Molekulová hmotnost: 436,96 (tianeptin) 458,94 (tianeptinum natricum) Mechanismus úãinku

Transkript

1 aminû na synapsi a dfiíve jsme jim fiíkali thymoleptika, druhá inhibuje monoaminoxidázu a naz váme je inhibitory monoaminoxidázy (IMAO). V USA se název thymoleptika nevïil. Je to jeden z dûvodû, proã je dnes naz váme zkratkou RUI (reuptake inhibitors). Oba mechanismy mají obdobn následek: zv ení koncentrace monoaminû v synaptické tûrtianeptinum Doc. MUDr. Oldfiich Vinafi, DrSc. Ústav organické chemie a biochemie AV âr, Praha Souhrn Vinafi O. Tianeptinum. Remedia 2003;13: Tianeptin má specifick úãinek na serotoninovou neurotransmisi. Na rozdíl od ostatních antidepresiv facilituje zpûtné vychytávání serotoninu. Má spolehlivû prokázanou terapeutickou úãinnost u rûzn ch forem depresivní poruchy, pfiiãemï pfiíznivû pûsobí i na pfiíznaky související s úzkostí a na somatické pfiíznaky, zvlá tû gastrointestinální, které tyto du evní poruchy provázejí. Dobfie se osvûdãuje zvlá tû pfii depresích provázejících závislost na alkoholu. Po poïití je rychle absorbován, maxima koncentrace v krvi dosahuje za hodinu. Má krátk biologick poloãas eliminace 2,5 hodiny. Z organismu je vylouãen ledvinami v malé mífie v nezmûnûné formû (8 %), vût inou ve formû sv ch metabolitû. Není v klinicky relevantní mífie biotransformován enzymy cytochromu P-450. Diskutován je tzv. tianeptinov paradox, tj. Ïe má opaãn úãinek na synapsi neï ostatní antidepresiva. Pfii chybûní dokladû o následcích farmakodynamické interakce kombinace tianeptinu sinhibitory zpûtného vychytávání a spfiihlédnutím k posledním poznatkûm o genetick ch faktorech (málo funkãní gen pro serotoninov transportér) zvy ujících podstatnû riziko vzniku depresivní poruchy u osob vystaven ch závaïnému stresu je spekulativnû poloïena provokativní otázka: stejn m právem se mûïeme ptát, proã pomáhá inhibice, jako se ptáme, proã pomáhá facilitace zpûtného vychytávání serotoninu na synapsi. Klíãová slova: tianeptin serotoninová neurotransmise facilitace zpûtného vychytávání serotoninu depresivní poruchy závislost na alkoholu. Summary Vinafi O. Tianeptinum. Remedia 2003;13: Tianeptine has specific effect on serotonin neurotransmission. In contrast to other antidepressants it facilitates serotonin reuptake. It has a reliable therapeutic effects in various forms of depressive disorders, with favourable effects also on symptoms connected with anxiety and on somatic symptoms, esp. gastrointestinal ones, accompanying these mental disorders. Especially good results can be seen in the treatment of depression in patients dependent on alcohol. After a fast absorption, the peak of plasma concentration is reached in one hour. Tianeptine has a short elimination half-life of 2.5 hours, low renal excretion of intact drug (8 %), and mainly renal excretion of metabolites. Tianeptine is practically not subject of P-450 dependent biotransformation. An ample and partly speculative discussion is devoted to the "tianeptine paradox", i.e. that it has an opposite effects in the synapse than other antidepressants. Ignorance of the pharmacodynamic effects of an interaction between reuptake inhibitors and the reuptake enhancer (tianeptine), and having in mind recent data about the genetic risk factors for depressive disorder (lower transcriptional efficiency in the promoter region for the gene for serotonin transporter) in persons surviving serious stress events enable a provocative question, whether we should not ask, why reuptake inhibitors have antidepressant effects, as we ask why tianeptine has these effects, with a comparable weight. Key words: tianeptine serotonin neurotransmission facilitation serotonin reuptake depressive disorders dependence on alcohol. Farmakologická skupina Antidepresivum, facilituje zpûtné vychytávání serotoninu v synaptické tûrbinû. Nejde tedy o inhibitor zpûtného vychytávání, ale o aktivátor tohoto vychytávání (reuptake enhancer, RUE). Chemické a fyzikální vlastnosti Tianeptin má tricyklickou strukturu, i kdyï tedy chemicky patfií ke klasick m tricyklick m antidepresivûm, profil jeho úãinku se od nich natolik li í, Ïe k nim není pfiifiazován. Tianeptin je chemicky S,S-dioxid-7-[(3- chlor-6,11-dihydro-6-methyldibenzo [c,f][1,2]thiazepin-11-yl) amino] heptanová kyselina. V pfiípravku je tianeptin obsaïen ve formû sodné soli. Sumární vzorec: C 21 H 25 ClN 2 O 4 S (tianeptin) C 21 H 24 ClN 2 NaO 4 S (tianeptinum natricum) Molekulová hmotnost: 436,96 (tianeptin) 458,94 (tianeptinum natricum) CH 3 N SO 2 HN Obr. 1 Chemický strukturní vzorec tianeptinu Mechanismus úãinku Antidepresiva se rozdûlují podle mechanismu úãinku na dvû velké skupiny. Ta první inhibuje zpûtné vychytávání mono- C 21 H 25 ClN 2 O 4 S 436,96 Cl O OH tianeptinum 379

2 Pfiípravek obsahující tianeptin registrovan v âr binû a zv ení jejich dostupnosti pro postsynaptické receptory. Tianeptin není ani IMAO, ani RUI. Je to RUE reuptake enhancer. PÛsobí na synapsi opaãnû neï RUI: zvy uje zpûtné vychytávání monoaminû, pfiedev ím serotoninu [42,14]. V na ich pfiedstavách o tom, jak se mají chovat antidepresiva, zpûsobil tedy zmatek a zmatek by asi trval, kdyby se mezitím nezaãalo ukazovat, Ïe pro terapeutick úãinek antidepresiv jsou dûje na synapsi, na receptorech a v synaptické tûrbinû jen spou tûãem dûjû, ke kter m dochází za receptorem" postsynaptického neuronu (obr. 2, 3, 4). Podezfiení na v znam dûjû za receptorem" bylo podporováno zejména skuteãností, Ïe k terapeutickému úãinku antidepresiv dochází po 10 20denní latenci, zatímco ke zv ení koncentrace monoaminû v synaptické tûrbinû dochází po nûkolika minutách po parenterálním podání laboratorním zvífiatûm. Monoaminy pfiená ející signál pfies synaptickou tûrbinu lze pokládat za první posly". Má-li po jejich vazbû na receptor dojít k propagaci nervového vzruchu, pfiejímají od nich tafetu druzí poslové", napfi. cyklick adenosinmonofosfát (camp), inositoltrifosfát a NO, dochází k fosforylaci G proteinû. Dlouhodobé úãinky antidepresiv vedou k subsenzitivitû adenylcyklázového pfienosového systému a k down-regulaci β-receptorû [52]. Kaskáda dûjû za receptorem v ak pokraãuje dál a ke slovu pfiicházejí tfietí poslové", coï jsou ãasné geny (early genes). Intracelulární pfievodní systémy jsou aktivovány dlouhodobou medikací, coï posléze vede k fosforylaci CREB (camp Response Element Binding Protein), a jeho prostfiednictvím k expresi genû pro rûstové faktory, napfi. BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) [19,28]. Schéma úãinku RUI a RUE v postsynaptické ãásti neuronu Inhibice izoenzymû fosfodiesteráz PDE 4 aktivuje camp-creb kaskádu, coï staãí k dosaïení antidepresivního úãinku. V diskusi ke svému sdûlení Duman ( prosinec 2003, [62]), autor nejuznávanûj í hypotézy o mechanismu úãinku antidepresiv, pfiipustil, Ïe tianeptin mûïe pûsobit pfiímo up-regulací camp-creb tímto mechanismem. Vysvûtlivky: camp cyklick adenosinmonofosfát PAK proteinkináza K RUI reuptake inhibitors RUE CREB BDNF reuptake enhancer camp Response Element Binding Protein Brain Derived Neurotrophic Factor Obr tianeptinum

3 Schéma mechanismu úãinku SSRI a tianeptinu dûje na synapsi a) antidepresiva ze skupiny SSRI b) tianeptin transportní protein pro serotonin serotonin úãinek SSRI Schéma mechanismu úãinku antidepresiv ze skupiny SSRI a tianeptinu dûje za postsynaptick m receptorem a) antidepresiva ze skupiny SSRI zv ená vazba serotoninu na postsynaptick 5-HT 1A -receptor zv ení koncentrace druh ch poslû (camp) proteinkinázy CREB BDNF serotoninergní neuron presynaptické zakonãení synaptická tûrbina serotoninergní receptor postsynaptická ãást neuronu aktivace deaktivace Obr. 4 CREB camp Response Element Binding Protein NMDA AMPA/kainát proteinkinázy úãinek tianeptinu b) tianeptin Pro vysvûtlení mechanismu úãinku tianeptinu v obr. 2 svûdãí jeho deaktivaãní úãinek na NMDA a AMPA/kainát [63]. BDNF Brain Derived Neurotrophic Factor Obr. 3 a) Účinkem antidepresiv ze skupiny SSRI v synaptické štěrbině vzroste několikanásobně množství serotoninu v důsledku down-regulace 5-HT 1A -autoreceptorů na presynaptickém zakončení. Zvýšená koncentrace serotoninu ve štěrbině vede k down-regulaci postsynaptických receptorů. b) Tianeptin zpětné vychytávání usnadní. To by mělo vést k up-regulaci postsynaptických receptorů v důsledku snížení koncentrace serotoninu v synaptické štěrbině. Jen rûstové faktory a zapojení genû totiï mûïe vést k nápravû morfologick ch defektû, ke kter m dochází pfii depresivní poru e. Tyto defekty mohou b t následkem toxického pûsobení vysoké koncentrace kortizolu na neurogenezi, která provází depresivní poruchu a která není ovlivnitelná ani podáním dexamethasonu. U zdravého ãlovûka vede dexamethason negativní zpûtnou vazbou k poklesu kortizolémie, k ãemuï u vût iny depresivních nemocn ch nedochází (tzv. pozitivní dexamethasonov supresní test). K apoptóze neuronû dochází pfii depresivní poru e pfiedev ím v hippocampu. Hippocampus je onou ãástí mozku, která je dûleïitá pfiedev ím pro kognitivní funkce a jeho postiïením vysvûtlujeme urãit kognitivní deficit provázející depresi [27]. Pfii úspû né léãbû pfiedchází zlep ování kognitivních funkcí úãinku antidepresiva na depresivní náladu. Tianeptin dovede u laboratorních zvífiat zabránit poru e pamûti vyvolané chronick m stresem [11]. Podává-li se dlouhodobû, vede ke zv ení neurogeneze, ke zv ení objemu hippocampu a k nápravû atrofie [15]. V koneãném a podle dosavadních pfiedstav rozhodujícím ãlánku terapeutického úãinku pûsobí tedy tianeptin stejnû jako RUI nebo IMAO. Farmakodynamické vlastnosti Tianeptin vykazuje ve screeningov ch testech a v modelech deprese u laboratorních zvífiat obdobné úãinky jako klasická antidepresiva [31,44]. U my í byla prokázána antinociceptivní aktivita [56], zatímco sedativní úãinky prokázány nebyly [41]. U laboratorních zvífiat zlep uje funkce pamûti [23] a sniïuje pfiíjem alkoholu a jeho úãinky i úãinky jeho odnûtí [17,23]. Farmakodynamické úãinky jsou zprostfiedkovány ovlivnûním serotoninové neurotransmise na presynaptick ch receptorech, kterou na rozdíl od ostatních antidepresiv facilituje. NeváÏe se, nebo jen minimálnû, na α 1 -, α 2 - a na β-adrenergní receptory ani na GABA, benzodiazepinové, muskarinové, nikotinové a histaminové receptory [61]. tianeptinum 381

4 Diskuse Kolem otázky, proã má tianeptin antidepresivní úãinek, aãkoliv na synapsi má opaãn úãinek neï RUI, se chodí po piãkách. Vût ina prací zab vajících se touto otázkou konãí konstatováním, Ïe odpovûì na tuto otázku je nejasná." JestliÏe koneãn m a rozhodujícím ãlánkem terapeutického úãinku antidepresiv je hojení morfologického po kození mozku, pfiedev ím hippocampu, tianeptin se v tomto ohledu od RUI neli í. V pfiípadû RUI v ak víme, proã k tomu dochází: zv ená koncentrace monoaminû na synaptick ch receptorech vede k aktivaci druh ch poslû, ktefií pak probudí ãasné geny, ty zv í syntézu CREB a BDNF. Jak mûïe tianeptin, kter podobnou aktivaci spí e tlumí, vést ke stejnému úãinku? Objasnûní jeho terapeutického úãinku pfiím m protistresov m pûsobením na hippocampus je sice elegantní, ale nevysvûtluje, jak k tomuto úãinku dochází, kdyï tianeptin nepotlaãuje ani centrální aktivitu osy hypothalamushypof za-nadledviny, ani periferní úãinky stresu [27]. Îe tianeptin nemá pfiím vliv na aktivitu stresov ch hormonû, ukazuje mimo jiné také práce Bourgeoise [5], kter nena el závislost mezi normalizací dexamethasonového supresního testu a v sledkem léãby tianeptinem. Excitaãní aminokyseliny mají za jist ch okolností toxick vliv na neurony a serotonin tento vliv potencuje. To by byla jediná moïnost, jak by sníïení jeho dostupnosti na synapsi urychlením jeho vychytávání mohlo vysvûtlit protektivní úãinek na hippocampus. Pak by v ak v echna RUI mûla hippocampus po kozovat! K vysvûtlení paradoxního úãinku tianeptinu na synapsi lze vyuïít hypotézy Richarda Bonda a Roberta Lefkowitze [3], která je v poslední dobû oïivována. Tito autofii se domnívají, Ïe receptory jsou periodicky spontánnû aktivovány (jsou on") a dezaktivovány (jsou off") i bez úãasti sv ch agonistû. PfiibliÏnû 10 % receptorû je neustále on" a agonisté nedûlají nic jiného, neï Ïe jim nedovolí pfiejít do stavu off". V sledkem je zv ené mnoïství aktivovan ch receptorû. Antagonisté brání agonistûm navázat se na receptor. Zatímco vysoká koncentrace monoaminû v synaptické tûrbinû po RUI vede k down-regulaci jejich receptorû, jejich relativnû nízká koncentrace po tianeptinu by mûla vést k jejich up-regulaci, tedy ke stavu, kter je prohloubením patologie pfiedpokládané pfii depresivní poru e. Pokud jde o neurotransmisi, záleïí pak na tom, jestli tento zv en poãet receptorû s vysokou senzitivitou je ve stavu on", nebo off". Má-li dojít k aktivaci neurotransmise za receptorem, která má podle souãasn ch pfiedstav probudit ve svém koneãném dûsledku tfietí posly, mûly by b t postsynaptické receptory ve stavu on" a k tomu potfiebují své agonisty, tedy pfiedev ím serotonin a noradrenalin. Mizí-li v ak serotonin ze synaptické tûrbiny po podání tianeptinu rychleji v dûsledku stimulace zpûtného vychytávání, mûly by up-regulované postsynaptické receptory staãit nejen na udrïení, n brï i na zv ení postsynaptické neurotransmise i za pfiedpokladu, Ïe disponibilního extracelulárního serotoninu není právû mnoho. V tom pfiípadû je up-regulace receptorû homeostatick m mechanismem udrïujícím funkci i pfii relativním nedostatku ligandu. Podobnou up-regulaci pokládáme za jeden z ãlánkû patogeneze depresivní poruchy. Proã je tedy jednou patogenní, a podruhé nûãím, co patfií k mechanismu terapeutického úãinku jednoho v tomto smûru v jimeãného antidepresiva? Stejn m právem v ak lze poloïit otázku, proã má terapeutick v znam down-regulace receptorû po SSRI, jestliïe se tím sniïuje moïnost zv ení postsynaptické neurotransmise? Co se v pfiípadû platnosti Bondovy a Lefkowitzovy hypotézy vlastnû dûje po podání tianeptinu na presynaptick ch receptorech, jejichï agonistou je serotonin? Serotonin je udrïuje ve stavu on", pokud jeho koncentrace v synaptické tûrbinû je dostateãná. Urychlené vychytávání v ak mûïe vést k poklesu této koncentrace do té míry, Ïe se vût ina receptorû dostane do stavu off", a tím se zpûtné vychytávání zabrzdí. To by mohlo zajistit dostatek serotoninu pro úãinek na postsynaptické receptory. Celá tato úvaha je spekulativní. Vyh bá se anal ze moïn ch interakcí mezi neurotransmisí serotoninovou, noradrenalinovou, dopaminovou a GABA-ergní. Z praktického hlediska je dûleïité to, Ïe v koneãném ãlánku terapeutického úãinku, v nápravû morfologického po kození, se RUI, IMAO a tianeptin neli í. Je-li základní podmínkou protistresové pûsobení antidepresiv, pak urychlení vychytávání serotoninu ze synaptické tûrbiny chrání serotonin pfied jeho metabolickou degradací v extracelulárním prostoru. Ve srovnání se SSRI mûïe mít tianeptin v hodu v tom, Ïe nezv í koncentraci serotoninu na postsynaptick ch receptorech. Je tím omezena schopnost serotoninu aktivovat osu hypothalamus-hypof za-nadledviny, a zvy ovat tak kortizolémii. A co když je všechno naopak? V posledních letech se hledají geny, které zpûsobují du evní nemoci. Brzo se ukázalo, Ïe odchylky od normy" se mohou t kat mnoha genû. Jeden z podezfiel ch genû byl gen pro transportér serotoninu (5-HTT) SLC6A4 a jeho polymorfismus. Tento gen lokalizovan na 17Q11.2 je modifikován sekvenãními elementy v proximální regulaãní oblasti 5 oznaãované jako 5-HTTLPR. Krátká (s) alela v 5-HTTLPR je ménû v konná pfii transkripci ve srovnánís dlouhou (l) alelou. Jedinci s krátkou alelou mají tedy málo 5-HTT, kter zaji Èuje zpûtné vychytávání serotoninu [34], coï je spojeno se sníïenou serotoninovou funkcí projevující se sníïením koncentrace 5-hydroxyindoloctové kyseliny v likvoru. Caspi a kol. [8] na li v raznou pfievahu jedincû s krátkou alelou mezi nemocn mi depresivní poruchou, v jejichï anamnéze byly jedna nebo více tûï ích stresujících událostí. Podobnou pfievahu nena el u depresivních nemocn ch, u kter ch k podobn m událostem nedo lo. Prokázal tedy, Ïe k propuknutí depresivní poruchy pfiispívá jak genetická dispozice, tak stresogenní vliv prostfiedí. Serotonin sám je vyplaven v zátûïov ch situacích a vede ke zv ení kortizolémie. Vysoká koncentrace kortizolu vede k atrofii hippocampu, která provází depresivní poruchu. Depresivní porucha je ãastûj í u osob, jeï mají málo funkãní transportér, kter zaji Èuje zpûtné vychytávání serotoninu. Terapeutick úãinek tianeptinu lze tedy vysvûtlit tím, Ïe facilituje vychytávání serotoninu, které je u depresivní poruchy deficitní následkem málo funkãní alely genu pro 5-HTT. Pak je nasnadû otázka, proã pfii depresi pomáhají SSRI, které brání zpûtnému vychytávání serotoninu, a mûly by tedy geneticky determinovan deficit zhor ovat. Celá úvaha více otázek klade, neï zodpovídá. Návrh na další výzkum Více svûtla do fie ení tianeptinového paradoxu by vnesl pokus s podáním nûkterého RUI a tianeptinu v jednorázové kombinaci u laboratorních zvífiat. Testovala by se hypotéza, Ïe se jejich úãinek na koncentraci serotoninu v synaptické tûrbinû vyru í. K takovému vyru ení dochází, pokud jde o anxiolytick úãinek v behaviorálním modelu úzkosti u laboratorních zvífiat [34]. TotéÏ by se mûlo provést také po 10 20denním podávání, kde by se zji - Èovalo, zda do lo ke zmûnám senzitivity, afinity a poãtu serotoninov ch receptorû. Vzhledem k tomu, Ïe alkohol uvolàuje do synaptické tûrbiny vût í mnoïství serotoninu, bylo by vhodné zjistit, jak na úãinek SSRI a tianeptinu pûsobí souãasné podání alkoholu. Po ovûfiení u laboratorních zvífiat, Ïe kombinace SSRI a tianeptinu je bezpeãná, by se podobná studie provedla u zdrav ch dobrovolníkû, kde by pfiipadalo v úvahu také vy etfiení funkãními zobrazovacími metodami mozku. Takto získané poznatky by pfiirozenû neposlouïily jen odhalení mechanismu 382 tianeptinum

5 úãinku tianeptinu. Tianeptin by zde poslouïil jako klíã k fie ení ir í problematiky, napfi. jak vlastnû souvisí zmûny na synapsi s hojením zmen eného hippocampu. Psychiatfii potfiebují ovûfiit, zda u depresivních nemocn ch závisl ch na alkoholu má tianeptin vy í terapeutick úãinek neï SSRI. Chybí randomizované, dvojitû slepé srovnání. Farmakokinetické vlastnosti Tianeptin se li í od vût iny tricyklick ch antidepresiv rychlou eliminací, mal m distribuãním objemem a tím, Ïe není metabolizován pfii prvním prûchodu játry. Tianeptin je dobfie a úplnû absorbován z gastrointestinálního traktu, u zdrav ch dobrovolníkû za 0,94 hodiny dosáhne maximální plazmatické koncentrace c max 0,3 mg/l. Pfii podání zároveà s jídlem se ãas do dosaïení maximální plazmatické koncentrace prodlouïí o 0,5 h a maximální plazmatická koncentrace se sníïí o 25 %, plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace v ãase (AUC) se v ak pfii souãasném podání jídla nemûní, takïe tianeptin je moïno uïívat zároveà s jídlem. Biologická dostupnost dávky 12,5 mg per os u zdrav ch dobrovolníkû je 99%. Pfii prvním prûchodu játry nedochází k metabolické pfiemûnû tianeptinu. Distribuãní poloãas je 0,7 hodiny. Vazba na bílkoviny plazmy je 95%, a to souvisí s relativnû mal m distribuãním objemem 0,5 aï 0,8 l/kg. U zdrav ch dobrovolníkû je biologick poloãas eliminace 2,5 hodin. Extrarenálnû je tianeptin rozsáhle metabolizován na 2 aktivní metabolity, a to nikoli cestou enzymatické pfiemûny P-450, takïe pfii léãbû tianeptinem není tfieba oãekávat interakci s léãivy, která jsou substráty, indukují nebo inhibují enzymy cytochromu P-450. V dávkovacím rozmezí mezi 4,2 aï 337,5 mg byl nalezen lineární vztah mezi dávkou a koncentrací tianeptinu v krvi [48]. Ve srovnání se zdrav mi dobrovolníky je u nemocn ch ponûkud prodlouïena doba dosaïení maximální koncentrace (t max je 1,34 h vs 0,94 h). RovnováÏného stavu dosahují plazmatické koncentrace za mûsíc a udrïují se v nûm po dobu 3 mûsícû. V prûbûhu léãby se farmakokinetické parametry tianeptinu nemûní s v jimkou zvût ení hodnoty AUC (1,3 mg/l/h ve srovnání s 1,0 mg/l/h). Nemûní se ani farmakokinetické parametry metabolitû. U nemocn ch se závaïnou insuficiencí ledvin se zvût uje AUC pro jeden z metabolitû tianeptinu. U tûchto nemocn ch se proto doporuãuje niï í dávkování [49]. Naproti tomu jaterní po kození ani cirhóza nevede ke zmûnám farmakokinetiky tianeptinu. Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY TIANEPTINU parametr U depresivních nemocn ch s komorbiditou a závislostí na alkoholu bylo zji - tûno zmen ení hodnoty AUC, coï bylo nalezeno i u zdrav ch dobrovolníkû, ktefií poïili zároveà s tianeptinem alkohol. Alkohol tedy sniïuje c max a AUC tianeptinu [50]. Podle klinick ch zku eností se v ak nezdá, Ïe je tfieba léãit nemocné závislé na alkoholu vy ími dávkami. Vy í vûk prodluïuje t max, biologická dostupnost v ak zûstává dostateãná (85 %). Clearance jedné intravenózní dávky tianeptinu je u star ch zdrav ch dobrovolníkû ve srovnání s mlad mi prodlouïena o 40 %, proto se u star ích nemocn ch doporuãuje niï í dávkování. Klinické zku enosti Terapeutická úãinnost PrÛkaz terapeutické úãinnosti tianeptinu byl podán v randomizovan ch, dvojitû slep ch studiích srovnáním s placebem, a vût inou také s aktivním" komparátorem, tj. s antidepresivem se spolehlivû prokázan m terapeutick m úãinkem. Nemocní zafiazení do studií trpûli depresivní poruchou (zpravidla splàovali diagnostická kritéria americké DSM-III R nebo DSM IV pro velkou depresi"). Úãinek na depresivní symptomatologii byl hodnocen standardními posuzovacími stupnicemi Montgomeryho a Asbergové (MADRS), stupnicí Hamiltonovou (HAMD), stupnicí Celkového klinického dojmu (CGI) s dobfie provûfienou validitou a reliabilitou. Anxiolytická úãinnost byla hodnocena Hamiltonovou stupnicí pro posuzování úzkosti (HARS) nebo stupnicí Coviho. Jako kritérium úspû - nosti léãby bylo nejãastûji pouïíváno sníïení v chozí hodnoty celkového skóre stupnice nejménû na polovinu. Costa e Silva a kol. [13] léãili 126 ambulantních depresivních nemocn ch v rámci kontrolované studie, ve které byl tianeptin srovnáván s placebem. Podle CGI hodnotícího závaïnost onemocnûní a podle CGI hodnotícího velikost zmûny v prûbûhu léãby byl tianeptin úspû nûj í neï placebo, coï platí také hodnota biologická dostupnost 99 po perorálním podání (%) vazba na plazmatické bílkoviny (%) celková clearance Cl tot (ml/min/kg) 3,2 distribuãní objem V d (l/kg) 0,5 0,8 biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 2,5 (prodluïuje se ve stáfií) mnoïství vylouãené moãí (%) 65 (3 8 % v nezmûnûné formû, zbytek ve formû metabolitû) podle poãtu nemocn ch s poklesem skóre MADRS vût ím neï na polovinu v chozího skóre (58 % vs 41 %). Statisticky v znamn rozdíl oproti placebu v ak nebyl zji tûn porovnáním prûmûrného poklesu skóre MADRS a Jungov m dotazníkem. Kamoun a kol. [30] porovnali u 186 nemocn ch tianeptin, imipramin a placebo. Podle CGI hodnotícího závaïnost stavu nemocného byly tianeptin a imipramin lep í neï placebo, mezi tianeptinem a imipraminem nebyl nalezen rozdíl. Jistou nesnází s interpretací v sledkû této studie je skuteãnost, Ïe podle prûmûrného poklesu skóre stupnice MADRS byl sice tianeptin lep í neï placebo, imipramin se v ak od placeba neli il. Relativní poãty nemocn ch splàujících kritérium nejménû 50% poklesu skóre MADRS byly 56 % po tianeptinu, 48 % po imipraminu a 32 % po placebu. K obdobn m v sledkûm do el Cassano a kol. [9], ktefií léãili v rámci dvojitû slepé studie 187 nemocn ch trpících depresivní poruchou bez psychotick ch rysû a pacientû s depresivní epizodou pfii bipolární afektivní poru e. Také zde byly tianeptin a imipramin lep í neï placebo. I kdyï skóre MADRS bylo po tianeptinu na konci léãby aritmeticky niï í neï skóre imipraminu, nebyl tento rozdíl statisticky v znamn. Imipramin a placebo srovnávali s tianeptinem také Staner a kol. [51]. lo o 187 stfiednû tûïk ch a tûïk ch hospitalizovan ch depresivních pacientû léãen ch po 6 t dnû. Obû antidepresiva byla lep í neï placebo, od sebe navzájem se neli ila. S placebem byl tianeptin porovnán také v dlouhodobé studii, kde byl podáván po dobu 16,5 mûsícû 268 nemocn m [16]. U nemocn ch na tianeptinu do lo k 18 relapsûm, na placebu k 27 relapsûm. Anal za podle délky udrïené remise ukázala statisticky vysoce v znamn rozdíl ve prospûch tianeptinu ve srovnání s placebem. âasto se zdûrazàuje pfiízniv úãinek tianeptinu pfii úzkostech provázejících depresivní poruchu. Costa e Silva [13] tianeptinum 383

6 Tab. 2 LÉâIV P ÍPRAVEK OBSAHUJÍCÍ TIANEPTIN REGISTROVAN V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Coaxil tbl obd 30 x 12,5 mg Les Laboratoires Servier Francie 30/739/96-C 3 roky prokázal anxiolytick úãinek tianeptinu ve srovnání s placebem i u nemocn ch trpících generalizovanou úzkostnou poruchou, ktefií depresí netrpûli. Pro v razn anxiolytick úãinek svûdãí také v sledek kontrolovaného srovnání úãinkû tianeptinu s fluoxetinem [7]. Zatímco u nemocn ch na fluoxetinu zûstalo mnoïství pfiikombinovan ch anxiolytik v prûbûhu 3mûsíãní studie v podstatû konstantní, u nemocn ch na tianeptinu klesl relativní poãet nemocn ch s pfiikombinovan mi anxiolytiky z 27 % na 14 %. PrÛkaz úãinnosti tianeptinu ve srovnání s placebem byl podán také u psychastenie [24], coï je diagnostická jednotka, která je u nás neobvyklá. Podle symptomatologie popisované v této studii lo o nemocné trpící nerozhodností, fobiemi a nespavostí. V dále zmiàovan ch studiích byl tianeptin porovnán s jin m antidepresivem, úãinek v ak nebyl kontrolován placebem. Ukázalo se, Ïe tianeptin se sv m antidepresivním úãinkem neli í od imipraminu [45], nomifensinu [60], amitriptylinu [29,25,35], mianserinu [2,6] a alprazolamu [2]. U Ïen v menopauze byl terapeuticky úãinnûj í neï maprotilin [10]. Ve srovnání s dosulepinem se ukázal tianeptin jako ménû úãinn. Kritéria 50% sníïení skóre stupnice HAMD dosáhlo 30 % nemocn ch na tianeptinu a 65 % nemocn ch na dosulepinu. Tomu odpovídalo také hodnocení podle CGI [55]. K tomuto v sledku vedla studie, do níï bylo zafiazeno jen 40 nemocn ch. Ze skupiny SSRI byl tianeptin porovnán s fluoxetinem [1,7,39,33,21,43], sertralinem [53] a paroxetinem [58]. Ve svém antidepresivním úãinku se od tûchto antidepresiv neli il. Naproti tomu ve studii Guelfiho a kol. [26] fluoxetin u vy ího poãtu nemocn ch neï tianeptin vedl ke sníïení skóre o 50 % a víc. Zku enosti z praxe Tianeptin byl podáván v fiadû otevfien ch studií. Velkou multicentrickou studii zorganizovali v âeské a Slovenské republice Bouãek a Breier [4]. Tianeptin byl podáván po 60 dní 219 pacientûm s depresivní poruchou. Skóre HAMD kleslo v prûmûru z 25,6 na 6,0 a u 93,4 % nemocn ch byl pokles vy í neï o 50 % v chozího skóre. Skupinu 30 nemocn ch s velmi závaïn m depresivním onemocnûním (major endogenous depression with melancholia podle americké DSM-III), ktefií kromû toho splàovali nároãná kritéria endogennosti, léãili Bourgeois a kol. [4] a dosáhli zlep ení u 57 % nemocn ch. Autofii sice oceàují úãinek tianeptinu kladnû, uzavírají v ak, Ïe u podobnû tûïk ch nemocn ch nelze tianeptin doporuãovat jako léãbu první volby. Zku enosti získané ve tfiech studiích u 549 depresivních nemocn ch star- ích neï 70 let léãen ch po dobu jednoho roku shrnul Raffaitin [47]. Celkem 87 % z tûchto nemocn ch trpûlo kromû deprese také somatickou chorobou a uïívali pfiíslu né léky. Nedocházelo k interakcím a nemocní tianeptin dobfie sná eli (léãba byla pfieru ena pro neïádoucí úãinky jen u 4,4 % nemocn ch). Za dûleïité pro rozhodování o délce léãby lze pokládat, Ïe ke zlep ování stavu nemocn ch docházelo i ve druhé polovinû roku po zahájení studií. S cílem zabránit relapsu nebo recidivû deprese byl po cel rok tianeptin podáván v multicentrické studii 510 nemocn m [37]. V prvních 6 mûsících do lo k relapsu depresivní symptomatologie u 22 % nemocn ch, coï je obdobné jako pfii léãbû jin mi antidepresivy. V následujících 6 mûsících do lo k recidivû jen u 7 % nemocn ch, coï je ménû, neï je zpravidla bûïné po jin ch antidepresivech. V podobné studii realizované pozdûji u 380 nemocn ch byl relativní poãet relapsû do 6 mûsícû jen u 8 % a poãet recidiv v následujících 6 mûsících jen 3 % [39]. Zafiazení do souãasné palety léãiv Lékafi má dnes k dispozici víc neï 20 antidepresiv se spolehlivû prokázanou úãinností. Není snadné si mezi nimi vybrat, protoïe chybí jejich vzájemné srovnání randomizovan mi, dvojitû slep mi studiemi. Pokud pfiece jen taková srovnání provedena byla, dozvíme se zpravidla jen to, zda byl nalezen statisticky v znamn rozdíl v poklesu skóre posuzovací stupnice. Jde v ak o tzv. celkové skóre, které je souãtem skóre jednotliv ch poloïek stupnice. HAMD má tûchto poloïek 18 nebo 21, MADRS deset. KaÏdá poloïka je popisem urãitého pfiíznaku. Klinik se mûïe pokou et o diferenciální indikaci jednotliv ch antidepresiv podle pfiíznakû, které má pacient, jehoï léãí. Skóre jednotliv ch poloïek pfiispívajících k celkovému skóre v ak zûstávají ve zprávách o v sledcích klinick ch hodnocení utajena. Je pfiitom pravdûpodobné, Ïe v úãinku na jednotlivé pfiíznaky se jednotlivá antidepresiva li í, i kdyï se neli í v celkovém úãinku na depresivní poruchu vyjádfieném celkov m skóre. Pfiíãiny utajování spoãívají nejspí e v tom, Ïe srovnávací studie pokud jsou jejich v sledky vûbec publikovány jsou témûfi vïdy sponzorovány farmaceutick m prûmyslem. V robce léãiva nemá pfiirozenû zájem na zúïení jeho indikací tím, Ïe informuje lékafie, Ïe jeho v robek pûsobí napfi. víc u utlumen ch neï u agitovan ch depresí. Lékafii by ho pak u agitovan ch depresí nepfiedpisovali. UÏ proto nemûïe b t následující pokus o vytyãení indikací tianeptinu specifiãtûj ích neï konstatování, Ïe je úãinn u v ech depresivních poruch a úzkostnû depresivních stavû, zaloïen na vûdeck ch dûkazech, ale vypl vá z klinick ch zku eností. Tianeptin lze s v hodou uïít u depresivních poruch, kde je mezi pfiíznaky v raznûj í úzkost. Lze pfiedpokládat, Ïe usnadní vysazení benzodiazepinû u nemocn ch, ktefií do té doby benzodiazepinová anxiolytika uïívali. Bohaté a dobré zku enosti byly získány u depresivních pacientû, ktefií jsou závislí na alkoholu. Pro tuto indikaci svûdãí také ojedinûl mechanismus úãinku spoãívající v tom, Ïe nezvy uje koncentraci serotoninu v synaptické tûrbinû. Jinou cílovou skupinou jsou depresivní nemocní vy ího vûku, kde je ãastá komorbidita se somatick mi nemocemi vyïadujícími medikamentózní léãbu. V hodou tianeptinu je praktické chybûní rizika lékov ch interakcí a nízká frekvence neïádoucích úãinkû anticholinergních a kardiovaskulárních. V hodou tianeptinu ve srovnání se SSRI je to, Ïe nevede k sexuálním dysfunkcím (oddálení nebo potlaãení orgasmu). Tianeptin ovlivàuje neurotransmisi serotoninu, a nikoli noradrenalinu. Tato skuteãnost napovídá, Ïe se hodí pfiedev ím pro Ïeny, a pokud jde o Ïeny v menopauze, tedy pro Ïeny, které uïívají hormonální substituci. Tianeptin lze také ordinovat nemocn m, ktefií jsou rezistentní vûãi ostatním antidepresivûm typu RUI a IMAO, která mají na synapsi opaãn úãinek neï tianeptin. U nemocn ch s velmi závaïnou symptomatologií (melancholické rysy podle DSM) se tianeptin nepokládá za terapii první volby, byl zde úãinn u 57 % nemocn ch. Indikace Tianeptin lze s v hodou uïít u depresivních poruch, kde je mezi pfiíznaky 384 tianeptinum

7 v raznûj í úzkost. Lze pfiedpokládat, Ïe usnadní vysazení benzodiazepinû u nemocn ch, ktefií do té doby benzodiazepinová anxiolytika uïívali. Zvlá tní indikace Tianeptin se osvûdãuje velmi dobfie u depresivních poruch osob závisl ch na alkoholu. Loo a kol. [35] ho srovnali u 129 nemocn ch s touto diagnózou s maprotilinem a nena li mezi nimi po 8 t dnech rozdíl. Dobrou zku enost s antidepresivním úãinkem tianeptinu u podobn ch 130 nemocn ch uãinil Malka [40], kdyï na el 69 % respondérû. Léãil je po dobu jednoho roku, a i kdyï nena el sníïení poãtu relapsû alkoholismu, je pozoruhodné, Ïe 47 % nemocn ch pokraãovalo v léãbû cel rok a v raznû se zlep ily jaterní testy, coï ukazuje na sníïen konzum alkoholu. V jiné studii [38], realizované také u 129 depresivních nemocn ch závisl ch na alkoholu, byl tianeptin za dvojitû slep ch podmínek srovnán s amitriptylinem. Po 4 8 t dnech se v antidepresivním úãinku podle stupnice hodnocené lékafiem (MADRS) od sebe tianeptin a amitriptylin statisticky v znamnû neli- ily, podle sebehodnocení sam mi pacienty (stupnice HSCL) v ak byl tianeptin úãinnûj í na konci 7, 14, a 28 dní. Mohlo to souviset i s tím, Ïe tianeptin byl lépe sná en a docházelo po nûm ménû ãasto k neïádoucím úãinkûm. U nás referují o dobrém úãinku tianeptinu u depresivních alkoholikû Pokora [46] a Dvofiák [20]. Zajímavou indikací by mohl b t syndrom z odnûtí vznikající pfii vysazování benzodiazepinov ch anxiolytik nebo hypnotik. Kromû pfiízniv ch zku eností klinikû sdûlovan ch na odborn ch konferencích v diskusi v ak pro to svûdãí jen experiment u laboratorních zvífiat, kde tianeptin zabránil projevûm úzkosti po vysazení benzodiazepinû u potkanû [22]. Pfii mimofiádnû pfiísném kritériu pro definici farmakorezistence (9 pfiedchozích neúspû n ch antidepresivních kúr) pomohl tianeptin 9 z 13 takto definovan ch nemocn ch jako rezistentní [57]. Zpráva o tomto úspûchu v ak zûstala v odborné literatufie ojedinûlá. Pfiesto lze o tianeptinu uvaïovat jako o jedné z moïností, jak zlomit rezistenci na RUI a IMAO. Dal í zku enosti autora této zprávy svûdãí pro to, Ïe jsou nemocní, u kter ch sice ani tianeptin nevede k remisi, ale po pfiechodu na RUI zpût RUI k remisi vedou. Nabízí se domnûnka, Ïe tianeptin zv í senzitivitu receptorû, které po dlouhodobém podávání RUI byly subsenzitivní. Kontraindikace Tianeptin se nemá podávat dûtem do 15 let, tûhotn m a kojícím Ïenám. Nepodáváme ho také nemocn m, u kter ch je z pfiedchozí anamnézy známo, Ïe jsou pfiecitlivûlí na tianeptin. NeÏádoucí úãinky Mnoho pfiíznakû, které pfiicházejí v úvahu jako neïádoucí úãinky farmakoterapie, provází ãasto depresivní poruchu. NeÏádoucí úãinky antidepresiv je proto tfieba posuzovat zji Èováním rozdílû mezi jejich frekvencí a intenzitou po placebu a po antidepresivu v prûbûhu dvojitû slep ch studií. Za neïádoucí úãinek tianeptinu tak lze pokládat cefalalgie (15,6 % po tianeptinu, 1,6 % po placebu) ve studii Costa e Silvy a kol. [57]. âastûj í neï po placebu byly také gastrointestinální pfiíznaky (nauzea, zácpa, bolesti bfiicha), a dále závratû. NeÏádoucí úãinky se zpravidla v prûbûhu léãby zmíràovaly a postupnû mizely. Ve srovnání se SSRI je v hodou tianeptinu, Ïe po nûm nedochází ani pfii dlouhodobé léãbû k sexuálním dysfunkcím, zato po nûm b vá ãastûji neï po SSRI registrována suchost v ústech. Ve srovnání s 1. generací RUI se vyskytuje ménû ãasto sedace, porucha pozornosti, pfiib vání tûlesné hmotnosti. V prûbûhu léãby tianeptinem také nebyly zaznamenány zmûny kardiovaskulárních funkcí [32]. Platí to i o nemocn ch, ktefií trpûli kardiovaskulárními chorobami a byli do léãby tianeptinem zafiazováni. Vzhledem k tomu, Ïe tianeptin je ãasto uïíván u depresivních nemocn ch závisl ch na alkoholu nebo jin ch drogách, sledoval Guelfi a kol. [25] velmi peãlivû, zda nedochází k pfiíznakûm z odnûtí pfii vysazovaní tianeptinu. S v jimkou znesnadnûného usínání nic nesvûdãilo pro projevy abstinence. Lékové interakce Tianeptin se nesmí podávat nemocn m, ktefií uïívají inhibitory monoaminoxidázy. Inhibitory monoaminoxidázy (IMAO) je nutné vysadit nejménû 14 dní pfied zapoãetím léãby tianeptinem. V pfiípadû pfiechodu z tianeptinu na IMAO je mûïeme nasadit za t den. Teoreticky je nevhodná kombinace tianeptinu s antidepresivy typu RUI (vãetnû SSRI). Úãinky by se mûly vyru it. S takovou kombinací v ak nejsou klinické zku enosti a nejsou vylouãeny neãekané neïádoucí úãinky. Dávkování V naprosto pfievaïující vût inû v ech studií byl tianeptin podáván v denní dávce 37,5 mg rozdûlené do tfií dávek po 12,5 mg. Tianeptin mohl b t podáván zároveà s jídlem. U pacientû star ích neï 70 let se doporuãuje podávat 25 mg/den, pfiestoïe se farmakokinetika tianeptinu nemûní ani u osob s prûmûrn m vûkem 87,7 roku [18], stejnû jako u nemocn ch se závaïnou poruchou ledvin. Naproti tomu není tfieba sniïovat dávku u lidí léãen ch hemodial zou [49] ani u lidí závisl ch na alkoholu, i kdyï trpí cirhózou jater [48,62]. Ke zmíràování pfiíznakû úzkosti dochází zpravidla o nûco dfiíve neï pfiíznakû deprese. Zpravidla je tomu v ak aï po latenci 5 8 dní. Posoudit, zda tianeptin je dostateãnou terapií u individuálního nemocného, mûïeme po 3 t dnech, k lep ení v ak dochází i v dal ích t dnech aï mûsících. I u první depresivní epizody se doporuãuje pfiejít na udrïovací léãbu stejnou dávkou, jako byla dávka terapeutická, a pokraãovat v ní nejménû 6 mûsícû, pfii periodickém prûbûhu (k tomu dochází nejménû u 80 % nemocn ch) alespoà rok. Pfii vysazovaní tianeptinu je dobré dávku sniïovat postupnû bûhem nûkolika t dnû. DÛvodem není ani tak riziko pfiíznakû z odnûtí, ale nutnost peãlivého sledování nemocného, zda nedochází k relapsu nebo recidivû depresivní poruchy. Tianeptin se nesmí podávat zároveà s IMAO a pfii pfiechodu z IMAO na tianeptin je tfieba IMAO vysadit 14 dní pfied nasazením tianeptinu. Pfii pfiechodu z tianeptinu na IMAO staãí t den. Tianeptin nepodáváme dûtem do 15 let, tûhotn m a kojícím Ïenám (viz tab. 2) Balení Literatura [1] Aby, JM, Cabane J, Ferreri M, Bougerol T. Efficacy and acceptability of tianeptine in major depressive disorder and dysthymia (DSM III-R) with somatic complaints: double-blind study versus fluoxetine. Eur Ann Psychiat 1993;8: [2] Ansseau M, Bataille M, Briole G, et al. Controlled comparison of tianeptine, alprazolam and mianserin in the treatment of adjustment disorders with anxiety and depression. Human Psychopharmacology 1996;11: [3] Bond RA, Leff A, Johnson D, Milano CA, Rockman A, McMinn TR, Apparsundaram S, Hyek MF, Kenakin TP, Allen LF, Lefkowitz RJ. Transgenic mice with myocardial overexpression of the β 2 -adrenoceptor. Nature 1995; 374: [4] Bouãek J, Breier P. Úãinnost a sná enlivost tianeptinu pfii léãbû depresivních poruch. âes Slov Psychiatrie 2002;98: [5] Bourgeois M, Delalleau B, Féline A, Gisestet D, Loo H, van Amerongen P. Tianeptine in major endogenous depression with melancholia. La Presse Médicale 1991;20: [6] Brion S, Audrain S, de Bodinat C. Episodes of severe depression in subjects over 70 years of age. Efficacy and acceptability of tianeptine and mianserine. Presse Médicale 1996; 25: [7] Cabane J, Ferreri M, Alby JM, Bodinat C, Dagens C. Efficacy of tianeptine (Stablon) vs fluoxetine (Prozac) in the treatment of major depression and dysthymia with somatic complaints. Ann Psychiatr 1993;8: [8] Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, McClay J, Mill J, Martin J, Braithwaite A, Poulton R. Influence of life 386 tianeptinum

8 stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science 2003;301: [9] Cassano GB, Heinze G, Loo H, Mendlewiocz J, Paes de Sousa M (on behalf of the Study Group). A double-blind study of tianeptine versus placebo and imipramine in the treatment of major depressive episodes. Eur Psychiatry 1996;11: [10] Chaby L, Grinsztein A, Weitzman JJ, De Bodinat C, Dagens V. États anxio-dépressifs de la femme en période preménopausique et ménopausique. Étude de l efficacité et de l acceptabilité de la tianeptine versus maprotiline. Presse Médicale 1993;22: [11] Conrad CD, Galea LA, Kuroda Y, et al. Chronic stress impairs rat spatial memory on the Y maze, and this effect is blocked by tianeptine pretreatment. Bhav Neurosci 1996;110: [12] Costa e Silva JA. A double-blind study of tianeptine s efficacy versus placebo in generalized anxiety disorder in nondepressed patients. Eur Psychiatry 1994;(Suppl 1):14(Abstract). [13] Costa e Silva JA, Ruschel SI, Caetano D, Da Silva Lippi RJ, Arruda S, Ozun M. Placebocontrolled study of tianeptine in major depressive episodes. Neuropsychobiology 1997;35: [14] Curzon G, Kenner GAQ, Sarna GS, Whitton PS. The effects of tianeptine and other antidepressants on a rat model of depression. Brit J Psychiat 1992;160(Suppl 15): [15] Czeh B, Michaelis T, Watanabe T, Frahm J, de Biurrun G, van Kampen M, Bartolomucci A, Fuchs E. Stress-induced changes in cerebral metabolites, hippocampal volume, and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine. Proc Nat Acad Sci 2001;22: [16] Dalery J, Dagens-Lafont V, DeBodinat C. Efficacy of tianeptine vs placebo in the longterm treatment (16,5 months) of unipolar major recurrent depression. L Encéphale 1997;3: [17] Daoust M, Compagnon P, Legrand E, Mocaer E. Tianeptine, a specific serotonin uptake enhancer, decreases ethanol intake in rats. Alcohol 1992;27: [18] Demotes-Mainard F, Galley P, Mancier G, Virison G, Salvadori C. Pharmacokinetics of the antidepressant tianeptine at steady state in the elderly. J Clin Pharmacol 1991;31: [19] Duman RS, Heninger GR, Nestler EJ. A molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiat 1997;54: [20] Dvofiák V. Farmakoterapie osob závisl ch na alkoholu. Sdûlení na schûzi Psychofarmakologické sekce Psychiatrické spoleãnosti dne v Praze. [21] Faltus F, Novotn V, Raboch J, Zuchas I. Tianeptine for the treatment of major depressive episode: a double-blind study versus fluoxetine. Eur Psychiat 2000;15(Suppl.2): 419 (Abstract). [22] File SE, Andrews N, Zangrossi H. Tianeptine counteracts the anxiogenic effects of benzodiazepine withdrawal, but not those of exposure to cat odour. Eur Psychiatry 1993 a;8 (Suppl.2):75S 80S. [23] File SE, Andrews N, al-farhan M. Anxiogenic responses of rats on withdrawal from chronic ethanol treatment: effects of tianeptine. Alcohol 1993 b;28: [24] Grivois H, Denikerm P, Garry H. Efficacité de la tianeptine dans le traitement de la psychasthénie. Étude versus placébo. L Encéphale 1992;18: [25] Guelfi JD, Pichot P, Dreyfus JF. Edfficacy of tianeptine in anxious-depressed patients: results of a controlled multicenter trial versus amitriptyline. Neuropsychobiology 1989;22: [26] Guelfi JD, Bouhassira M, Bonett-Perrin E, et al. Study of the efficacy of fluoxetine versus tianeptine in the treatment of depressed patients followed in general practice. L Encéphale 1999, 25: [27] Hájek T. Po kození hipokampu glukokortikoidy Klíãov patogenetick faktor v psychiatrii? Psychiatrie (Praha) 2001;5: [28] Höschl, C. Teorie deprese. Psychiatrie (Praha) 1998;2: [29] Invernizzi G, Aguglia E, Bertolino A. The efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disoder: Results of a controlled double-blind multicenter study vs amitriptyline. Neuropsychobiology 1994;30: [30] Kamoun A, Delalleau B, Ozun M. Can a serotonin uptake enhancer be an antidepressant? Result of a multicenter clinical trial. L Encéphale 1994;20: [31] Kelly JP, Leonard BE. The effect of tianeptine and sertraline in three animal models of depression. Neuropharmacology 1994;33: [32] Lasnier C, Marey C, Lapeyene G, Delalleau B, Ganry H. Acceptabilité cardio-vasculaire de la tianeptine. Presse Médicale 1991;37: [33] Lepine JP, Altamura C, Ansseau M. Tianeptine and paroxetine in major depressive disorder, with a special focus on the anxious component in depression: an international 6-week doubleblind study. Human Psychopharmacol 2001; 16: [34] Lesch KP, in: Plomin R, Defries JC, Craig IW, McGuffin P. (eds.): Behavioral Genetics in the Postgenomics Era. APA, Washington, DC 2003; [35] Loo H, Malka R, Defrance R, Barrucand D, Benard JY, Niox-Riviere H, Raab A Sarda A, Vachofrance G, Kamoun A. Tianeptine and amitriptyline: Controlled double-blind trial in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology 1988;19: [36] Loo H, Hantzberg P, Defrance R, Kamoun A, Deniker P. Traitement par la tianeptine des syndromes depressifs des toxicomanes sevrés. Appréciation de l efficacité et recherche de dépendence. L Encéphale 1987;13: [37] Loo H, Ganry G, Dufour H, et al. Role de la tianeptine dans la prévention des rechutes et récidives dépressives. Presse Médicale 1991; 20: [38] Loo H, Ganry H, Dufour JD, et al. Long-term use of tianeptine in 380 depressed patients. Brit J Psychiat 1992;160 (Suppl.15): [39] Loo H, Saiz-Ruiz J, Costa e Silva JA. Efficacy and safety of tianeptine in the treatment of depressive disorders in comparison with fluoxetine. J Affect Disord 1999;56: [40] Malka R, Loo H, Ganry H, Souche A, Marey C, Kamoun A. Long-term administration of tianeptine in depressed patients after alcohol withdrawal. Brit J Psychiat 1992;160:66S 71S. [41] Mocaer E, Rettori MC, Kamoun A. Pharmacologic antidepressive effects and tianeptine-induced 5-HT uptake increase. Clin Neuropharmacol 1988;11 (Suppl 2):S32 S42. [42] Mennini T, Mocaer R, Garattini S. Tianeptine, a selective enhancer of serotonin uptake in rat brain. Naunyn Schmieedbergs Arch Pharmacol 1987;336: [43] Novotn V, Faltus F. Tianeptine and fluoxetine in major depression: a 6-week randomised double-blind study. Human Psychopharmacol 2002;17: [44] Nowakowska E, Kus K, Chodera A. Behavioural effects of fluoxetine and tianeptine, two antidepressants with opposite action mechanisms in rats. Arzneimittelforschung 2000;50:5 10. [45] Ostaptzeff G. Étude controlée a double insu versus imipramine de l efficacité de la tianeptine dans des états dépressifs non psychotiques. Biol Psychiat 1981;5: [46] Pokora J. Indikace léãby antidepresivy u závislostí na alkoholu a jin ch návykov ch látkách. âes Slov Psychiatrie 2000;96: [47] Raffaitin F. Efficacy and acceptability of tianeptine in the elderly: review of clinical trials. Eur Psychiatry 1993;8 (Suppl. 2):117S 124S. [48] Royer RJ. Albin H, Barrucand D, et al. Pharmacokinetic and metabolic parameters of tianeptine in healthy volunteers and in populations with risk factors. Clin Neuropharmacol 1988;11 Suppl 2:S [49] Salvadori C, Merdjan, H Brouard, R. Tianeptine and its main metabolite. Disposition in chronic renal failure and haemodialysis. Fundam Clin Pharmacol 1990 a;4: [50] Salvadori C, Ward C, Defrance R. The pharmacokinetics of the antidepressant tianeptine and its main metabolite in healthy humans influence of alcohol co-adminstration. Fundam Clin Pharmacol 1990 b;4: [51] Staner L, Bertolino A, Casano GB. European multicenter study of tianeptine versus imipramine and placebo in the treatment of major depression and depressed bipolar disorder. Eur Psychiat 1994, 9:(Suppl. 1):140. [52] Sulser F. Deamplification of noradrenergic signal transfer by antidepressants: a unified catecholamine-serotonine hypothesis of affective disorders. Psychopharmacol Bull 1983; 19: [53] Szádóczky E, Furedi J. Efficacy and acceptability of tianeptine and sertraline in acute treatment phase of depression. Neuropsychopharmacologia Hungarica 2000;2: [54] vestka J. Nová antidepresiva: Tianeptin, klinicko-farmakologick paradox. Psychiatrie (Praha) 1998;2: [55] vestka J, Synek O. Tianeptine versus dosulepine in the treatment of acute depressive disorders. A controlled study. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10:S252 S253 (Abstract). [56] Uzbay IT, Cinar MG, Aytemir M. Analgesic effect of tianeptine in mice. Life Sci 1999;64: [57] Vinafi O, Vinafiová E. Tianeptine helps depressed patients resistant to serotonin function enhancing drugs. Homeostasis, 1998;38: [58] Waintraub L, Septien L, Azoulay P. Efficacy and safety of tianeptine in major depression: evidence from a 3-months controlled clinical trial versus paroxetine. Eur Neuropsychopharmacol 2000;10 (Suppl 2): S51. [59] Watanabe Y, Gould E, Daniels DC, Cameron H, McEwen BS. Tianeptine attenuates stressinduced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacology 1992;222: [60] Weiss C, Gorceix A, Kindynis S, Dimitriu M. Étude controlée a double insu versus nomifensine de l activité et du délai d action d un nouvel antidépresseur, la tianeptine. Biol Psychiat 1981;5: [61] Wilde MI, Benfield P. Tianeptine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression. Drugs 1995,49: [62] Zini R, Morin D, Salvadori C, Tillement JP. Tianeptine binding to human plasma proteins and plasma from patients with hepatic cirrhosis or renal failure. Brit J Clin Pharmacol 1990;29:9 18. [62] Duman RS. Inhibition of PDE4 increases neurogenesis in adult hippocampus: Cellular actions of antidepressants. Scientific Abstracts, American College of Neuropsychopharmacology; 42nd Annual Meeting Dec , San Juan, Puerto Rico. [63] Kole MHP, Swan L, Fuchs E. The antidepressant tianeptine persistently modulates glutamate receptor currents of the hippocampal CA3 commissural associational synapse in chronically stressed rats. Eur J Neurosci 2002; 16: tianeptinum 387