Ústřední role laktátu v metabolismu mozku

Transkript

1 Ústřední role laktátu v metabolismu mozku

2 Wikipedia. Laktát v krevním séru = 0,6 2,1 mmol/l Hodnoty u šoku Mortalita 1,3 4,4 mmol/l %; 4,5 8,9 mmol/l 73 %; nad 13 mmol/l 100 %; zvýšení laktátu u sepse je známkou přechodu do metabolicky dekompenzovaného stádia.

3 The Role of Blood Lactate (Jan Bakker) Únor 2014 Professor Jan Bakker is Professor of Medicine and Vice-chair of the Department of Intensive Care Adults at Erasmus Medical Centre in Rotterdam in the Netherlands.. Can you explain the significance of lactate monitoring in critically ill patients and what it means in practice for the intensivist? From the very first description in 1843 increased lactate has been associated with dying patients or patients that go on to develop morbidity like organ failure. The initial level, the trend, the time it takes to decrease to normal levels have all been associated with mortality and morbidity as long as intensive care medicine has existed. When Max Harry Weil did his first studies in the 1960s he found that between 4 and 5 was associated with 50% mortality. When we looked a few years ago, we found this level was associated with 45% mortality. Over the last years nothing has changed in the relationship between lactate level and mortality.

4

5

6

7 Laktát a laktát zálivka která ničí

8 Laktát a laktát zálivka, která prospívá

9 Laktát a laktát zálivka, která prospívá

10 Laktát a laktát zálivka, která prospívá

11 Laktátová křivka u sportovního výkonu

12 Laktátová křivka u sportovního výkonu

13

14 Detoxikace kyslíku- mitochondrie atomová elektrárna

15 Koloběh laktátu - Corriho cyklus Laktát je transportován krví do jater, kde je zpětně oxidován na pyruvát. Pyruvát je v játrech za spotřeby energie zpětně převáděn na glukózu

16 Glykolytický proces

17 Glykolytický proces mitochondrie L. Felipe Barros

18 Přeplňovaný motor a atomová elektrárna

19 Pohyb laktátu - lactate shuttle je hypothesa popisující intracelulární, extracelulární a mezibuněčný pohyb laktátu. Hypothesa je založena na pozorování, že laktát je vytvářen a metabolizován v různých buňkách, jak za aerobních, tak anaerobních podmínek. Laktát, který se vytvoří v místě vysoké produkce se šíří snadno do okolní tkáně. Nebo je oběhem dopraven a metabolizován v myokardu, mozku, ledvinách a svalech, kde je použit jako prekursor pro glukoneogenezu nebo substrát pro oxidaci.

20 Metabolické zvláštnosti neuronů Nemají přímý přístup k energie z krevního řečiště (jen prostřednictvím glie). Nedokáží využívat albumin a mastné kyseliny. Využívají pouze glukosu a laktát, (ketolátky). Velké vzdálenosti pro dopravu energie. Fluktuace metabolické potřeby, během aktivity stoupá energetický výdej 7 x. Nedokáží skladovat energetické substráty.

21 Outsourcing energetického zásobování neuronů z astrocytů Astrocyt - Elektrárna pro neurony Jsou schopny skladovat glykogen přímo tvořit laktát Při potřebě ATP reagují robustní glykolysou a produkcí laktátu. ( obdoba turbodmychadla ) astrocyt

22 Outsourcing energetického zásobování neuronů z astrocytů Dovoluje neuronům spotřebovávat energii bez ovlivnění acidobasického stavu. Nechává na astrocyty břemeno enzymatického sytému produkovat methylglyoxal prokursor (AGEs). Objem astrocytu v místě akutní potřeby energie je výrazně větší než aktivní část neuronu, což umožňuje zvýšit dostupnost laktátu.

23 Exogenní laktát Outsourcing glycolysy - 2 Cirkulující vyšší hladina laktátu během tělesného cvičení snižuje spotřebu glukosy v mozku. Přednostní spalování laktátu ze séra umožňuje získání energie bez produkce CO 2 a změny lokálního ph.

24 Komunikace mozkových buněk 1, Synaptický nervový přenos 2, Objemový přenos informací

25 Průběh koncentrace laktátu během stimulace Změny koncentrace během stimulace laktátu (žlutě) kyslíku (modře) glukosy (bíle) Laktát třífázová křivka 1. Slabý pokles - akutní spotřeba 2. Vzestup-produkce astrocytů 3. Pokles z klesající spotřeby

26 Laktát, glukosa a kyslík v CNS Schematický obrázek neuronů (N) a astrocytů (A) a tří synapsí. První je aktivní. Oblast transmise glutamátu je znázorněna červeně, objemová transmise K+/adenosin zeleně a extenzivní šíření laktátu žlutě Na vložením obrázku je naznačen hypotetický prostorový profil spotřeby glukosy ( bílá křivka), spotřeby kyslíku (modrá křivka) se zvýšenou spotřebou v aktivní zóně a pokles spotřeby v okolních regionech. Laktát se šíří mimo aktivní zónu. V protisměru glukosy a kyslíku.

27 Laktát jako mezibuněčný posel Laktát difunduje (volume transmission) do mnohem většího prostoru než glutamát. Oblast glutamátu představuje aktivní zónu. Laktát mimo aktivní zónu funguje jako informační molekula.

28 Laktát jako signalní molekula lacthormone Mimoto, že je laktát zdroj energie má hladina laktátu význam pro Udržování ph (redox stav) předpokládá se že prokázaná konverse NAD+ a NADH mezi kompartmenty se vyskytuje i v mitochondriích. Genovou expresy Zvýšená intracelulární hladina laktátu zvyšuje genovou expresi MCT1, cytochrome c oxidase (COX), and ostatních enzymů oxidativního procesu. Navíc laktát může zvýšit hladinu peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator 1- alpha (PGC1-α), Kontrolu lipolysy Hladina laktátu také reguluje mobilizaci mastných kyselin z tukové tkáně. Výzkum prokázal schopnost laktátu inhibovat lipolysu v tukové tkáni cestou orphan G-protein couple receptor (GPR81). Přítomnost tohoto receptoru byla nově prokázaná i v mozku. Pokud laktát inhibuje neuronální aktivitu cestou GPR81 a pokud se prokáže exprese GPR81 v astrocytech, budeme svědky nové dimenze metabolické signalizace v mozku.

29 Autoregulace krevního průtoku mozkovou tkání Intimní vztah astrocytů ke kapilárám implikuje anatomickou cestu autoregulace průtoku Lokální regulace průtoku 1, pco2 cestou H + 2, hypoxie,( ATP, Laktát)

30 Autoregulace krevního průtoku Flicker Light Induced Vasodilatation in the Human Retina Effect of Lactate and Changes in Mean Arterial Pressure IVOS 2003 G. Garhofer Signalizace mezi neuronální aktivitou a průtokem krve v lidské retině je sensitivní na změny krevní hladiny laktátu, kdežto změny systémového tlaku nemají velký efekt.

31 Klinické zkušenosti Nathalie Sala et al. Cerebral extracellular lactate increase is predominantly nonischemic in patients with severe traumatic brain injury. J Cereb Blood Flow Metab Nov;33(11): Tato studie se zaměřila na laktátový metabolismus a perfuzi u mozkových poranění pomocí microdialysy. Vzestup glykolytického laktátu byl vždy spojen s normální nebo zvýšenou perfuzí. Hypoxický laktát byl spojen s difusní poruchou cirkulace. Výsledky ukazují na převážně neischemický původ laktátu po mozkových poraněních a podporují koncept, že laktát může být použit jako energetický substrát.

32 Klinické zkušenosti Pierre Bouzat at al. Cerebral metabolic effects of exogenous lactate supplementation on the injured human brain. Intensive Care Med (2014) 40: Metodika: Tříhodinová infuse laktátu s cílem dosáhnout sérovou hladinu 5 mmol/l. Závěr: Exogeně podaný laktát může být aerobně metabolizován jako preferenční energetický substrát zdroj u poraněného lidského mozku. Současně se šetří glukóza. Zvýšená dostupnost glukózy a pyruvátu je spojena s poklesem ICP a hladiny glutamátu. Podáním hypertonického roztoku laktátu má příznivý hemodynamický a metabolický efekt u pacientů po úrazu hlavy.

33 Klinické zkušenosti - oběh Marek Nalos, Xavier Maurice Leverve at al. Crit Care 2014 Mar 25;18(2): Half-molar sodium lactate infusion improves cardiac performance in acute heart failure: a pilot randomized controlled clinical trial. Půl molární sodium lactát bolus 3 ml/kg a 24 hodin infuse 1 ml/kg zvyšuje: CO z 4.05 ± 1.37 L/min na 5.49 ± 1.9 L/min, (P<0.01) TAPSE z 14.7 ± 5.5 mm na 18.3 ± 7 mm, (P=0.02). ( Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion )

34 Presentace ARO MN z roku 2012

35 Potencionální využití exogenního laktátu v intenzivní péči Antiedematosní a vasodilatační léčba Poranění mozku Perioperační ochrana mozku Stavy po zástavách oběhu Srdce: Přechodná srdeční selhání

36 Co nedokázal Jára Cimrman dokáže laktát

37 Ústřední role laktátu v metabolismu je nejen v mozku Děkuji za pozornost

38 Možné funkce laktátu v CNS Orgánová úroveň Buněčná úroveň Molekulární úroveň