetika- -antipyretika a nesteroidní antirevmatika (tab. 1.1). Obr. 1.2 Vizuální analogová škála (VAS)

25 Tab. 1.1 Dělení neopioidních analgetik a jejich základní farmakokinetické vlastnosti Čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace (t-max/min.) Analgetika 25 Biologický poločas eliminace (t-1/2/h) ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA paracetamol ,5 3 metamizol propyfenazon ,5 NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA NESELEKTIVNÍ NSA kyselina acetylsalicylová (aspirin) ibuprofen diklofenak kyselina tiaprofenová ,5 2,5 ketoprofen naproxen piroxikam oxaprozin indometacin dexketoprofen PREFERENČNÍ NSA meloxikam nimesulid SELEKTIVNÍ NSA celekoxib rofekoxib parekoxib po i.m. aplikaci 8 (konverze na valdekoxib) valdekoxib etorikoxib lumirakoxib Analgetika-antipyretika Chemicky rozlišujeme dvě základní skupiny anilinové deriváty ( paracetamol) a deriváty fenazonu (metamizol, propyfenazon). Paracetamol je dnes nejrozšířenějším zástupcem této skupiny. Jedná se o velmi slabý inhibitor periferní cyklooxygenázy (nemá tedy protizánětlivý účinek) a jeho analgetický a antipyretický účinek, podobně jako u derivátů fenazonu, je vysvětlován inhibicí cyklooxygenázy v CNS. Nedávno byla v CNS psa izolována varianta COX-1, která byla nazvána COX-3. Selektivita paracetamolu a metamizolu k této izoformě byla řádově vyšší než ke klasické COX-1 a COX-2 (obr. 1.3). Zásadní výhodou této skupiny je nepřítomnost rizika poškození gastrointestinálního traktu. Při předávkování je jediným závažným rizikem paracetamolu riziko poškození jater (hepatotoxicita), ale do dávky 4 g/den je zcela bezpečný. Analgetický účinek paracetamolu je možné významně zvýšit v kombinaci se slabými opioidy (kodein, tramadol). Je třeba

26 26 Farmakoterapie revmatických onemocnění COX-1 gen COX-2 gen COX-1 konstitutivní COX-3 konstitutivní COX-2b? inducibilní COX-2 konstitutivní COX-2 inducibilní klasická NSA paracetamol COX-2 selektivní GIT (PGE 2, PGI 2 ) slizniční protekce zánět (PGE 2 ) průtok ledviny (PGE 2, PGI 2 ) elektrolyty ledviny (PGE 2 ) kardiovaskulární systém (PGI 2 ) trombocyty (TXA 2 ) CNS (PGE 2 bolest, horečka) FYZIOLOGIE PATOFYZIOLOGIE Obr. 1.3 Funkce cyklooxygenázy 1 a 2 v lidském organismu upozornit, že dostatečná jednotlivá analgetická dávka paracetamolu je 10 mg/kg, což u dospělého člověka odpovídá alespoň 750 mg v dávce [1]. Skupina fenazonových derivátů utrpěla především nefrotoxickými a karcinogenními účinky aminofenazonu, který již není používán. Metamizol je spojován s rizikem agranulocytózy, ale epidemiologické studie ukazují, že toto riziko je relativně nízké (1 : ). Metamizol je navíc oproti paracetamolu poměrně bezpečný při předávkování [1]. Nesteroidní antirevmatika (NSA) Mechanismus účinku kyseliny acetylsalicylové (ASA) byl popsán začátkem 70. let sirem J. Vanem, který za tento objev později obdržel Nobelovu cenu. Až do 90. let se soudilo, že cyklooxygenáza je v různých tkáních přítomna v rozdílných, přitom však konstantních hladinách a že regulačním prvkem zánětlivé odpovědi je nabídka prekurzoru prostaglandinů, kyseliny arachidonové. V roce 1991 byl však nezávisle v několika laboratořích učiněn objev odlišné izoformy cyklooxygenázy, cyklooxygenázy-2, která se od cyklooxygenázy-1 liší v primární sekvenci aminokyselin, terciální strukturou, lokalizací a úlohou ve fyziologických a patofyziologických procesech. Bylo zjištěno, že cyklooxygenáza-1 (COX-1) je produkována konstitutivně ve většině tkání, především pak v trombocytech, buňkách žaludeční sliznice a ledvinách, kde má orgánově protektivní vlastnosti. Na druhou stranu je cyklooxygenáza-2 (COX-2) indukovatelným enzymem, jehož produkce prudce vzrůstá při poškození organismu (zánět, bolest) pod vlivem prozánětlivých mediátorů (bakteriální lipopolysacharid, IL-1, IL-2, TNF-α) [4]. Na základě selektivity k jednotlivým izoenzymům cyklooxygenázy byla klasifikována už používaná léčiva společně s novými léky připravenými již s myšlenkou COX-2 selektivity do třech kategorií. Všechna klasická nesteroidní antirevmatika patří mezi neselektivní inhibitory COX-2. Nimesulid, meloxikam a s menší jistotou také nabumeton a etodolak patří mezi přednostní (preferenční) inhibitory COX-2, které při použití vyšších dávek inhibují významně i COX-1.

27 NNT < 2,9 nesteroidní antirevmatika ibuprofen 200 nebo 400 mg, diklofenak 25 nebo 50 mg aj. rofekoxib 50 mg paracetamol + opioidy vysoké dávky paracetamol 1000 mg + kodein 60 mg paracetamol 650 mg + tramadol 75 mg metamizol 500 mg 2,9 morfin 10 mg i.m., pethidin 100 mg i.m. 3 4 paracetamol nebo ASA vysoké dávky (1000 mg) paracetamol + kodein střední dávky paracetamol mg + kodein 60 mg 4,1 6 paracetamol + kodein nízké dávky paracetamol 300 mg + kodein 30 mg tramadol 100 mg Analgetika 27 1 Obr. 1.4 Oxfordská liga analgetik (upraveno dle [3]) Skupina specifických (selektivních) inhibitorů COX-2 je vyhrazena léčivům, která v doporučeném dávkovém rozmezí neovlivňují COX-1. Patří sem tzv. koxiby ( cele koxib, rofekoxib, parekoxib, valdekoxib, etorikoxib). Po 10 letech od objevu COX-2 víme, že COX-2 má také svoji konstitutivní formu, která je trvale exprimována např. v ledvinách, oku, reprodukčním systému a také v kardiovaskulárním systému [2, 7]. Tab. 1.2 Typické nežádoucí účinky nesteroidních antirevmatik Nežádoucí účinky NSA indukovaná gastropatie zvýšení krvácivosti nefrotoxicita hepatotoxicita centrální příznaky astma a projevy přecitlivělosti (anafylaxe) Klinické projevy dyspepsie, eroze, vředová choroba, krvácení, perforace, obstrukce retence natria, edémy, hyperkalemie, akutní selhání ledvin, intersticiální nefritida zvýšení aminotransferáz poruchy nálady, aseptická meningitida, psychóza Všechna nesteroidní antirevmatika mají analgetické, protizánětlivé a antipyretické účinky. V terapii nociceptivní bolesti patří mezi nejúčinnější analgetika (viz tzv. liga analgetik obr. 1.4) [3]. Dnes víme, že jejich mechanismus účinku není pouze periferní, ale že ovlivňují také cyklooxygenázy lokalizované v zadních rozích míšních. Účinnost neselektivních, preferenčních a selektivních NSA je srovnatelná, rozdíly nacházíme především v profilu nežádoucích účinků (tab. 1.2). Neselektivní NSA jsou zatížena především rizikem gastrotoxicity, selektivní NSA (koxiby) jsou podezřívána z vyššího výskytu kardiovaskulárních nežádoucích účinků. V terapii zánětlivé bolesti je účinnost NSA vyšší než u paracetamolu, z důvodu bezpečnostního profilu a nižší ceny je ale doporučeno zahájit terapii právě paracetamolem. Z pohledu farmakokinetiky rozlišujeme NSA podle rychlosti nástupů účinku (nejlépe to vystihuje parametr t-max). K NSA s rychlým nástupem účinku patří např. dexketoprofen, diklofenak draselný, betacyklodextrin piroxikam. Druhým významným parametrem rozhodujícím o dávkovacím intervalu je biologický poločas eliminace. Hrubě můžeme NSA rozdělit na krátkodobě účinná (např. ibuprofen, diklofenak, ASA), střednědobě účinná (např. naproxen, celekoxib) a dlouhodobě účinná (meloxikam, piroxikam, rofekoxib) [2].

28 28 Farmakoterapie revmatických onemocnění Neselektivní nesteroidní antirevmatika Neselektivní NSA patří k základnímu typu analgetik používaných v revmatologii. Pokud pacient nemá známé gastrointestinální riziko (vřed v anamnéze, současná terapie glukokortikoidy nebo warfarinem, vysoký věk), jsou neselektivní NSA nejúčinnějšími a nejvhodnějšími analgetiky se silnými protizánětlivými účinky. Základním mechanismem účinku je neselektivní inhibice cyklooxygenáz (COX-1 a COX-2), různým zástupcům je připisován i doplňkový účinek (např. antibradykininové působení, ovlivnění metaloproteináz nebo stimulace endokanabinoidního systému) [8]. Nesteroidní antirevmatika jako jedna z nejpoužívanějších skupin léčiv jsou zatíženy doposud podceňovaným výskytem nežádoucích účinků v oblasti gastrointestinálního traktu. Při léčbě NSA trpí dyspepsií 10 až 20 % pacientů (dle různých zdrojů v rozmezí 5 až 50 %). Během šestiměsíční léčby přeruší z důvodu dyspepsie léčbu NSA 5 až 15 % pacientů s revmatoidní artritidou. Na základě prospektivního sledování je možno říci, že 13 z 1000 pacientů s revmatoidní artritidou utrpí v průběhu jednoho roku léčby NSA závažnou gastrointestinální příhodu. U pacientů s osteoartrózou je toto riziko nižší (7,3/1000 pacientů za rok). Mortalita pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu NSA indukované gastropatie, se pohybuje mezi 5 až 10 %. Relativní riziko mortality uživatelů NSA je asi čtyřikrát vyšší než u osob neužívajících nesteroidní antirevmatika. Každoročně je v USA, kde je možné povědomí o této problematice považovat za vyšší, hospitalizováno z důvodu NSA indukované gastropatie více než pacientů (přímé náklady na léčbu těchto komplikací přesahují ročně 2 mld. USD) a zemře osob. Extrapolace těchto dat na Českou republiku znamená 5000 hospitalizací a 800 úmrtí ročně [9, 10]. Preferenční nesteroidní antirevmatika Preferenční NSA poskytují oproti klasickým neselektivním NSA výhodu lepší gastrointestinální snášenlivosti. V klinických studiích jsou lépe snášena, některé z nich mají k dispozici také endoskopické studie potvrzující lepší gastrointestinální snášenlivost. Méně významně ovlivňují také hemokoagulaci a jejich kombinace s perorálními antikoagulancii je méně riziková. Základní rozdíl oproti selektivním (specifickým) NSA (koxibům) spočívá v tom, že ve vyšších dávkách klinicky významně inhibují také aktivitu COX-1. Základními představiteli této skupiny jsou nimesulid a meloxikam, mezi nimiž nacházíme především farmakokinetické rozdíly. Nimesulid má rychlejší nástup účinku, meloxikam má zase delší biologický poločas. Nimesulid má širší spektrum indikací, je možné jej používat také v terapii akutních bolestí. Pro tuto indikaci má nimesulid oproti meloxikamu rychlejší nástup účinku (30 vs. 90 minut). V nedávné době byl diskutován vliv nimesulidu na jaterní funkce. Několik velkých studií ukázalo, že riziko hepatotoxicity po NSA je velmi nízké (1 : receptů) a nimesulid nemá vyšší riziko než ostatní NSA. Selektivní (specifická) nesteroidní antirevmatika První z koxibů, celekoxib, byl uveden na trh v roce 1998, tedy jen asi sedm let od objevu cyklooxygenázy-2. Krátce po něm následoval rofekoxib a dnes je tato skupina rozšířena o valdekoxib, parekoxib, etorikoxib a lumirakoxib. Desítky klinických studií ukázaly, že analgetická účinnost koxibů je srovnatelná s klasickými NSA. Doposud používané koxiby mají pomalejší nástup účinku, který byl urychlen u rofekoxibu v dávce 50 mg a je také rychlejší u etorikoxibu. Parekoxib (ve vodě rozpustný prodrug valdekoxibu) je zatím jediným injekčním koxibem. Koxiby přinášejí především výhodu nízkého rizika gastrotoxicity, které je srovnatelné s placebem. Tento fakt byl potvrzen v mnoha endoskopických studiích s tisíci pacienty. Druhou základní odlišností je to, že neovlivňují destičkové funkce, a nezvyšují tak riziko krvácivosti. Tím se pro ně otevírají některé nové indikace, jako je například tzv. preemptivní analgezie. Koxiby mají podobné riziko nefrotoxicity a retence tekutin (zvýšení rizika srdečního selhání nebo hypertenze, snížení účinku antihypertenziv) jako klasická NSA. V současnosti je široce diskutována otázka vlivu koxibů na trombogenní kardiovaskulární příhody. Koxiby jsou podle všech současných poznatků bezpečnější alternativou u pacientů s astmatem nebo atopií. Na druhou stranu je třeba mít na zřeteli sulfonamidovou strukturu některých koxibů (celekoxib, valdekoxib) s ohledem na možnost alergických reakcí [4]. V září 2004 byl výrobcem stažen z trhu rofekoxib, u nějž bylo zjištěno zvýšené kardiovaskulární riziko jak ve srovnání s neselektivními NSA, tak oproti celekoxibu.