ANIDULAFUNGIN V LÉČBĚ TĚŽKÝCH KOMUNITNÍCH KANDIDOVÝCH PNEUMONIÍ. Tomáš Balík KAR FNKV Praha

Transkript

1 ANIDULAFUNGIN V LÉČBĚ TĚŽKÝCH KOMUNITNÍCH KANDIDOVÝCH PNEUMONIÍ Tomáš Balík KAR FNKV Praha

2 Cíle prezentace: 1) poukázat na výskyt komunitních mykotických infekcí u pacientů přijatých na JIP / ARO 2) definovat charakter infekce, diagnostiku, terapie mykotických infekcí 3) přínos PCR diagnostiky při včasné detekci infekčního agens 4) účinnost a potřeba upřednostnění echinokandinů v léčbě

3 Trocha teorie, pojmů, definic A) hematogenní mykotická infekce (dříve fungemie, kandidemie) - infekce není omezena jen na krevní řečiště B) invazivní mykotické onemocnění (dříve invazivní mykot. infekce) - jde o systémové onemocnění způsobené mykotickou infekcí úrovně diagnozy: prokázaná x pravděpodobná x možná - splnění kriterií: 1) klinika RTG / CT 2) laboratoř(serologie) 3) PCR(SeptiFast) - rychlá, citlivá, specif., ale falešná pozitivita 4) mykologický průkaz

4 A) PROKÁZANÉ invazivní mykotické onemocnění průkaz histologický, cytologický nebo pozitivní kultivace ze vzorku = CÍLENÁ LÉČBA mikroskopie: -průkaz vláken houby / kvasinky ze vzorku s průkazným vztahem k okolní poškozené tkáni / z normálně sterilní- ho místa (rychlá, ale určí původce jen u vláknitých hub) kultivace: -pozitivní kultivace vláknité houby/ kandidy z místa, které klinicky či radiologicky odpovídámístu infekce nebo z normálně sterilního místa, odpovídající klinicky či radiologicky místu infekce (2-6 dní, určí ciltivost)

5 B) PRAVDĚPODOBNÉ invazivní mykotické onemocnění - přítomnost alespoň 1 kriteria z každé ze 3 skupin kriterií: faktor hostitele, klinický průkaz (RTG, CT ) a mykologická kriteria nepřímá = PREEMPTIVNÍ LÉČBA C) MOŽNÉ mykotické invazivní onemocnění -přítomnost alespoň 1 faktoru hostitele a 1 klinického faktoru, bez mykologického potvrzení infekce (= klinické známky infekce bez identifikace patogenu přímo či nepřímo) = EMPIRICKÁ LÉČBA

6 A) Faktor hostitele Operace v DB Věk: > 65 let, novorozenci renální insuficience solidní tumor stp. po transplantaci jaterní insuficience neutropenie (pod 0,5 x10e9/l trvající déle jak 10 dní; allogenní transplantace kostní dřeně) vaskulární katetr parenterální nutrice širokospektrá ATB slizniční kolonizace kortikosteroidy (déle jak 3 týdny) imunosupresivní terapie (posledních 90 dní) chemoterapie, vrozená či získaná imunodeficience délka hospitalizace >20 dní dekompenzovaný DM APACHE score >15 UPV opakované krevní převody

7 B) klinická kritéria: Dolní cesty dýchací (1 ze 3 nálezů na CT): ohraničené konsolidované ložisko s projasněním či bez něj nebo rozpadová dutina ve tvaru srpku / kavitace Tracheobronchitida: ulcerace, uzlíky, pseudomembrány, plaky, krusty Infekce paranasálních dutin: sinusitida (RTG/CT ) + ložisková bolest (iradiace do oka) / nazální ulcerace s krustami / šíření do kostí, orbity Infekce CNS (1 ze 2): fokální léze při zobraz. vyšetření / meningeální enhancement (zesílení /zjasnění) na MR či CT Diseminovaná kandidoza - malé abscesy jater či sleziny, progresivní retinální exsudáty

8 C) mykologická kritéria Přímé testy: cytologie, přímá mikroskopie, kultivace Nepřímé testy: detekce antigenu nebo struktur buněčné stěny / detekce protilátek -detekce Ag = rychlé, ciltivé, ale falešná +/-, hodnocení invazivity? (galactomannan, beta-d-glucagan) -detekce Ab = problematické

9 PROFYLAXE aplikace antimykotika před známkami infekce (= prevence) vhodné u vysoce rizikových skupin (indukční-reindukční léčba akutní leukemie, protinádorová terapie spojená s prolong. neutropenií, po alogenní transplantaci kmenových bb. kostní dřeně atd.)

10 Odpověď na léčbu kandidy: A úspěšná léčba: 1) kompletní vymizení klinických známek / příznaků + eradikace kandidy v krvi / fokusech 2) částečná přežití a zlepšení klinických známek / příznaků + eradikace kandidy v krvi / fokusech B -selhání léčby: B -selhání léčby: 1) stabilní odpověď přežití a minim. / žádné zlepšení klinických známek a příznaků + přetrvávající kandida v krvi či tkání + stabilní radiolog. změny 2) progrese přetrvávající kultivace (krev, tkáň) + progrese příznaků + progrese / nová radiolog. ložiska se současným klinickým zhoršením (např. sepse) 3) smrt

11 Odpověď na léčku u vláknitých hub: A úspěšná léčba: 1) kompletní-jako u kandid, mohou přetrvávat pouze fibrotické a pooperační změny 2) částečná-jako u kandid + zmenšení lézí o alespoň 25%, při stabilních lézích není z nich průkaz patogenu B) selhání léčby: 1) stabilní onemocnění- přežití či minim. zlepšení příznaků + stabilizace lézí (0-25%) + přetrvávají kultivace 2)progrese -jako u kandid 3)úmrtí

12 Možnosti terapie mykotických infekcí 1) polyenyx 2) azolyx 3) echinocandiny ad 1) spektrum -kvasinky i vláknité houby, toxické (vazba na ergosterol, ale i vazba na cholesterol buněčných membrán) ad 2) 1. g -fluconazol, itraconazol 2. g vorikonazol, posakonazol princip účinku: -1. generace -blokáda syntézy ergosterolu v PM -2. generace inhibice 14-alfa-sterol-demetylace zprostředkované CYP450 (syntéza ergosterolu)

13 fluconazol - fungistatický, nárůst rezistentních kandid, zvl. C. glabrata 15-20%, C. kruseí je primárně rezistentní - minimum nežádoucích účinků (profylaxe) -působení kandidové infekce + kryptokokozy (nelze použít na aspergilozy + zygomykozy) vorikonazol vorikonazol - fungicidní na vláknité houby + fungistatický na kandidozy -účinek -spektrum pokryté konvenčním amfob + účinek na flukonazol rezistentní kandidy (je bezpečnější než amfob) -použití aspergilozy, kandidové infekce, infekce rody fusarium + scedosporium

14 ad 3) anidulafungin -princip účinku inhibice mykotické beta 1,3-D-glukansyntetázy (inhibice B-1,3-D-glukanu, hlavní sou-část stěny bb. hub) Výhody oproti triazolům (flukonazolu): a) účinnější než flukonazol -76% úspěšné odpovědi proti všem druhům rodu candida x 60% u flukonazolu - 81% úspěšné odpovědi proti C. albicans x 62% u flukonazolu b)podávání 1x denně c) příznivý bezpečnostní profil - žádné klinicky významné lékové interakce -není nutná úprava dávky u pacientů s ledvinnou či jaterní insuficiencí, v pokročilém věku, pohlaví, rasy, infekce HIV

15 Spektrum působnosti: -vysoce účinný-c. albicans, glabrata, tropicalis, krusei, Pneumocystis jírovecí -velmi účinný C. parapsylosis, guilliermondií, lusitanie, Aspergilus fumigatus -nejistě účinný Coccidioides, Blostomyces, Histoplasma, Scedosporium - neúčinný Cryptococcus, Fusarium, Zygomycetes - efekt = fugicidní na kvasinky, fungistatický na vláknité houby

16 Specifika terapie: - preemptivní podání (zahájení do 12, max. 24h od kultivace) - doba podávání - bez persistující kandidemie a metastatických komplikací = 14 dní po poslední neg. hemokultuře a vymizení symptomů kandidemie - flukonazol/echinokandiny lékem volby u prokázané IC - vorikonazol /fluconazol : deeskalační léčba - důraz na identifikaci druhu a určení citlivosti - indikace empirické léčby u non-neutropenické populace nejasné

17 TERAPIE INVAZIVNÍ KANDIDÓZY PACIENT V KRITICKÉM STAVU HEMODYNAMICKY NESTABILNÍ* HEMODYNAMICKY STABILNÍ PACIENT * ano Předchozí léčba azolem* nebo renální dysfunkce nebo současná léčba preparáty s lékovými interakcemi? ne ano prokázána C. glabrata/krusei? * # ECHINOKANDIN * ano Jaterní dysfunkce nebo současná léčba preparáty s lékovými interakcemi? ano ne C. albicans prokázána? Při nedostatečné odpovědi * ne ANIDULAFUNGIN ne ANIDULAFUNGIN nebo jiný echinokandin * dle Pappas PG IDSA Guidelines Candidiasis. ICAAC 2007 FLUKONAZOL # dle IDSA 2008, pacienti s dokumentovanou infekcí vyvolanou C. parapsilosis by měli dostat preferenčně flukonazol

18 Konec řečí, jdeme na to.

19 Kazuistika 1 = P.K., muž, 34 let 14 dní febrilie - 39,5 C, kašel, zimnice, třesavka, 39,5 C (PL Klacid) Příjem na spádové interní oddělení ( ) - parametry - TF 100/min, TK 120/70 mmhg, DF 28/min, poslechově vlhké bronchitické fenomeny bilat. - laboratoře - FW 80/88 h, CRP 325 mg/l, leu 3,8 x 10e9/l, CK 12,44 ukat/l, CK-MB 0,42 ukat/l, troponin 1,68 ug/l - RTG S+P - nehomogenní, neostře ohraničené zastření obou plicních polí s progresí v hilových oblastech

20 Hospitalizace na interním oddělení: (9 dní): - během 1-7 dnů zlepšení stavu, pokles zánětlivých parametrů schvácenost, febrilie, obtížná expektorace, desaturace %, hypotenze 95/55 mmhg, TF 77/min, difuzně smíšené polopřízvučné chrůpky + inspir. vrzoty, elevace zánětlivých parametrů progrese parciální respir. insuficience v terénu bilaterální bronchopneumonie, OTI + UPV (překlad ARO FNKV ) - laboratoře - CRP (mg/l) leu (x 10e9/l) 3,0..5,9..14,1 - CK (ukat/l) 5,2, troponin (ug/l) 1,02.. 0,97 - ABR - po2: ph 7,49, pco2 4,29 kpa, po2 6,2 kpa, HCO3 24,3, BE 2,1, SaO2 85%

21 -další nálezy: negativní serologie na H1N1 + jiné kultivace neuvedeny -ECHO zvětšená levá komora bez poruchy kinetiky, EF 52-54%, perikard separace listů 4-6mm, závěr: parainfekční perimyokarditis Terapie: Terapie: -Augmentin -i.v. ( , 9 dní) -Ciprinol -i.v. ( , 3 dny) -Gentamicin -i.v. ( , 7 dní)

22 Příjem na ARO FNKV ( ): Vstupní parametry: TF 110/min, TK 80/50 (MAP 66) mmhg (NAD 0,18 ug/ kg/min, CVP + 16, T 35,5 C UPV: SIMV, PEEP 12 mbar, ASB 8 mbar, FiO2 1,0, DF 16/min, SpO2 96% Laboratoře: ABR + po2 ph 7,32, pco2 5,97 kpa, po2 9,1 kpa, HCO3 22,6 mmol/l, BE 3,5 mmol/l, SO2 91,4%, laktát 0,8 mmol/l - ostatní laboratoře CRP 175 mg/l, leu 21,9 x 10e9/l Oxygenační index ( PaO2 / FiO2) = 68 mmhg

23 RTG S+P - v pravém dolním/středním poli + vlevo parahilozně infiltrativní změny PCR (SeptiFast): BAL (BSK) - PSAE výrazně, Enterococcus faec. mírně, S.pp (streptococcus mitis, pyogenes, agalactiae) výrazně, Candida albicans masivně, Aspergillus fumig.- nenápadně Kultivace - BAL (BSK) běžná flora

24

25

26 Průběh hospitalizace na ARO FNKV ( , 20 dní): Kultivace aspirát (BAL), moč, leg. Ag, 2x HK neg aspirát (BAL) - Candida albicans - ostatní nálezy až do konce hospitalizace negativní (sputum, moč, HK, PMK, CŽK) CT plic bilaterální dorzobazální pneumonie, bilater. drobný fluidotorax, zvětšení LU mediastina RTG S+P nález idem se vstupním ( MJ - rezidua bilaterálních infil. změn) Serologie vysoký titr protilátek proti H1N1

27 CRP CRP LEU LEU TT 39, , , , , TT

28 Terapie: Noradrenalin (8. dní): 0,01-0,15 ug/kg/min UPV: SIMV/ MMV, CPAP/ASB - 18dní PEEP 6-16 mbar, FiO2 0,35-1,0 Ayre-T - 2 dny -punkční dilatační TSK : (8 dní) Výživa-parc./ plná enterální výživa (NGS), 18 dní -plný p.o. příjem od ATB: - Amikin ( , 13 dní) - Tazocin ( , 6 dní) - Edicin( , 11 dní) - Ecalta( , 12 dní) - Diflucan ( od nadále)

29 Výstupní parametry ( , překlad na MJ FNKV) : - při vědomí, v kontaktu, vyhoví, bez neurologického deficitu, rehabilitující na lůžku parametry - AS pravid, TF 67/min, TK 144/73, TT 37 C, DF 25/min, SpO %, spontánní ventilace, diureza 100ml/h, plný p.o. příjem laboratoře: CRP 16,8 mg/l, leu 9,4 x 10e9/l - oxygenační index (16.12.) = 251 mmhg (16. den)

30

31 Kazuistika 2 = B.B,žena,37 let 12 dní febrilie až 39 C, dušnost, vlhká expektorace, od PL Zinnat (5 dní, ) Interní ambulance FNKV ( ): - RTG S+P se susp. známkami infiltrace l.dx., CRP 100, leu 4,7 x10e9/l, ATB Augmentin + Klacid, na vlastní přání propuštěna do domácí péče Příjem na standardní interní oddělení (14.2.) progrese dušnosti, schvácenosti, teploty setrvale nad 39 C, AS pravid, TF 135/min, TK 140/70 mmhg, TT 37,5 C, DF 28/min - laboratoře - CRP 69,1 mg/l, leu 5,7x10e9/l RTG S+P neostře ohraničené zastření v pravém horním plicním poli

32 OA sclerosis multiplex s kvadruparezou (chron. kortikoterapie) -1994, stp. autologní transplantaci KD - 1/2006, chronická infekce močových cest Hospitalizace na MJ( , 2 dny): Příjem - při vědomí, v kontaktu, spontánně ventilující na 02 masce, tachypnoická Laboratoře: - CRP mg/l, leu 5,7..7,1x10e9/l - ABR (17.2.) ph 7,48, pco2 4,45 kpa, po2 5,74 kpa, HCO3 25,2 mmol/l, BE - 2,5 mmol/l, SaO2 80,3 % RTG S+P regrese zánětlivého infiltrátu vpravo, lehké snížení transparence levého plicního pole, nejspíš tekutinou Serologie pozitivní protilátky na H1N1

33 Kultivace - sputum ( ) - candida albicans - HK (15.2.) - 2x neg, MRSA (ze stěru též MRSA), x neg., - moč ( ) - neg. Terapie - Fortum i.v. (2 dny), Sporanox i.v. (2 dny), kortikoidy p.o. Hospitalizace na ARO ( , 41 dní): Parametry analgosedace, BiPAP, PEEP 14mbar, FiO2 1,0, DF 16/min Laboratoře - CRP 346 mg/l, leu 8,5 x10e9/l, ALT 1,21 ukat/l, AST 1,78 ukat/l, bilirubin celk. 7,9 umol/l, laktát 1,3 mmol/

34

35 ABR ph 7,37, pco2 5,69, po2 10,8, HCO3 24,3 mmol/l, BE 0,1 mmol/l oxygenační index = 81 mmhg RTG S+P ústup infiltrat. změn vpravo, vlevo nález přetrvává centrální městnání v MO, bez známek infiltrace SeptiFast (PCR) BAL (BSK) + krev - masivně C. albicans CT hrudníku hrudní drenáž vpravo + vlevo, bilat. PNO + podkožní emfyzém, bilat. rozsáhlé infiltrativní změny, kompres. atelektázy

36

37 Kultivace: - aspirát - stran mykotických patogenů negativní -BAL Enteroc. faec., - BAL Acinetobacter spec, Stenotrophomonas maltophilia -moč candida albicans Enteroc. faec. 10e Klebsiella pneumonie 10e5 (dobře citlivá) - ostatní nálezy(hk, CŽK, kanyly arter..) - negativní Laboratoře viz grafy (CRP, leu) + TT (ob 2 dny) - ostatní parametry laktát 1,2-4,5 mmol/l oxygenační index (7.3.)= 170 mmhg (18. den)

38 CRP CRP LEU LEU TT TT

39

40 Terapie: Noradrenalin (15 dní): 0,007-0,76 ug/kg/min Dobutamin (1 den) : 1,39-5,55 ug/kg/min UPV - BiPAP/SIMV/MMV/CPAP, 36 dní PEEP 14-18, DF 16/min, FiO2 0,40-1,0 - HFOV P insp mbar, delta P , bias flow l/min, FiO2 0,5-1,0, DF 5Hz, 8 dní Ayre-T : 3 dny 02 maska / distančně (FiO2 0,35-1,0): 3 dny Punkční dilatační TS od 25.2., 30 dní

41 Výživa - parenterální (parciální) : , 4 dny - enterální do NGS (parciální / plná) : , 39 dní ATB terapie: Fortum ( ), 8 dní Mycomax ( ), 2 dny Gentamicin ( ), 8 dní Ciphin ( ), 8 dní Ecalta ( ), 10 dní Tienam ( ), 3 dny Edicin ( ), 12 dní Amikin ( ), 8 dní Biseptol ( ), 8 dní Diflucan (1.3. nadále)

42 Průběh + komplikace: podkožní emfyzem obličeje,krku, trupu (ne- gativní nálezy na RTG S+P / UZ stran PNO, dle CT pneumomediastinum) = provedena bilateral. hrudní drenáž, HFOV, oběhově / ventilační zlepšení, dif. dg. vzniku??? elevace zánětlivých parametrů, kritické oxygenační selhání, nutnost HFOV nové barotrauma s pravostranným PNO, nově drenáž pravého hemitoraxu ventilačně /oběhové zlepšení,odtlumení + weaning

43 Překlad na MJ FNKV ( ): Parametry : bez analgosedace, při vědomí, v plném kontaktu, kvadrupareza při RS, TF 98/min, TK 130/85 mmhg, dýchání bilat. čisté, sklípkové, spontánní ventilace na O2 distančně, DF 23-27/min, dostatečná expektorace, SpO %, T 37,0 C, diureza ml/h Laboratoře : CRP 50,1 mg/l, leu 5,2 x10e9/l, laktát 1,2 mmol/l, ostatní biochemie + KO/koagulace v normě Oxygenační index (25.3.) = 225 mmhg (36. den)

44 Kazuistika 3 = J.M.,muž,58 let Chirurgický JIP ( , 2 dny) adheziolýza - akutní ileus (pruh v ileocekální oblasti) dušnost, mramoráž končetin, sinus. tachykardie, hypotenze, spontánně ventilující, překlad na ARO Přijetí na ARO (8.9.): Parametry - somnolentní, psychomotorický neklid, mramoráž aker, AS pravid, TF 120/min, TK 88/52 mmhg, SpO %, spont. ventilace Laboratoře ph 7,43, pco2 4,13 kpa, po2 7,51 kpa, HCO3 20,3 mmol/l, BE -2,7 mmol/l, laktát 4,8 mmol/l, CRP 375 mg/l, leu 2x10e9/l - oxygenační index (PaO2/FiO2) = 115 mmhg

45

46

47 CT plic - defekt náplně v lobárních a segmentálních větvích více vpravo dorzálně + oboustranně dorzobazálně známky nehomogenního infiltrat. zastření s pleurálním zastřením, více vpravo RTG S+P - bilateral. zhrubělá až splývavá kresba char. infiltrací Následná hospitalizace na ARO ( , t.j. 30 dní): PCR (SeptiFast) BAL (BSK) - masivně E.coli + Streptoccocus sp., výrazně Candida albicans + glabrata Kultivace: 1) BAL : E.coli ( ), Candida glabrata ( , dobře citlivá) 2) moč: Candida albicans ( ) 3) HK: (CŽK a arterie) Candida albicans ( , dobře citlivá) 4) drain břicha : E.coli MRSA, (oj.), negat ) kanyla CŽK: (Candida albicans + Enteroc. faecalis)

48 Průběh + komplikace: zhoršení stavu - progrese respir. insuf. + šokového stavu = UPV (předtím NIV) rozvoj MODS (oběh, ventilace, koagulace, játra, ledviny) + změny na sono břicha / CT plic zahájena kontinuální CRRT (anurie) regrese plicních změn na CT dehiscence laparotomie, fasciitida (konzervativně) celkové zlepšení stavu (oběh / ventilace), weaning.

49 CRP CRP LEU LEU TT TT

50

51 Terapie: Noradrenalin (16 dní): 0,01-0,61 ug/kg/min UPV - NIPV (CPAP maska), 2 dny - SIMV, BiPAP, CPAP/ASB, 25 dní PEEP mbar, FiO2 0,35-0,5 Ayre-T , 4 dny - punkční dilatační TS od 25.9., 6 dní CRRT (CVVHDF) - 16 dní Výživa - parenterální (plná / parciální), 17 dní - enterální (plná / parciální), 14 dní - p.o. příjem. od 1.10.

52 ATB : - Augmentin (8-13.9) + ( ), 18 dní - Ciphin( ), 4 dny - Amikin( ), 3 dny -Tienam ( ), 11 dní - Diflucan( ) + (od nadále), dny (ARO) - Ecalta ( ), 20 dní Překlad na chir. JIP FNKV ( ): - parametry - při vědomí, rehabilitující, AS pravid, TF 75/min, TK 160/70 spont. ventilující, DF 15/min, SpO2 97%, TT 37 C, diureza přiměř. - laboratoře CRP 54, leu 13x10e9/l, ph 7,45, pco2 4,15 kpa, po2 9,98 kpa, HCO3 21,5 mmol/l, BE -1,3, laktát 1,1

53 Závěr + zhodnocení: 1) všichni pacienti splňovali vstupně parametry ARDS + sepse / šoku 2) u všech pacientů se zahajovala terapie jako preemptivní (na podkladě PCR SeptiFast = pravděpodobné infekce), u všech byla pozitivní kultivace s určením citlivosti (= prokázaná infekce, cílená léčba) - přestože zlatým standardem zůstává mikroskopie / kultivace, PCR umožňuje zahájit terapii do 12h (optimálně do 6-8h od odběru vzorku) a vyčkat výsledku kultivace (48-72h) s event. následnou deeskalací terapie - všechny odebrané vzorky z BAL splňovaly parametry jasné pozitivity = kopie nad

54 3) u všech pacientů se efekt nastavené antimykotické terapie projevil regresí změn RTG / CT plic, došlo i ke zlepšení hodnot oxygenačního indexu + vymizení kultivačních náletů 4) rizikové faktory - H1N1?, kortikoterapie, více jak 5 dní terapie ATB bez efektu, nález kandid na více místech (moč + sputum), nitrobřišní chir. výkon 5) echinokandiny byly použity primárně či v návaz - nosti na předchozí krátkodobou terapii jinými antimykotiky (všechny uvedené typy Candid - albicans, crusei, glabrata byly in vitro hodnoceny jako citlivé x skutečnost in vivo?? ) + na základě doporučení při celkovém těžkém stavu + další výhody viz výše, následná deeskalační terapie

55 To je dost že skončil, to by jednoho uspalo