INTERNATIONAL COLLABORATIVE TREATMENT PROTOCOL FOR CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA; EudraCT Number:

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-1 - AIEOP-BFM ALL 2009 INTERNATIONAL COLLABORATIVE TREATMENT PROTOCOL FOR CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA; EudraCT Number: 2007-004270-43 APPENDIX - CZECH REPUBLIC; verze 3 15.5.2011

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 AIEOP-BFM ALL 2009 : International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents with ALL EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-2 - Obsah 1 Logistika vyšetření... 4 1.1 Diagnostika... 4 1.2 Žádanka CLIP, žádanka morfologie... 8 1.3 Monitoring ASP...10 1.3.1 Tabulky odběrů... 12 1.3.2 Žádanka - odběry asparaginase...16 1.3.2 Žádanka -Asparaginase - Medac...18 2 Základní formuláře... 19 2.1 Registrační formulář...19 2.2 Formulář základních údajů...20 2.3 Formulář nežádoucích příhod...23 3 Informované souhlasy... 244 3.1 Informace pro rodiče a zákonné zástupce...24 3.2 Informace pro pacienty nad 15 let...31 3.3 Informace pro pacienty 12-15 let...38 3.3 Informace pro pacienty 8-11 let...42 3.4 Informace pro pacienty pod 8 let...47 3.5 Souhlas s léčbou podle studie...49 3.6 Protokol o vstupním pohovoru...50 3.7 Informace a souhlas - nakládání s osobními daty...51 3.8 Informace a souhlas s randomizací R1...55 3.9 Informace a souhlas s randomizací R2...57 3.10 Informace a souhlas s randomizací R HR...59 3.11 Informace a souhlas s doprovodným projektem...61 4 Randomizace... 62 4.1 Randomizace R1...62 4.2 Randomizace R2...63 4.3 Randomizace R H...64 5 Hlášení závažných příhod, toxicita, dokumentace léčby... 65 5.1 Hlášení SAE, doprovodný komentář...66 SAE formulář (vč. follow up)...70 5.2 Dokumentace SAE - hlášení po ukončení jednotlivých bloků...72 5.3 Hlášení toxicit R1, R2, RH...73 5.3.4 Dokumentace udržovací léčby...76 5.3.5 Dokumentace podání intenzivní léčby...77 5.3.6 Dokumentace labor. náběrů u randomizovaných pacientů - R2,R HR...78 6 Léčba... 79 6.1 Schéma léčby...78 6.2 Terapeutické listy...80

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 AIEOP-BFM ALL 2009 : International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents with ALL EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-3 - 6.3 Leucovorin rescue plan... 115 7 Seznam použitých zkratek... 116 8 Toxicita... 118 9 Podpůrná léčba, podpůrná opatření... 132 10 Závažné komplikace a stavy nouze... 146 11 Diagnostika a přeprava materiálu... 148 Příloha 1: Tromboza žilních splavů v indukční terapii - doporučení pro diagnostiku a léčbu... 151 Příloha 2: Kritéria hodnocení toxicity... 156 Příloha 3 :Seznam zasílaných dokumentů... 157 Příloha 4 :Použitá literatura... 158

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-4 - 1 Logistika vyšetření 1.1 Diagnostika Povinně Diagnóza Den 8 Den 15 Den 33 non-hr: den před prot. M a před prot. II HR: před každým HR blokem a každým protokolem III Referenční centrum Morfologie (PK/KD/LP) Léčebná odpověď & hodnocení remise Imunofenotyp (DNA index, MRN) Molekulární genetika +MRN Cytogenetika *nepovinně 6x PK nátěr 6x KD nátěr 2x cytospin B1 5 ml EDTA KD 5 ml EDTA PK 6x PK 6x KD* 10 ml PK* 5 ml KD* 6x KD 6x PK 5 ml KD 5 ml PK 5 ml EDTA KD 5 ml EDTA PK - - 1x PK + 1 KD nátěr 3 ml heparin KD 3 ml heparin PK 6x KD 5 ml KD 5 ml KD 5 ml KD 5 ml KD - - - - -

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-5 - Zasílání vzorků U některých pacientů může být obtížné odebrat dostatečné množství kostní dřeně. V těchto případech je třeba postupovat následujícím způsobem: přednost mají v každém případě obligátní diagnostická vyšetření (cytomorfologie, imunologie, MRD a molekulár. Genetika a cytogenetika). Pro většinu výzkumných projektů je množství odebrané periferní krve dostačující. Pokud je podíl blastů v periferii >80%, lze pro imunologická, molekulár. genetická, cytogenetická a MRD vyšetření využít vzorky periferní krve. Při postupném odběru vzorků KD je třeba v jejich odesílání dodržovat následující pořadí: 1. stříkačka (<0,5ml): nátěry 2. stříkačka: PCR-MRD CLIP 3. stříkačka: Imunofenotypizace/FCM-MRD CLIP 4. stříkačka: onkogenetická diagnostika referenční laboratoř Doprovodná diagnostika Vyšetření/kontakt 1. Cytomorfologie: diagnóza/odpověď na léčbu Oddělení klinické hematologie Alena Houdková V Úvalu 84 150 06 Praha 5 Tel: 22443 5127 E-mail: alena.houdkova@fnmotol.cz materiál Iniciální vyšetření a vyšetření při relapsu (podezření na relaps): 6 nativních, nebarvených nátěrů krve, (bez přidání EDTA) 6 nativních, nebarvených nátěrů KD 2 likvor-cytospinové preparáty den 8: 6 nativních, nebarvených nátěrů krve, (bez přidání EDTA) fakultativně 6 nativních, nebarvených nátěrů KD den 15: 6 nativních, nebarvených nátěrů KD 6 nativních, nebarvených nátěrů krve, (bez přidání EDTA) den 33: při pancytopenii v periferní krvi den 33 s leukocyty < 500/µl odložení punkce KD do zahájení regenerace KD 6 nativních, nebarvených nátěrů KD nebude-li pacient v remisi d33, je nutné posílat do referenční laboratoře kontrolní nátěry KD v časových bodech dle protokolu do dosažení remise

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-6 - Vyšetření/kontakt materiál 2. PCR-MRN (TCR/Ig-gen rearrangements) Laboratorní centrum Kliniky dětské hematologie a onkologie FN Motol a UK 2. LF, V Úvalu 84, Praha 5, 150 06 Vedoucí: Prof. MUDr. Jan Trka, Ph.D. Tel: 224436521 (6580) Tel/Fax: 224436521 (6413) MUDr. Eva Froňková, Ph.D. E-mail: eva.fronkova@lfmotol.cuni.cz Tel: 224436487 3. Imunofenotypizace, FCM-MRN, DNA-index Laboratorní centrum Kliniky dětské hematologie a onkologie FN Motol a UK 2. LF, V Úvalu 84, Praha 5, 150 06 Vedoucí: Prof. MUDr. Jan Trka, Ph.D. Tel: 224436521 (6580) Tel/Fax: 224436521 (6413) MUDr. Ester Mejstříková, PhD. E-mail: ester.mejstrikova@lfmotol.cuni.cz Tel: 224436477 Při leukopenii < 1000/µl podle možností zašlete min. 10 ml vzorku. Všichni pacienti: Iniciální: min. 5 ml, lépe 10 ml EDTA-KD min. 5 ml, lépe 10 ml EDTA-krve den 33: při pancytopenii v periferní krvi den 33 s leukocyty < 500/µl odložení punkce KD do zahájení regenerace KD min. 5 ml, lépe 10 ml EDTA-KD před protokolem M / 1. HR-blokem min. 5 ml, lépe 10 ml EDTA-KD non-hr: před protokolem II a před SCT: min. 5 ml, lépe 10 ml EDTA-KD HR: před HR-blokem, každým protokolem III a před SCT: min. 5 ml, lépe 10 ml EDTA-KD Iniciální vyšetření a vyšetření při relapsu (podezření na relaps): min. 5 ml EDTA- KD min. 5 ml EDTA-PK 1 nativní nebarvený nátěr KD den 15 (FCM-MRN), min. 5 ml EDTA- KD min. 5 ml EDTA-PK D33, před protokolem M: min. 5 ml EDTA-KD skladování/transport při pokojové teplotě 4. Cytogenetika/molekulární genetika (karyotypizace, RT-PCR a příp. FISH pro TEL/AML1, BCR/ABL, MLL/AF4 a MLL-split-signal- FISH) různé laboratoře 5. TPMT genotypizace Univ.-Klinikum Schleswig Holstein, Campus Kiel, Klinik f. Allg. Pädiatrie, AIEOP-BFM ALL Studienlabor Arnold-Heller-Str. 3, Haus 9 D-24105 Kiel Tel.: 0431-597 7196 Fax: 0431-597 7197 E-Mail: all-bfm-studie@pediatrics.uni-kiel.de 6. Asparaginase-monitoring (Asparaginaseaktivita, protilátky, asparagin/glutamin v likvoru) Prof. Dr. J. Boos Klinik und Poliklinik für Kinderheilkunde Pädiatrische Hämatologie/Onkologie Iniciální vyšetření a vyšetření při relapsu (podezření na relaps): 3-5 ml heparinizované KD 3 ml EDTA-KD 6 nativních nebarvených nátěrů KD při> 80% blastů v periferní krvi je 5 ml heparinizované krve dostačující skladování/transport při pokojové teplotě Není třeba materiál navíc, pokud bylo zasláno dostatečné množství PK pri iniciální diagnóze. Pro vyšetření je požadován souhlas rodičů s genetickou analýzou. krev (sérum): Všichni pacienti: - před každou PEG-L-ASP dávkou a také 7 a 14 dnů po ní

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-7 - Vyšetření/kontakt Klinische Pharmakologie Albert-Schweitzer-Straße 33 48129 Münster Tel.: 0251-834 7865 materiál - likvor: dle tabulky pro určení deplece Asparaginu 1-2 ml 1 krve, co nejrychleji (nejpozději do 4 h po odběru) separovat sérum. Sérum zaslat nechlazené poštou. Pokud nelze odeslat v den odběru, skladujte při -20 C (-80 C) Likvor (vždy paralelně odebrat i sérum!): Všichni pacienti: - protokol I den 33 a den 45 - protokol II den 38 pb-all/mr, Randomizace R2, experimentální rameno : - protokol II den 45 HR Randomizace R HR, experimentální rameno : - protokol I den 59 1 ml likvor okamžitě na led a co nejrychleji nativně zamrazit při-80 C (pokud není k dispozici -20 C) Vzorky likvoru zasílejte kadých 6 měs. po dohodě s laboratoří - Boos (onkpharm@uni-muenster.de). 7. Vyšetření v biochemických laboratořích Sérum (klinická chemie): AST, ALT, bilirubin, amyláza, lipáza pb-all/mr, Rando R2, experimentální rameno - před každou PEG-L-ASP dávkou a 14 dnů po poslední PEG-L-ASP- dávce v protokolu II-ASP+ a během udržovací léčby pb-all/mr, Randomizace R2, kontrolní rameno - protokol II den 36 a týdny 1, 5 a 9 udržovací léčby HR, Randomizace R HR, experimentální rameno - před každou PEG-L-ASP dávkou a 7 dnů po poslední PEG-L-ASP- dávce v protokolu IB- ASP+ HR, Randomizace R HR, kontrolní rameno - den 38 a 52 protokolu IB další laboratorní vyšetření dle indikace 1 Pokud se v experimentálním rameni R2 kvůli častým odběrům krve vyskytne problém s poddajností cév, mohou se odběry den 7 po dávce PEG-L-ASP (pokud nejsou zároveň požadována biochemická vyšetření) výjiměčně provádět kapilárou. V takovém případě je dostatečující množství 200 až 400 µl krve; při nedostatku materiálu bude vypuštěno vyšetření protilátek proti ASP.

AIEOP-BFM ALL 2009 AIEOP-BFM ALL 2009 AIEOP-BFM ALL 2009 : International Collaborative Treatment Protocol for Children and Adolescents with ALL EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-8 - 1.2 Žádanka CLIP, žádanka morfologie Childhood Leukaemia Investigation Prague Laboratoř molekulární genetiky Laboratorní centrum Kliniky dětské hematologie a onkologie FN Motol a UK 2. LF, V Úvalu 84, Praha 5, 150 06 Vedoucí: Prof. MUDr. Jan Trka, Ph.D. Tel: 224436521 (6580) Tel/Fax: 224436521 (6413) Žádanka k vyšetření minimální reziduální nemoci (MRN) u dětských pacientů s ALL (AIEOP-BFM ALL 2009) Příjmení a jméno pacienta Rodné číslo Pojišťovna UPN: ALL09 CZ Bydliště PSČ Datum odběru Časový bod odběru v průběhu léčby (prosíme zaškrtněte / doplňte): Dg D8 D15 D33 T12 konec udrž. léčby Jiný časový bod (vypište): Před SCT Po SCT _ měsíc Odběr v okamžiku susp. RELAPSU Časový bod odběru v průběhu léčby relapsu (prosíme vypište): BCP-ALL T-ALL Kostní dřeň Periferní krev Mozkomíšní mok Ordinující lékař Odbornost IČO Materiál: 3-5 ml v EDTA, na zkumavce prosíme uvést i druh materiálu (KD, PK) v pátek doručení do LMG do 12 hodin, později po telefonické domluvě Vzorky doručit do FN Motol: Nová budova dětské onkologie/radioterapeutického oddělení (mimo hlavní areál-naproti nemocnici Na Homolce) 1. patro, laboratoř CLIP - Cytometrie/LC KDHO, tel. 22443 6413 (6521, 6477, 6487, 6580)

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-9 - Oddělení: OKH FN Motol V úvalu 84 A. Houdková Tel.: 420-2-2443 5127 E-mail: alena.houdkova@fnmotol.cz AIEOP-BFM ALL 2009 Odesílající oddělení ( razítko ): Pacient ( Iniciály/UPN ) Centrum Rodné číslo Klin. diagnosa: C 91,0 Krevní obraz ( v den odběru KD ) : Leuko x 10 9 /L Hb g/l Ery x 10 12 /L Trombo x 10 9 /L Jméno lékaře: Podpis: Materiál: KD ( 6x nebarv. nátěr ) PK ( 6x nebarv. nátěr ) DIAGNOSA ( DEN 0 ): PREDNISON RESPONSE: PK PK ( DEN 8 ) KD KONTROLA REMISE: KD Likvor Den 8 Den 15 Den 33 Den Počet buněk: /mm 3 Kontamin. krví Ery: /mm 3 Likvor Materiál : MORFOLOGICKÉ HODNOCENÍ Kostní dřeň Erytropoeza % Lymfocyty % Plazmat. bb. % Granulopoeza % Monocyty % Leukem. bb. % Megakaryocyty norm. snížené nenalezeny Buněčnost hypocelulární normocelulární hypercelulární Periferní krev Leukem.bb. % Tyče % Lymfocyty % PMC % Segmenty % Monocyty % MC % Eosinofily % Plazmat. bb. % MMC % Bazofily % Erytroblasty /100 bb. Morfologie: FAB L1 L2 L3 AML Poznámky : Datum: A.Houdková Prof. MUDr. J.Starý, DrSc.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-10 - 1.3 Monitoring ASP Monitorace aktivity asparaginasy a výskytu protilátek proti asparaginase Monitorace aktivity asparaginasy a event. objevení se protilátek proti podávané asparaginase je v tomto protokolu jedním z klíčových momentů. Farmakokinetika asparaginasy je prospektivní studijní otázkou a bude se týkat všech pacientů. Zpracování vzorků od pacientů v ČR bude probíhat v Laboratoři klinické farmakologie v Münsteru (prof. Joachim Boss) Funktionsbereich Klinische Pharmakologie; adresa Albert-Schweitzer Straße 33, 48149 Münster, Germany telefon: 0251/8347865 fax: 0251/8356741 e-mail: ONKPHARM@uni-muenster.de Sledování aktivit enzymu bude probíhat v séru a v likvoru. - materiál a minimální množství: sérum 0,5-1 ml (1-2 ml krve před stočením) likvor nejméně 100 ul (=0,1 ml) - zpracování materiálu a uchování: 1. krev stočit (cca 3000 otáček/10 minut) nejpozději do 4 hodin od odběru při pokojové teplotě, poté zamrazit při -20 C (při této teplotě stabilní 3 měsíce), vhodnější zamražení při -80 C - stabilita delší 2. likvor po odebrání ihned na led a poté co nejdříve zamrazit na -20 C, event. -80 C (stabilita delší) V případě traumatické LP (krvavé příměsi v likvoru) je doporučením laboratoře ihned likvor zamrazit (dále bude v laboratoři bude vyšetřena hladina asparaginase, asparaginu a hemoglobinu) Vždy při plánovaném odběru likvoru je nutné odebrat i krev na stočení séra. - žádanky jsou součástí Apendixu (str. 16-17) * Sheet 1 (1.3.2 str. 16) týká se všech pacientů * Sheet 2 (1.3.2 str. 17) je navíc žádankou pro pacienty randomizované do extra podávání PEG-Asparaginase (randomizace R2 a HR) a týká se odběrů spojených s těmito dávkami. - každá žádanka musí být kompletně vyplněna včetně podpisu lékaře, razítka pracoviště a čsla FAX (nezbytné u urgentního materiálu - na toto číslo budou sdělovány výsledky) a event. e-mailovou adresu druhý zdroj, na který může být navíc odeslán výsledek. Při odesílání urgentních vzorků je laboratoří preferováno ještě upozornění e-mailem (adresa: ONKPHARM@uni-muenster.de ) - UPN pacienta, kdy byl vzorek a odkud odeslán (předmět zprávy: Asparaginase Monitoring AIEOP-BFM ALL 2000, sample) - označení zkumavek: ~> kód na zkumavce = kód na příslušné žádance = kód v tabulce odběrů ~> kód: UPN pacienta + S01,S02... - označení séra (např. 523S02) + L01,L02... - označení moku (např. 523L01) + S24+1 (např. 523S241) - plánovaný odběr, který se ale z důvodu zdržení nekryje s odběrem před aplikací dle schematu)

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-11 - + SA01... označení mimořádných náběrů (alergie) + SE01.. - označení náběrů při podávání Erwinase - posílání vzorků: kurýrní službou plné instrukce včetně telefonního čísla + zákaznického čísla pro objednávku budou dodány samostatně po uzavření náležité smlouvy U všech pacientů (bez ohledu na randomizaci) je plánováno měření aktivity asparaginasy a anti-asparaginase protilátek v séru v den před podáním PEG- Asparaginase a poté za 7 a 14 dnů (týká se všech dávek). V případě, že nenastane zdržení v podávání jednotlivých dávek PEG-Asparaginase a budou dodrženy dny dané ve schematu, pak počínaje 2. dávkou PEG-Asparaginase se odběr D14 kryje s odběrem před podáním léku. V případě zdržení, pak musí být dodrženy všechny plánované odběry (tj. musí se odebrat krev D14 po aplikaci a poté znovu před novou aplikací i kdyby rozdíl byl pouze 1 den) Odebraný materiál bude uchováván dvěma způsoby: 1. urgentní odběry - tj. vzorky, které budou zpracovány jak uvedeno výše, ale nebudou uchovávány na našich pracovištích. Po stočení krve bude sérum s příslušnou vyplněnou žádankou odesláno kurýrní službou do Münsteru a výsledky vyšetření aktivity asparaginasy budou na dané pracoviště sděleny do 1 týdne (faxem). V případě nízkých hodnot aktivity bude upraven podávaný typ Asparaginase. Jedná se o tyto vzorky: vzorky odebrané týden (7 dnů) po podání 1. dávky PEG- Asparaginse v protokolu II, v každém protokolu III a v každém HR bloku v tabulce označené vykřičníky (!15!) 2. neurgentní odběry - jsou všechny ostatní vzorky. Tyto budou zpracovány dle návodu a uchovávány (zamraženy) na našich pracovištích. Jejich odeslání do laboratoře bude provedeno v předem domluveném termínu, o kterém budou jednotlivá pracoviště informována (cca 3-4 x ročně). Pro transport bude nutné zajištění suchého ledu. - rozpis jednotlivých odběrů viz tabulky 1.3.1 na str. 12-15 appendixu kopii prosím odešlete spolu se vzorky do FN Motol - při alergické reakci na PEG-Asparaginase či při klinickém podezření na alergii se doporučuje měření aktivity asparaginase a protilátek. Odběr krve by měl proběhnout bezprostředně po reakci (cca 1-2 hodiny po dokončení infuze s PEG-Asparaginase) a za cca 24 hodin tj. většinou před podáním první dávky Erwinase - v případě podávání Erwinase bude probíhat odběr krve a zamražení séra vždy před první dávkou (nůže se krýt s odběrem 24 hodin po alergii) a pak dále obden tj. před podáváním Erwinase každý 2. den do daného počtu aplikací (CAVE: Erwinase se podává pouze jako náhradní preparát u nerandomizovaných aplikací, tj. ne v případě protrahovaných aplikací ve studijních ramenech v R2 a R HR )

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-12 - 1.3.1. Náběry při monitoraci aktivity asparaginasy protokol I, I-ASP + znak časový bod UPN pacienta Kteří pacienti? protokol I, protokol I-ASP+ S01 den 12 před 1. PEG-L-ASP-dávkou všichni X monitoring ASP sérum likvor DATUM - odběr S02 den 19 7 dní po 1. PEG-L-ASP-dávce všichni X S03 den 26 před 2. PEG-L-ASP-dávkou všichni X S04 den 33 7dní po 2. PEG-L-ASP-d všichni X X S05 den 40 14 dní po 2. PEG-L-ASP-dávce (v experiment. rameni zároveň před 3. PEG-ASP-dávkou) všichni X S07 den 47 před 4. PEG-L-ASP-dávkou R HR: exper. rameno X S08 den 54 před 5. PEG-L-ASP-dávkou R HR: exper. rameno X S10 den 61 před 6. PEG-L-ASP-dávkou R HR: exper. rameno X S11 den 68 7 dní po 6. PEG-L-ASP-dávce R HR: exper. rameno X S12 den 75 14 dní po 6. PEG-L-ASP-dávce R HR: exper. rameno X

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-13 - 1.3.1 Náběry při monitoraci aktivity asparaginasy protokol II, II-ASP + a udržovací léčba s Asp. znak časový bod UPN pacienta protokol II, protokol II-ASP+ S21 den 8 před 1. PEG-ASP-dávkou Kteří pacienti? monitoring ASP sérum R2: exper./ kontrol. X všichni ostatní X likvor DATUM - odběr S22! den 15! 7 dní po 1. PEG-ASP-dávce všichni X S23 den 22 14 dní po 1. PEG-ASP-dávce (v experiment. rameni zároveň před 2. PEG-ASP-dávkou) R2: exper./ kontrol. X všichni X S24 den 29 7 dní po 2. PEG-ASP-dávce R2: exper. rameno X S25 den 36 před 3. PEG-ASP-dávkou R2: exper. rameno X S27 den 43 7 dní po 3. PEG-ASP-dávce R2: exper. rameno X S29 den 50 =MT začátek před 4. PEG-ASP-dávkou R2: exper. rameno X udržovací léčba S30 7 dní( a 14 dní) po 4. PEG-ASP-dávce R2: exper. rameno X S31 5. ASP před PEG-L-ASP-dávkou R2: exper. rameno X S32 7 (a 14) dní po každé PEG-L-ASP-dávce R2: exper. rameno X S33 6. ASP před PEG-L-ASP-dávkou R2: exper. rameno X S34 7 (a 14) dní po každé PEG-L-ASP-dávce R2: exper. rameno X S35 7. ASP před PEG-L-ASP-dávkou R2: exper. rameno X S36 7 (a 14) dní po každé PEG-L-ASP-dávce R2: exper. rameno X S37 8. ASP před PEG-L-ASP-dávkou R2: exper. rameno X S38 7 dní po každé PEG-L-ASP-dávce R2: exper. rameno X S39 9.ASP před PEG-L-ASP-dávkou R2: exper. rameno X S40 7 dní po každé PEG-L-ASP-dávce R2: exper. rameno X S41 10.ASP před PEG-L-ASP-dávkou R2: exper. rameno X S42 7 dní po každé PEG-L-ASP-dávce R2: exper. rameno X S43 14 dní po každé PEG-L-ASP-dávce R2: exper. rameno X

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-14 - 1.3.1 Náběry při monitoraci aktivity asparaginasy protokoly III, HR bloky znak časový bod UPN pacienta Kteří pacienti? HR-bloky: HR1 S41 den 6 před PEG-L-ASP-dávkou všichni HR X monitoring ASP DATUM - sérum likvor odběr S42! den 13! 7 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X S43 den 20 14 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X HR-bloky: HR2 S44 den 6 před PEG-L-ASP-dávkou všichni HR X S45! den 13! 7 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X S46 den 20 14 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X HR-bloky: HR3 S47 den 6 před PEG-L-ASP-dávkou všichni HR X S48! den 13! 7 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X S49 den 20 14 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X protokol III 1/III S51 den 1 před PEG-L-ASP-dávkou všichni HR X S52! den 8! 7 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X S53 den 15 14 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X protokol III 2/III S61 den 1 před PEG-L-ASP-dávkou všichni HR X S62! den 8! 7 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X S63 den 15 14 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X protokol III 3/III S71 den 1 před PEG-L-ASP-dávkou všichni HR X S72! den 8! 7 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X S73 den 15 14 dní po PEG-L-ASP-dávce všichni HR X

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-15 - 1.3.1 Náběry při monitoraci aktivity asparaginase alergie, léčba Erwinase znak časový bod UPN pacienta ALERGIE SA01 1-2 hodiny po alergické reakci X SA02 24 hodin po reakci (tj. event. před Erwinase) X monitoring ASP DATUM - sérum likvor odběr znak časový bod UPN pacienta Kteří pacienti? v případě alergie na PEG-Asparaginase, odběry v průběhu podávání Erwinase vždy obden SE01 D0 před 1. dávkou Erwinase X monitoring ASP sérum likvor DATUM - odběr SE02 D2 před 2. dávkou Erwinase (2 dny po 1. dávce) X SE03 před 3. dávkou Erwinase (2 dny po 2.dávce) X SE04 před 4. dávkou Erwinase (2 dny po 3. dávce) X SE05 před 5. dávkou Erwinase (2 dny po 4. dávce) X SE06 před 6. dávkou Erwinase (2 dny po 5. dávce) X SE07 před 7. dávkou Erwinase (2 dny po 6. dávce) X SE08 2 dny po 7. dávce Erwinase X

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-16 - 1.3.2 Žádanka odběry Asparaginase Sheet 1

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-17 - 1.3.2.Žádanka odběry Asparaginase Sheet

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-18 - 1.3.3 Žádanka Medac u randomizovaných pacientů Pro medac GmbH (zasílejte prosím na e-mail: oncaspar-studie@medac.eu a kopii na e-mail Vaší ústavní lékárny) Nemocnice: Oddělení: Jméno lékaře: Tel.: Fax.: E-mail: Datum: Objednávka na Oncaspar za speciální cenu pro studii AIEOP-BFM ALL 2009, EudraCT No.: 2007-004270-43 Do studie byl zařazen nový pacient randomizovaný následovně (nehodící se prosím smažte/škrtněte): Střední riziko (9 x Oncaspar 2.500 U/m 2 ) Vysoké riziko (4 x Oncaspar 2.500 U/m 2 ) Číslo pacienta ve studii: Pro tohoto pacienta žádáme (uveďte počet): injekčních lahviček (5ml/3750 I.U.) Oncaspar za speciální cenu.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-19 - 2. Základní formuláře 2.1 Registrační formulář AIEOP-BFM ALL 2009 Národní koordinátor studie: Prof. MUDr. J. Starý, DrSc., KDHO FN Motol, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, tel.: 22443 6401; datamanager: tel.: 22443 6543; fax: 22443 6417 Registrace do studie AIEOP-BFM ALL 2009 (zašlete prosím faxem do centrály studie nejpozději den 8 léčby) Pacient: Datum narození: Rodné číslo: Datum diagnózy: Datum zahájení léčby: / / / / / / / Byla diagnóza ALL potvrzena morfologicky a imunofenotypicky?... ano ne Byla vyloučena přestavba BCR/ABL- příp. translokace t(9;22)?... ano ne Je vyloučeno těhotenství?...... ano ne Účastní se pacient jiné klinické studie?... ano ne Je dán souhlas zákonného zástupce (u pacientů starších 15 let také pacienta) s účastí na studii a se zpracováním a ukládáním dat?... ano ne Je ALL prvním maligním onemocněním? (vyloučen relaps i druhá malignita)... ano ne Byly v průběhu 4 týdnů pře stanovením diagnózy podávány steroidy déle než 2 týdny v dávce 1 mg/kg/den, příp. cytostatika?... ano ne pokud ano, prosím specifikujte: Trpí pacient nějakým závažným základním onemocněním znemožňujícím léčbu podle protokolu studie?... ano ne pokud ano, prosím specifikujte: ošetřující klinika: ošetřující lékař: telefon: fax: razítko kliniky datum ošetřující lékař hůlkovým písmem podpis

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-20 - 2.2 Formulář základních údajů AIEOP-BFM ALL 2009 Národní koordinátor studie: Prof. MUDr. J. Starý, DrSc., KDHO FN Motol, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, tel.: 22443 6401; datamanager: tel.: 22443 6543; fax: 22443 6417 ZÁKLADNÍ ÚDAJE Zašlete prosím datamanagerovi studie během prvního měsíce léčby Jméno pacienta: Datum narození: Rodné číslo: Pohlaví: mužské ženské Datum diagnózy: Zahájení léčby (den 1 prednisonové předfáze): Pacientovo UPN centrum id. číslo Mějte prosím na paměti, že k poskytování těchto údajů musíte mít informovaný souhlas pacienta! ANAMNÉZA: Předcházející onemocnění pacienta: maligní onemocnění: imunodefekt: hematologické onemocnění: chronická virová infekce: chromozomál. aberace/ dědičný syndrom: jiná déle trvající onemocnění: DIAGNÓZA: ne ne ne ne ne ne ano, konkrétně: ano, konkrétně: ano, konkrétně: ano, konkrétně: ano, konkrétně: ano, konkrétně: datum diagnózy: (den provedení diagnostické punkce KD) BSA: váha:, kg výška: cm

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-21 - KREVNÍ OBRAZ: iniciální krevní obraz: před podáním transfuze, zahájením infuzní léčby, i v jiné nemocnici před překladem (je-li v ní podána trf) datum: leukocyty/µl:.. blasty v periferii (%): trombocyty/µl:.. Hb:, g/dl mmol/l krevní obraz při zahájení léčby: (den 1 prednisonové předfáze) CNS-STATUS (inicální): datum: leukocyty/µl: blasty v periferii (%):.. datum iniciální lumbální punkce: likvor makroskopicky kontaminován krví: určení počtu buněk v likvoru (buněčná komůrka): erythrocyty/µl: jaderné buňky/µl: cytomorfologické hodnocení cytospinového preparátu likvoru: cytomorfologicky prokázaná přítomnost blastů v cytospinovém preparátu: iniciální diagnostika CNS zobrazovací metodou: tumoriformní infiltrace mozku / menigeální infiltrace: obrna hlavových nervů: CNS status CNS-léčba: ne ano provedeno neprovedeno provedeno: hodnoceno v centrále studie hodnoceno pouze v lokálním centru (přiložte prosím nález!) neprovedeno: nebyl zhotoven cytospinový preparát cytospinový preparát nebyl hodnotitelný ne ano provedeno, datum vyšetření: metoda MRI CT neprovedeno ne ano, prosím přiložte obrazovou dokumentaci (možno na CD-ROM) a nález! ne, datum neurolog. vyšetření: ano, datum neurolog. vyšetření: nevyšetřeno/vyšetření nebylo možné provést CNS 1 CNS 2a CNS 2b CNS 2c CNS 3a CNS 3b CNS 3c jako CNS 1 jako CNS-2 plus i.th. MTX v protokolu IA jako CNS-3

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-22 - ORGÁNOVÉ POSTIŽENÍ (iniciální): zvětšení jater (palpační vyšetření): zvětšení sleziny (palpační vyšetření): mediastinum: testes: cm pod žeberní oblouk nevyšetřeno cm pod žeberní oblouk nevyšetřeno ne ano nevyšetřeno ne ano nevyšetřeno PREDNISONOVÁ ODPOVĚĎ (den 8 prednisonové předfáze hodnoty dle referenční laboratoře): Datum zahájení: leukocyty/µl: blasty v periferii (%): kumulat. dávka prednisonu (7 dnů):.. mg Poznámky: zaznamenal (lékař studie nebo dokumentátor): Razítko centra jméno (hůlkovým písmem) datum podpis

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-23 - 2.3 Formulář nežádoucích příhod AIEOP-BFM ALL 2009 Národní koordinátor studie: Prof. MUDr. J. Starý, DrSc., KDHO FN Motol, V Úvalu 84, 150 06 Praha 5, tel.: 22443 6401; Fax: 22443 6417 NEŽÁDOUCÍ PŘÍHODA Zašlete prosím do dvou týdnů od výskytu příhody do centra studie Pacient Rodné číslo: UPN Datum narození: centrum id. číslo dd mm rrrr Relaps: Datum diagnózy relapsu: Pořadí relapsu: 1.relaps 2.relaps 3.relaps 4.relaps Lokalizace: KD CNS testes jiné*: Sekundární malignita: Datum diagnózy: Typ sekundární malignity: Pacient zemřel: Datum úmrtí: Autopsie provedena: Příčina smrti: Předčasné ukončení léčby: Datum ukončení léčby: Fáze protokolu: Důvod: ALL AML MDS B-ALL Burkitt-lymfom pb-lbl T-LBL ALCL Hodgkinův lymfom mozkový nádor*: maligní benigní jiný solidní nádor*: maligní benigní jiný*: maligní ne ano benigní progresivní ALL před dosažením remise komplikace léčby (jiné než SCT)*: ALL nebo komplikace léčby (nelze rozlišit)*: s SCT-související*: relaps sekundární malignita jiná*: Poznámky: Zaznamenal (lékař studie nebo dokumentátor): Razítko centra jméno (hůlkovým písmem) datum podpis

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-24 - 3. Informované souhlasy 3.1 Informace pro rodiče a zákonné zástupce (celkem 7 stran: 24-30) Léčba akutní lymfoblastické leukémie podle léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009 AIEOP-BFM ALL 2009: mezinárodní léčebný protokol pro děti a dospívající s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) Léčebné centrum: Ošetřující lékař: Telefonické spojení: Vážení rodiče, u Vašeho dítěte byla diagnostikována leukémie, která má být léčena podle léčebného protokolu. Tento protokol vznikl v rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 a odráží aktuální stav vědeckého poznání. V následujícím textu vám chceme poskytnout bližší informace o onemocnění samotném a o léčebné studii. Zhoubné onemocnění: Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) Akutní lymfoblastická leukémie nebo také ALL je nejčastějším typem leukémie v dětském věku. Toto zhoubné (maligní) onemocnění vzniká v kostní dřeni. Tady dochází k přehnanému množení určitých bílých krvinek leukemických buněk (blastů). Buňky leukémie se liší od zdravých bílých krvinek (leukocytů) tím, že se nejenom rychleji a častěji dělí, ale že se zastaví ve vývoji v nezralém stádiu. Na rozdíl od zdravých buněk tedy nedozrávají a nemohou proto převzít funkci zdravého a zralého leukocytu. Protože v kostní dřeni probíhá za normálních okolností krvetvorba, brání přílišný nárůst leukemických buněk přirozené tvorbě krvinek, které jsou zodpovědné za různé životně důležité funkce jako je obranyschopnost, okysličování těla a stavění krvácení. To vysvětluje první příznaky nemoci. Během několika týdnů se může projevit únava, malátnost, celkový pocit nemoci, bledost. Příznakem leukémie mohou být také opakující se horečky nebo sklon k častému krvácení. Když nemoc dále postupuje, mohou být postiženy také další orgány těla - např. játra, slezina a mízní (lymfatické) uzliny. To se může projevit bolestmi břicha, zduřenými lymfatickými uzlinami a bolestmi kostí. Pro stanovení diagnózy je důležité vedle tělesného vyšetření především vyšetření krve a kostní dřeně. Vyšetření ostatních orgánů jsou nezbytná k posouzení, jestli a jak jsou tyto orgány postiženy leukémií. Tato vyšetření zahrnují např. ultrazvuk břišní dutiny (vyšetření sleziny a jater), rentgen, punkci míšního kanálu (lumbální punkce) a event. zobrazovací vyšetření mozku. Rozeznáváme několik různých podskupin ALL, které se navzájem výrazně liší svým průběhem, prognózou a možnostmi léčby. To vyžaduje užití různých léčebných strategií. Léčba Cílem léčby je úplné zničení všech leukemických buněk v těle, aby mohla kostní dřeň znovu plnit svou funkci. K tomu je třeba okamžitá a intenzivní chemoterapie, tedy použití látek zabraňujících buněčnému množení cytostatik ( cyto = buňka a statika = zastavující). Protože jeden lék zpravidla nezničí všechny leukemické buňky, jsou používány kombinace různě působících cytostatik (polychemoterapie). Léčba probíhá v několika fázích. Důvodem je snaha ovlivnit ty leukemické buňky, které nebyly zničeny během jedné fáze léčby. Mezi jednotlivými fázemi jsou plánované přestávky, které umožní tělu pacienta si odpočinout. Aby se co nejvíce snížil výskyt vedlejších účinků léčby, je naší snahou podání co nejmenších dávek léků. Na druhé straně je třeba podat tak intenzivní léčbu, aby byla leukémie vyléčena. K tomu slouží určení tzv. rizikových skupin onemocnění.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-25 - Rizikové faktory a rizikové skupiny Díky vědeckému výzkumu v předchozích studiích byly nalezeny různé klinické a biologické faktory, které mají rozhodující vliv na prognózu pacientů. Na základě přítomnosti či chybění těchto rizikových faktorů je možné pacienty rozdělit do tří skupin - s rozdílným rizikem relapsu (tedy návratu) leukémie tzv. stratifikace. Tomuto riziku je pak přizpůsobena intenzita léčby. Mezi tyto rizikové faktory patří specifické změny leukemických buněk (znaky cytologické, imunologické a genetické). Důležitým faktorem, který určuje zařazení do náležité rizikové skupiny, je odpověď leukémie na léčbu. Vyšetřením krve a kostní dřeně různými metodami bude určováno, zda a jak rychle mizí leukemické buňky během léčby. Nejjednodušší je vyšetření krve či kostní dřeně pod mikroskopem. Leukemické buňky jsou při tomto vyšetření rozeznány díky svému typickému vzhledu. Výrazně vyšší rozlišovací schopnost ale mají molekulárně biologické a buněčně biologické metody, které umožňují nalézt jednu zbylou leukemickou buňku mezi 10 000 normálními buňkami (minimální reziduální nemoc, MRN), což by mikroskopickým vyšetřením nebylo možné. Čím déle je během léčby prokazatelná přítomnost leukemických buněk, tím vyšší je riziko relapsu a tím více intenzivnější chemoterapii je třeba použít, aby došlo k úplnému vyléčení leukémie. Výsledky týkající se rizikových faktorů Vašeho dítěte a jeho zařazení do určité rizikové skupiny s Vámi podrobně probere ošetřující lékař. Optimalizační studie (studie hledající nejlepší možnou léčbu) Léčba leukémie u Vašeho dítěte by měla probíhat v rámci léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009. Již několik desetiletí jsou děti a dospívající v různých zemích světa léčeni v takzvaných optimalizačních studiích. Tyto studie mají za úkol zaručit vysoce kvalitní léčbu zhoubných onemocnění v dětském věku. Léčba těchto onemocnění, které se u dětí a dospívajících vyskytují jen velmi vzácně, je prováděna podle jednotných léčebných postupů - standardů, které byly vytvořeny na základě nejnovějších vědeckých poznatků. Děti jsou léčeny v dětských onkologických centrech, která zaručují odbornou péči a léčbu (lékařskou, ošetřovatelskou a psychologicko-sociální). Cílem je nalézt ještě úspěšnější léčbu a zabránit komplikacím, které by s ní souvisely. Stejně jako ve většině studií, bude i během studie AIEOP-BFM ALL 2009 za tímto účelem porovnávána účinnost stávajících léčebných standardů s novými, jen lehce upravenými léčebnými postupy. Proto bude centrála studie shromažďovat různá data pacientů týkající se nemoci a léčby a po ukončení studie je vyhodnotí. V uplynulých desetiletích byla díky zavedení léčebných optimalizačních studií významně zlepšena prognóza zhoubných onemocnění v dětském věku. I přes stále se zlepšující léčbu ale v současnosti ještě asi 20% dětí a mladistvých s ALL prodělá relaps nemoci. Proto jsou další takové studie vedoucí ke zlepšení účinnosti léčby nezbytné. Cíl studie AIEOP-BFM ALL 2009 V rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 se spojili specializovaní dětští lékaři z Německa, Rakouska, Švýcarska, Itálie, Česka, Izraele a Austrálie. Společně vytvořili jednotný koncept léčby, který je založen na výsledcích a zkušenostech z předchozích studií. Důležitým cílem klinických studií je optimalizace chemoterapie toto je dáno na jedné straně zlepšením účinnosti léčby a potlačením jejích vedlejších účinků na straně druhé. Rozdělením pacientů do různých skupin na základě daných rizikových faktorů je možno zaměřit se zároveň na oba tyto protichůdné cíle. Pro skupinu pacientů s dobrou prognózou by měla být dále chemoterapie zmírněna. To proto, aby kleslo riziko vážných vedlejších účinků léčby. Podle výsledků předcházejících studií lze na základě přítomnosti určitých rizikových faktorů očekávat horší účinnost léčby, případně vyšší riziko relapsu. Toto by naopak měla zlepšit další intenzifikace léčby. Cílem doprovodného vědeckého výzkumu je lepší porozumění biologii onemocnění a mechanismu vzniku onemocnění. Toto je nutné pro vývoj nových léků, léčebných postupů a diagnostických metod. Léčba (terapie)

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-26 - Léčba pomocí polychemoterapie Protože se ukázalo, že jednotlivé podání protileukemických léků nestačí k vyléčení pacientů s ALL, obsahuje v dnešní době užívaná léčba kombinaci různých cytostatik (chemoterapie), které jsou podávány zároveň či postupně. Chemoterapie podle protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 trvá celkem 2 roky a skládá se z více léčebných elementů (léčebných bloků nebo protokolů). V každém z těchto bloků budou podávána různá cytostatika v odlišných kombinacích. Během intenzivní části léčby, která trvá přibližně 6-9 měsíců, budou nutné četné návštěvy nemocnice či případně pobyty v nemocnici (hospitalizace). V následující, tzv. udržovací fázi léčby je chemoterapie méně intenzivní a může zpravidla probíhat ambulantně. Na obrázku 1 je znázorněn příklad léčebného schématu. Plán jednotlivých částí léčby Vám podá ošetřující lékař. léčebné elementy (protokoly, léčebné bloky) 8 léků 2 léky 8 léků 2-3 léky intenzivní léčba (cca ½ roku) udržovací léčba (cca 1½ roku) Obr. 1: Přehled chemoterapie s intenzivní a udržovací fází na příkladu léčby pro standardní rizikovou skupinu (SRG) Léčba různých rizikových skupin V závislosti na rizikové skupině obdrží pacienti různou léčbu. Všichni pacienti dostanou nejdříve intenzivní část léčby protokol I, který trvá přibližně 9 týdnů. U pacientů s nižším rizikem relapsu (riziková skupina standardního rizika SR nebo středního rizika MR) navazuje tzv. protokol M (8 týdnů) a protokol II (7 týdnů). Mezi těmito léčebnými částmi protokoly jsou plánovány vždy přibližně dvoutýdenní léčebné přestávky. Pacienti s vysokým rizikem relapsu (vysoké riziko HR) dostanou místo protokolu M tři krátké, ale velmi intenzivní léčebné bloky ( HR bloky ), které jsou opakovány vždy po 3 týdnech. Potom následuje třikrát po sobě čtyřtýdenní léčebný blok protokol III, který je vždy zakončen čtyřtýdenní udržovací léčbou. Část vysoce rizikových pacientů bude indikována k transplantaci kmenových buněk krvetvorby (transplantace kostní dřeně, SCT), která bude provedena většinou po 3. HR bloku. Existuje velice malý počet pacientů, u kterých i přes velmi intenzivní léčbu může být i po 3. HR bloku leukémie prokazatelná (různými laboratorními metodami). Tito pacienti obdrží ještě před transplantací kostní dřeně další léčbu (DNX-FLA, viz obrázek 2). Už výše zmíněná udržovací terapie bude podána všem pacientům, u kterých nebude provedena transplantace kostní dřeně. Bude následovat po skončení intenzivní fáze léčby, její trvání bude celkem 2 roky od stanovení diagnózy.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-27 - SR nebo MR M II udržovací léčba I HR H R H R H R III III III udržovací léčba transplantace kmenových buněk krvetvorby DNX-FLA + transplantace kmenových buněk krvetvorby Obr. 2: Přehled chemoterapie u různých rizikových skupin Transplantace kostní dřeně Pacientům s vysokým rizikem relapsu nemoci bude doporučena transplantace kostní dřeně (zvaná také transplantace kmenových buněk krvetvorby, SCT). Pokud bude u Vašeho dítěte transplantace kostní dřeně přicházet v úvahu, bude Vám nový léčebný plán zvlášť vysvětlen a budete požádáni o souhlas. Ozařování mozku (centrálního nervového systému) Pro pacienty s vysokým rizikem relapsu leukémie, která může postihnout i mozek (centrální nervový systém), je plánováno ozařování mozku na konci intenzivní fáze léčby Pokud se tato skutečnost bude týkat Vašeho dítěte, budete o průběhu ozařovaní a s ním spojenými riziky zvlášť informováni. Randomizační srovnání léčebných ramen Základní princip léčebných optimalizačních studií spočívá v porovnání nových léčebných postupů se standardními (již používanými). Pro tyto nové postupy existují dobře zdůvodnitelné předpoklady (vědecké poznatky), které mají ve srovnání s dosud užívanou léčbou určité přednosti. Aby se toto dalo dokázat s největší možnou mírou kontroly a bezpečnosti, je nutné kontrolované srovnání starého léčebného ramene (kontrolní rameno) s novým léčebným ramenem (zkušební rameno). Proto jsou pacienti náhodným rozhodnutím přiděleni do jednoho z obou ramen (kontrolní a zkušební rameno). Ve studii AIEOP BFM ALL 2009 jsou naplánovány celkem 3 randomizace. Všechny randomizace nejsou určeny všem pacientům. Účast na randomizaci je dobrovolná a není vázaná na účast ve studii. Pokud se bude určitá randomizace v průběhu léčby týkat Vašeho dítěte, budete o této možnosti důkladně informováni a budete požádáni o speciální souhlas. Podávání léků Většina léků, které jsou použity v protokolu AIEOP BFM ALL 2009, musí být podána přímo do krevního řečiště (intravenózně). Aby se podání léků ulehčilo, bude Vašemu dítěti zaveden dlouhodobý centrální žilní katétr. Tento katétr bude zaveden do velké žíly a zde může být zpravidla ponechán po celou dobu intenzivní chemoterapie. Katétrem mohou být bezpečně podávány léky a infuze a kromě toho z něj bude prováděna většina krevních odběrů, aniž by byla nutná další punkce (napíchnutí) žíly. Část léků podávaných během intenzivní chemoterapie a léky užité během udržovací chemoterapie jsou ve formě tablet. Pokud s jejich polykáním budou zpočátku problémy, pomohou Vám ošetřující lékaři, psychologové a personál najít cestu, jak přimět vaše dítě léky brát. Další způsob podávání léků v průběhu léčby přestavuje intratékální aplikace. K tomu je nezbytné napíchnutí páteřního kanálu v bederní oblasti (lumbální punkce LP) a léky jsou následně podávány přímo do tekutiny v okolí míchy (likvor). Intratékální podávání léků je nezbytné, protože cytostatika dosahují oblast centrálního nervového systému (CNS) krevní cestou hůře a bez tohoto postupu je zvýšené riziko relapsu v oblasti CNS.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-28 - Vedlejší účinky chemoterapie Vedlejší účinky jednotlivých léků, které jsou užívány při léčbě dle protokolu AIEOP-BFM ALL 2009, jsou dobře známé. Odborné informace ke každému z léků jsou dostupné a na požádání Vám mohou být poskytnuty. V protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 jsou jednotlivé léky navzájem kombinovány, a proto se mohou vedlejší účinky léků změnit či zesílit. Z údajů o vedlejších účincích je proto třeba vycházet jen orientačně, zejména pokud jde o četnost a míru vedlejších účinků, které jsou při léčbě tímto protokolem očekávány. Následující popis vedlejších účinků je založen hlavně na zkušenostech s podobnými kombinacemi chemoterapie v rámci studie ALL- BFM 2000 a dalších studiích. Četnosti vedlejších účinků níže uváděné jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté: u více než 1 z 10 léčených pacientů; občasné: 1 až 10 z 1 000 léčených pacientů; velmi vzácné: u méně než 1 z 10 000 léčených pacientů časté: 1 až 10 ze 100 léčených pacientů vzácné: 1 až 10 z 10 000 léčených pacientů Zjednodušeně řečeno je účinek cytostatik dán zamezením dělení a tedy množení buněk. Rychle se množící buňky, jako např. leukemické buňky, jsou zvlášť citlivé k účinkům cytostatických léků. Proti tomuto žádoucímu efektu na leukemické buňky ale stojí fakt, že je současně negativně ovlivněno také buněčné dělení zdravých, především rychle se dělících buněk těla. Mezi tyto buňky patří hlavně zdravé buňky kostní dřeně, které jsou zodpovědné za normální krvetvorbu; dále buňky vlasových kořínků a buňky sliznic. To může při chemoterapii vést k různým vedlejším účinkům: U všech pacientů se očekává snížená tvorba normálních krvinek. Kvůli vzniklému nedostatku červených krvinek (erytrocytů) a krevních destiček (trombocytů) vzniká nebezpečí chudokrevnosti (anémie) a krvácení. Proto jsou téměř u všech pacientů nutné transfuze krevních derivátů. S těmito transfuzemi je spojeno velmi nízké riziko přenosu onemocnění (např. hepatitida, tj. infekční zánět jater; HIV). Vedle toho může dojít k alergickým reakcím neboli nesnášenlivosti. Úbytek bílých krvinek (leukocytů) zvyšuje riziko infekce, které jsou u pacientů velmi časté. Přechodná ztráta vlasů se dá očekávat téměř u všech pacientů. Velmi často také dochází k přechodnému poškození sliznic. Mnoho z cytostatik dále způsobuje nevolnost a zvracení. To je ale ve většině případů možno zvládnout pomocí různých léků. Stejně jako je tomu i u řady jiných léků, mohou léky použité v protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 vyvolat alergické reakce. Toto se dá relativně častěji očekávat u léku Asparaginase. U dalších podávaných léků jsou alergické reakce vzácné. Vedle těchto všeobecných vedlejších účinků, které jsou spojeny s většinou podávaných cytostatik, existují ještě další specifické vedlejší účinky, které se mohou objevit během léčby. Kortikoidní preparáty, dexamethason a prednison, mohou způsobit zvýšenou chuť k jídlu a přechodný nárůst váhy. V souvislosti s kortikoidy se také často objevují změny nálad. Nesprávně podaná infúze nebo injekce cytostatik do okolí napíchlé žíly (paravazát) nebo prasknutí žíly během aplikace může u některých léků (obzvláště daunorubicin, doxorubicin, vincristin a vindesin) vést k výraznému postižení tkáně. Toto riziko lze minimalizovat zavedením centrálního žilního katetru, takže k paravazátu dochází již jen velmi vzácně. Další možné vedlejší účinky jsou: vznik krevních sraženin (trombóza); poškození orgánů (srdce - vzácné, játra - velmi časté, ledviny - časté, mozek - časté, slinivka břišní - občasné), které jsou zpravidla vratné a jen zřídka vedou k trvalému poškození; přechodné bolesti/slabosti končetin (neuropatie - velmi časté); poškození kostí (kostní nekrózy - časté); vznik dalších zhoubných onemocnění (asi u 1% pacientů). Je známo, že mnoho podávaných léků může za určitých podmínek negativně ovlivnit růst a plodnost. Jak vysoké je riziko tohoto vedlejšího účinku chemoterapie, obzvláště u dětí léčených na počátku puberty, se dá ale těžko odhadnout, protože chybí dostatečné množství dat. Kromě těchto známých vedlejších účinků se mohou vyskytnout i doposud nepopsané účinky chemoterapie. Pokud je eventuelně nutná transplantace kmenových buněk krvetvorby, pak je pozdější neplodnost velmi pravděpodobná. U chlapců po pubertě je možné uchování (zamražení) spermií, které ovšem musí proběhnout před začátkem cytostatické léčby.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-29 - Vzhledem k riziku poškození zárodku v průběhu těhotenství při podávání chemoterapie nebo při radioterapii musí pacienti, kteří žijí pohlavním životem souhlasit s používáním účinné antikoncepce v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení. Jedinou spolehlivou antikoncepcí je metoda, kdy jsou partner a partnerka chráněni současně tj. u chlapců vždy kondom a různé metody antikoncepce pro ženy. Většina uvedených vedlejších účinků je přechodná a mohou být dobře zvládnutelné pomocí léků a jiných opatření, které jsou k dispozici. Není ale vyloučeno, že dojde k trvalému poškození nebo k závažným až život ohrožujícím stavům, které mohou skončit i smrtí. Toto riziko bohužel přetrvává navzdory mnoha možnostem, jak komplikacím zabránit či je pomocí lékařských postupů zvládnout. Toto je nutné zdůraznit v souvislosti s faktem, že ALL dle současných vědeckých znalostí nemůže být vyléčena bez odpovídající léčby. Rovněž při léčbě mimo studii AIEOP BFM ALL 2009 podle jiných léčebných konceptů by nebyly četnost ani povaha očekávaných nežádoucích účinků zásadně jiné. Vyšetření v průběhu léčby Na začátku onemocnění byla Vašemu dítěti odebrána kostní dřeň a krev, ve kterých byly prokázány leukemické buňky a byla tak stanovena diagnóza ALL. Aby mohla být sledována odpověď onemocnění na léčbu, musí se dále během léčby pravidelně odebírat kostní dřeň i krev. Je třeba vyšetřit, zda jsou v kostní dřeni ještě prokazatelné leukemické buňky.toto vyšetření není dané účastí ve studii, ale je nezbytné při každé jiné léčbě chemoterapií. Kromě toho bude kostní dřeň vyšetřována molekulárně biologickými a buněčně biologickými metodami k určení minimálního zbytkového onemocnění (MRN). Tato vyšetření jsou nutná pro stanovení rizika relapsu a přiřazení k jedné z rizikových skupin. Ke včasnému zaznamenání a popř. léčení vedlejších účinků chemoterapie jsou také nutné pravidelné kontroly různých krevních hodnot a funkce vnitřních orgánů, jako např. srdeční funkce. Také tato vyšetření jsou obecná pro jakoukoli chemoterapeutickou léčbu. Kvůli vytvoření protilátek proti léku PEG-L-Asparaginase se u mnohých pacientů nevytvoří po podání léku jeho dostačující hladina v krvi. To pak znamená, že je PEG-L-Asparaginase neúčinná. Proto budou u všech pacientů během léčebné fáze s PEG-L-Asparaginase prováděna pravidelná měření hladin daného léku a protilátek proti němu. Pokud se ukáže, že je jeho hladina příliš nízká, dostane Vaše dítě v léčbě jiný asparaginasový preparát (Erwinia-Asparaginase). Etická komise, pojištění, úřední závazky Protokol studie AIEOP-BFM ALL 2009 byl schválen Etickou komisí FN Motol. Studie bude prováděná v souladu s mezinárodními a národními pravidly pro provádění klinického výzkumu. Každý pacient zařazený do studie je pojištěn v případě újmy na zdraví v souvislosti s účastí ve studii. Po dobu účasti na studii AIEOP-BFM ALL 2009 se pacient nesmí účastnit jiné klinické studie. To neplatí pro doprovodné projekty schválené vedením studie. Dobrovolnost účasti na studii a jiné možnosti léčby Účast na studii je samozřejmě dobrovolná. Před zařazením do studie budete požádáni o podepsání formuláře informovaného souhlasu. Ponecháte si stejnopis formuláře souhlasu a tento informační text. Tento souhlas můžete kdykoliv zrušit bez udání důvodu. Tímto rozhodnutím nedojde k žádnému omezení pro další léčbu nebo ve vztahu k ošetřujícímu lékaři. Po odvolání účasti ve studii se přestanou shromažďovat data a doposud získaná data budou anonymizována. Pokud se Vaše dítě nezúčastní studie AIEOP-BFM ALL 2009, bude jeho léčba probíhat podle současných odborných poznatků, a to v každém případě formou kombinované chemoterapie. Ta se bude sestávat ze stejných nebo podobných léků jako léčba standardního ramene podle AIEOP-BFM ALL 2009.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-30 - Všeobecné informace Pokud by se v průběhu studie objevily nové, studie se týkající důležité informace, budete o nich bezprostředně informováni ošetřujícím lékařem. Existuje možnost, že studie bude předčasně ukončena, např. v případě, že se v průběhu studie ukáže zřetelná výhoda či nevýhoda jednoho léčebného ramene nebo když se vyskytnou nečekané těžké vedlejší účinky. Pokud by tato situace nastala, budete o tomto bezprostředně informováni. Tato studie je možná pouze za spolupráce klinik, centrály studie a dalších zúčastněných institucí (zařízení), jako jsou laboratoře nebo centra pro zpracování dat. Z toho plyne nutnost předávání získaných dat o nemoci v rámci studie zúčastněným institucím, aby tato mohla být vědecky vyhodnocena. K tomu obdržíte ještě zvláštní prohlášení a žádost o souhlas. Ve vědeckých publikacích, které vzniknou z dat vycházejících ze studie AIEOP-BFM ALL 2009, budou použita výlučně anonymní data. Kromě toho mohou být v rámci kontrol data dále postoupena etickým komisím a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Všechny osoby, které budou mít přístup k uloženým údajům, jsou zavázány zachováním mlčenlivosti. Kontaktní osoba v případě dotazů Pokud byste nyní nebo v dalším průběhu studie AIEOP BFM ALL 2009 měli další dotazy, je Vám k dispozici ošetřující lékař na telefonním čísle. Národní koordinátor studie: Prof. MUDr. Jan Starý DrSc. Klinika dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol, 150 06 Praha 5, telefon: 22443 6401

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-31 - 3.2 Informace pro pacienty nad 15 let (celkem 7 stran: 31-37) Léčba akutní lymfoblastické leukémie podle léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009 AIEOP-BFM ALL 2009: mezinárodní léčebný protokol pro děti a dospívající lymfoblastickou leukémií (ALL) s akutní Léčebné centrum: Ošetřující lékař: Telefonické spojení: Milý(á), zjistili jsme u tebe onemocnění, které se jmenuje akutní lymfoblastická leukémie. Tato má být léčena podle léčebného protokolu v rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009. Tento protokol vznikl na základě aktuálních vědeckých poznatků. V následujícím textu ti chceme dát informace o onemocnění samotném a o léčbě, která je daná účastí ve studii. Nakonec tebe a tvé rodiče požádáme o souhlas s účastí v této studii. Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) Akutní lymfoblastická leukémie nebo také ALL je nejčastějším typem leukémie v dětském věku. Toto zhoubné (maligní) onemocnění vzniká v kostní dřeni. Tady dochází k přehnanému množení určitých bílých krvinek leukemických buněk (blastů). Buňky leukémie se liší od zdravých bílých krvinek (leukocytů) tím, že se nejenom rychleji a častěji dělí, ale že se zastaví ve vývoji v nezralém stádiu. Na rozdíl od zdravých buněk tedy nedozrávají a nemohou proto převzít funkci zdravého a zralého leukocytu. Protože v kostní dřeni probíhá za normálních okolností krvetvorba, brání přílišný nárůst leukemických buněk přirozené tvorbě krvinek, které jsou zodpovědné za různé životně důležité funkce jako je obranyschopnost, okysličování těla a stavění krvácení. To vysvětluje první příznaky nemoci. Během několika týdnů se může projevit únava, malátnost, celkový pocit nemoci, bledost. Příznakem leukémie mohou být také opakující se horečky nebo sklon k častému krvácení. Když nemoc dále postupuje, mohou být postiženy také další orgány těla - např. játra, slezina a mízní (lymfatické) uzliny. To se může projevit bolestmi břicha, zduřenými lymfatickými uzlinami a bolestmi kostí. Pro stanovení diagnózy je důležité vedle tělesného vyšetření především vyšetření krve a kostní dřeně. Vyšetření ostatních orgánů jsou nezbytná k posouzení, jestli a jak jsou tyto orgány postiženy leukémií. Tato vyšetření zahrnují např. ultrazvuk břišní dutiny (vyšetření sleziny a jater), rentgen, punkce míšního kanálu (lumbální punkce) a event. zobrazovací vyšetření mozku. Rozeznáváme několik různých podskupin ALL, které se navzájem výrazně liší svým průběhem, prognózou a možnostmi léčby. To vyžaduje užití různých léčebných strategií. Léčba Cílem léčby je úplné zničení všech leukemických buněk v těle, aby mohla kostní dřeň znovu plnit svou funkci. K tomu je třeba okamžitá a intenzivní chemoterapie, tedy použití látek zabraňujících buněčnému množení cytostatik ( cyto = buňka a statika = zastavující). Protože jeden lék zpravidla nezničí všechny leukemické buňky, jsou používány kombinace různě působících cytostatik (polychemoterapie). Léčba probíhá v několika fázích. Důvodem je snaha ovlivnit ty leukemické buňky, které nebyly zničeny během jedné fáze léčby. Mezi jednotlivými fázemi jsou plánované přestávky, které umožní tělu pacienta si odpočinout. Aby se co nejvíce snížil výskyt vedlejších účinků léčby, je naší snahou podání co nejmenších dávek léků. Na druhé straně je třeba podat tak intenzivní léčbu, aby byla leukémie vyléčena. K tomu slouží určení tzv. rizikových skupin onemocnění.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-32 - Rizikové faktory a rizikové skupiny Díky vědeckému výzkumu v předchozích studiích byly nalezeny různé klinické a biologické faktory, které mají rozhodující vliv na prognózu pacientů. Na základě přítomnosti či chybění těchto rizikových faktorů je možné pacienty rozdělit do tří skupin - s rozdílným rizikem relapsu (tedy návratu) leukémie tzv. stratifikace. Tomuto riziku je pak přizpůsobena intenzita léčby. Mezi tyto rizikové faktory patří specifické změny v leukemických buňkách (znaky cytologické, imunologické a genetické). Důležitým faktorem, který určuje zařazení do náležité rizikové skupiny, je odpověď leukémie na léčbu. Vyšetřením krve a kostní dřeně různými metodami bude určováno, zda a jak rychle mizí leukemické buňky během léčby. Nejjednodušší je vyšetření krve či kostní dřeně pod mikroskopem. Leukemické buňky jsou při tomto vyšetření rozeznány díky svému typickému vzhledu. Výrazně vyšší rozlišovací schopnost ale mají molekulárně biologické a buněčně biologické metody, které umožňují nalézt jednu zbylou leukemickou buňku mezi 10 000 normálními buňkami (minimální reziduální nemoc, MRN), což by mikroskopickým vyšetřením nebylo možné. Čím déle je během léčby prokazatelná přítomnost leukemických buněk, tím vyšší je riziko relapsu a tím více intenzivnější chemoterapii je třeba použít, aby došlo k úplnému vyléčení leukémie. S výsledky týkajícími se tvých rizikových faktorů a tedy zařazení do určité rizikové skupiny tě podrobně seznámí tvůj ošetřující lékař. Optimalizační studie (studie hledající nejlepší možnou léčbu) Léčba by měla probíhat v rámci léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009. Již několik desetiletí jsou děti a dospívající v různých zemích světa léčeni v takzvaných optimalizačních studiích. Tyto studie mají za úkol zaručit vysoce kvalitní léčbu zhoubných onemocnění v dětském věku. Léčba těchto onemocnění, které se u dětí a dospívajících vyskytují jen velmi vzácně, je prováděna podle jednotných léčebných postupů - standardů, které byly vytvořeny na základě nejnovějších vědeckých poznatků. Děti a dospívající jsou léčeny v dětských onkologických centrech, která zaručují odbornou péči a léčbu (lékařskou, ošetřovatelskou a psychologicko-sociální). Cílem je nalezení ještě úspěšnější léčby a zabránění komplikacím, které by s ní souvisely. Stejně jako ve většině studií, bude i během studie AIEOP-BFM ALL 2009 za tímto účelem porovnávána účinnost stávajících léčebných standardů s novými, jen lehce upravenými léčebnými postupy. Proto bude centrála studie shromažďovat různá data pacientů týkající se nemoci a léčby a po ukončení studie je vyhodnotí. V uplynulých desetiletích byla díky zavedení léčebných optimalizačních studií významně zlepšena prognóza zhoubných onemocnění v dětském věku. I přes stále se zlepšující léčbu ale v současnosti ještě asi 20% dětí a mladistvých s ALL prodělá relaps nemoci. Proto jsou další takové studie vedoucí ke zlepšení účinnosti léčby nezbytné. Cíl studie AIEOP-BFM ALL 2009 V rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 se spojili specializovaní dětští lékaři z Německa, Rakouska, Švýcarska, Itálie, Česka, Izraele a Austrálie. Společně vytvořili jednotný koncept léčby, který je založen na výsledcích a zkušenostech z předchozích studií. Důležitým cílem klinických studií je optimalizace chemoterapie toto je dáno na jedné straně zlepšením účinnosti léčby a potlačením jejích vedlejších účinků na straně druhé. Pro skupinu pacientů s dobrou prognózou by měla být dále chemoterapie zmírněna. To proto, aby kleslo riziko vážných vedlejších účinků léčby. Podle výsledků předcházejících studií lze na základě přítomnosti určitých rizikových faktorů očekávat horší účinnost léčby, případně vyšší riziko relapsu. Toto by naopak měla zlepšit další intenzifikace léčby. Cílem doprovodného vědeckého výzkumu je lepší porozumění biologii onemocnění a mechanismu vzniku onemocnění. Toto je nutné pro vývoj nových léků, léčebných postupů a diagnostických metod.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-33 - Léčba (terapie) Léčba pomocí polychemoterapie Protože se ukázalo, že jednotlivé podání protileukemických léků nestačí k vyléčení pacientů s ALL, obsahuje v dnešní době užívaná léčba kombinaci různých cytostatik (chemoterapie), které jsou podávány zároveň či postupně. Chemoterapie podle protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 trvá celkem 2 roky a skládá se z více léčebných elementů (léčebných bloků nebo protokolů). V každém z těchto bloků budou podávána různá cytostatika v odlišných kombinacích. Během intenzivní části léčby, která trvá přibližně 6-9 měsíců, budou nutné četné návštěvy nemocnice či případně pobyty v nemocnici (hospitalizace). V následující, tzv. udržovací fázi léčby je chemoterapie méně intenzivní a může zpravidla probíhat ambulantně. Na obrázku 1 je znázorněn příklad léčebného schématu. Plán jednotlivých části léčby tobě a tvým rodičům vysvětlí tvůj ošetřující lékař. léčebné elementy (protokoly, léčebné bloky) 8 léků 2 léky 8 léků 2-3 léky intenzivní léčba (cca ½ roku) udržovací léčba (cca 1½ roku) Obr. 1: Přehled chemoterapie s intenzivní a udržovací fází na příkladu léčby pro standardní rizikovou skupinu (SRG) Léčba různých rizikových skupin V závislosti na rizikové skupině obdrží pacienti různou léčbu. Všichni pacienti dostanou nejdříve intenzivní část léčby protokol I, který trvá přibližně 9 týdnů. U pacientů s nižším rizikem relapsu (riziková skupina standardního rizika SR nebo středního rizika MR) navazuje tzv. protokol M (8 týdnů) a protokol II (7 týdnů). Mezi těmito léčebnými částmi protokoly jsou plánovány vždy přibližně dvoutýdenní léčebné přestávky. Pacienti s vysokým rizikem relapsu (vysoké riziko HR) dostanou místo protokolu M tři krátké, ale velmi intenzivní léčebné bloky ( HR bloky ), které jsou opakovány vždy po 3 týdnech. Potom následuje třikrát po sobě čtyřtýdenní léčebný blok protokol III, který je vždy zakončen čtyřtýdenní udržovací léčbou. Část vysoce rizikových pacientů bude indikována k transplantaci kmenových buněk krvetvorby (transplantace kostní dřeně, SCT), která bude provedena většinou po 3. HR bloku. Existuje velice malý počet pacientů, u kterých i přes velmi intenzivní léčbu může být i po 3. HR bloku leukémie prokazatelná (různými laboratorními metodami). Tito pacienti obdrží ještě před transplantací kostní dřeně další léčbu (DNX-FLA, viz obrázek 2). Už výše zmíněná udržovací terapie bude podána všem pacientům, u kterých nebude provedena transplantace kostní dřeně. Bude následovat po skončení intenzivní fáze léčby - její trvání bude celkem 2 roky od stanovení diagnózy.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-34 - SR nebo MR M II udržovací léčba I HR H R H R H R III III III udržovací léčba transplantace kmenových buněk krvetvorby DNX-FLA + transplantace kmenových buněk krvetvorby Obr. 2: Přehled chemoterapie u různých rizikových skupin Transplantace kostní dřeně Pacientům s vysokým rizikem relapsu nemoci bude doporučena transplantace kostní dřeně (zvaná také transplantace kmenových buněk krvetvorby, SCT). Pokud bude u tebe transplantace kostní dřeně přicházet v úvahu, bude ti nový léčebný plán ještě dále vysvětlen a budeš požádán(a) o souhlas. Ozařování mozku (centrálního nervového systému) Pro pacienty s vysokým rizikem relapsu leukémie, která může postihnout i mozek (centrální nervový systém), je plánováno ozařování mozku na konci intenzivní fáze léčby. Pokud se tě tento postup bude týkat, budeš o průběhu ozařovaní a s ním spojenými riziky zvlášť informován(a). Randomizační srovnání léčebných ramen Základní princip léčebných optimalizačních studií spočívá v porovnání nových léčebných postupů se standardními (již používanými). Pro tyto nové postupy existují dobře zdůvodnitelné předpoklady (vědecké poznatky), které mají ve srovnání s dosud užívanou léčbou určité přednosti. Aby se toto dalo dokázat s největší možnou mírou kontroly a bezpečnosti, je nutné kontrolované srovnání starého léčebného ramene (kontrolní rameno) s novým léčebným ramenem (zkušební rameno). Proto jsou pacienti náhodným rozhodnutím přiděleni do jednoho z obou ramen (kontrolní a zkušební rameno). Ve studii AIEOP BFM ALL 2009 jsou naplánovány celkem 3 randomizace. Všechny randomizace nejsou určeny všem pacientům. Účast na randomizaci je dobrovolná a není vázaná na účast ve studii. Pokud bude určitá randomizace přicházet během tvé léčby v úvahu, budeš spolu se svými rodiči o této možnosti důkladně informován(a) a budete požádáni o souhlas. Podávání léků Většina léků, které jsou použity v protokolu AIEOP BFM ALL 2009, musí být podána přímo do krevního řečiště (intravenózně). Aby se podání léků ulehčilo, bude ti zaveden dlouhodobý centrální žilní katétr. Tento katétr bude zaveden do velké žíly a zde může být zpravidla ponechán po celou dobu intenzivní chemoterapie. Katétrem mohou být bezpečně podávány léky a infuze a kromě toho z něj bude prováděna většina krevních odběrů, aniž by byla nutná další punkce (napíchnutí) žíly. Část léků podávaných během intenzivní chemoterapie a léky užité během udržovací chemoterapie jsou ve formě tablet. Pokud s jejich polykáním budou zpočátku problémy, pomůžou ti ošetřující lékaři, psychologové a personál najít cestu, jak léky brát. Další způsob podávání léků v průběhu léčby přestavuje intratékální aplikace. K tomu je nezbytné napíchnutí páteřního kanálu v bederní oblasti (lumbální punkce LP) a léky jsou následně podávány přímo do tekutiny v okolí míchy (likvor). Intratékální podávání léků je nezbytné, protože cytostatika dosahují oblast centrálního nervového systému (CNS) krevní cestou hůře a bez tohoto postupu je zvýšené riziko relapsu v oblasti CNS.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-35 - Vedlejší účinky chemoterapie Vedlejší účinky jednotlivých léků, které jsou užívány při léčbě dle protokolu AIEOP-BFM ALL 2009, jsou dobře známé. Odborné informace ke každému z léků jsou dostupné a na požádání ti mohou být poskytnuty. V protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 jsou jednotlivé léky navzájem kombinovány, a proto se mohou vedlejší účinky léků změnit či zesílit. Z údajů o vedlejších účincích je proto třeba vycházet jen orientačně, zejména pokud jde o četnost a míru vedlejších účinků, které jsou při léčbě tímto protokolem očekávány. Následující popis vedlejších účinků je založen hlavně na zkušenostech s podobnými kombinacemi chemoterapie v rámci studie ALL- BFM 2000 a dalších studiích. Četnosti vedlejších účinků níže uváděné jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté: u více než 1 z 10 léčených pacientů ; časté: 1 až 10 ze 100 léčených pacientů občasné: 1 až 10 z 1 000 léčených pacientů; velmi vzácné: u méně než 1 z 10 000 léčených pacientů vzácné: 1 až 10 z 10 000 léčených pacientů Zjednodušeně řečeno je účinek cytostatik dán zamezením dělení a tedy množení buněk. Rychle se množící buňky, jako např. leukemické buňky, jsou zvlášť citlivé k účinkům cytostatických léků. Proti tomuto žádoucímu efektu na leukemické buňky ale stojí fakt, že je současně negativně ovlivněno také buněčné dělení zdravých, především rychle se dělících buněk těla. Mezi tyto buňky patří hlavně zdravé buňky kostní dřeně, které jsou zodpovědné za normální krvetvorbu; dále buňky vlasových kořínků a buňky sliznic. To může při chemoterapii vést k různým vedlejším účinkům: U všech pacientů se očekává snížená tvorba normálních krvinek. Kvůli vzniklému nedostatku červených krvinek (erytrocytů) a krevních destiček (trombocytů) vzniká nebezpečí chudokrevnosti (anémie) a krvácení. Proto jsou téměř u všech pacientů nutné transfuze krevních derivátů. S těmito transfuzemi je spojeno velmi nízké riziko přenosu onemocnění (např. hepatitida, tj. infekční zánět jater; HIV). Vedle toho může dojít k alergickým reakcím neboli nesnášenlivosti. Úbytek bílých krvinek (leukocytů) zvyšuje riziko infekce, které jsou u pacientů velmi časté. Přechodná ztráta vlasů se dá očekávat téměř u všech pacientů. Velmi často také dochází k přechodnému poškození sliznic. Mnoho z cytostatik dále způsobuje nevolnost a zvracení. To je ale ve většině případů možno zvládnout pomocí různých léků. Stejně jako je tomu i u řady jiných léků, mohou léky použité v protokolu AIEOP-BFM ALL 2009 vyvolat alergické reakce. Toto se dá relativně častěji očekávat u léku Asparaginase. U dalších podávaných léků jsou alergické reakce vzácné. Vedle těchto všeobecných vedlejších účinků, které jsou spojeny s většinou podávaných cytostatik, existují ještě další specifické vedlejší účinky, které se mohou objevit během léčby. Kortikoidní preparáty, dexamethason a prednison, mohou způsobit zvýšenou chuť k jídlu a přechodný nárůst váhy. V souvislosti s kortikoidy se také často objevují změny nálad. Nesprávně podaná infúze nebo injekce cytostatik do okolí napíchlé žíly (paravazát) nebo prasknutí žíly během aplikace může u některých léků (obzvláště daunorubicin, doxorubicin, vincristin a vindesin) vést k výraznému postižení tkáně. Toto riziko lze minimalizovat zavedením centrálního žilního katetru, takže k paravazátu dochází již jen velmi vzácně. Další možné vedlejší účinky jsou: vznik krevních sraženin (trombóza); poškození orgánů (srdce - vzácné, játra - velmi časté, ledviny - časté, mozek - časté, slinivka břišní - občasné), které jsou zpravidla vratné a jen zřídka vedou k trvalému poškození; přechodné bolesti/slabosti končetin (neuropatie - velmi časté); poškození kostí (kostní nekrózy - časté); vznik dalších zhoubných onemocnění (asi u 1% pacientů). Je známo, že mnoho podávaných léků může za určitých podmínek negativně ovlivnit růst a plodnost. Jak vysoké je riziko tohoto vedlejšího účinku chemoterapie, obzvláště u dětí léčených na počátku puberty, se dá ale těžko odhadnout, protože chybí dostatečné množství dat. Pokud je eventuelně nutná transplantace kmenových buněk krvetvorby, pak je pozdější neplodnost velmi pravděpodobná. U chlapců po pubertě je možné uchování (zamražení) spermií, které ovšem musí proběhnout před začátkem cytostatické léčby. Vzhledem k riziku poškození zárodku v průběhu těhotenství při podávání chemoterapie nebo při radioterapii musí pacienti, kteří žijí pohlavním životem souhlasit s používáním účinné

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-36 - antikoncepce v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení. Jedinou spolehlivou antikoncepcí je metoda, kdy jsou partner a partnerka chráněni současně tj. u chlapců vždy kondom a různé metody antikoncepce pro ženy. Většina uvedených vedlejších účinků je přechodná a mohou být dobře zvládnutelné pomocí léků a jiných opatření, které jsou k dispozici. Není ale vyloučeno, že dojde k trvalému poškození nebo k závažným až život ohrožujícím stavům, které mohou skončit i smrtí. Toto riziko bohužel přetrvává navzdory mnoha možnostem, jak komplikacím zabránit či je pomocí lékařských postupů zvládnout. Toto je nutné zdůraznit v souvislosti s faktem, že ALL dle současných vědeckých znalostí nemůže být vyléčena bez odpovídající léčby Rovněž při léčbě mimo studii AIEOP BFM ALL 2009 podle jiných léčebných konceptů by nebyly četnost ani povaha očekávaných nežádoucích účinků zásadně jiné. Vyšetření v průběhu léčby Na začátku onemocnění ti byla odebrána kostní dřeň a krev, ve kterých byly prokázány leukemické buňky a byla tak stanovena diagnóza ALL. Aby mohla být sledována odpověď onemocnění na léčbu, musí se dále během léčby pravidelně odebírat kostní dřeň i krev. Je třeba vyšetřit, zda jsou v kostní dřeni ještě prokazatelné leukemické buňky.toto vyšetření není dané účastí ve studii, ale je nezbytné při každé jiné léčbě chemoterapií. Kromě toho bude kostní dřeň vyšetřována molekulárně biologickými a buněčně biologickými metodami k určení minimálního zbytkového onemocnění (MRN). Tato vyšetření jsou nutná pro stanovení rizika relapsu a přiřazení k jedné z rizikových skupin. Ke včasnému zaznamenání a popř. léčení vedlejších účinků chemoterapie jsou také nutné pravidelné kontroly různých krevních hodnot a funkce vnitřních orgánů, jako např. srdeční funkce. Také tato vyšetření jsou obecná pro jakoukoli chemoterapeutickou léčbu. Kvůli vytvoření protilátek proti léku PEG-L-Asparaginase se u mnohých pacientů nevytvoří po podání léku jeho dostačující hladina v krvi. To pak znamená, že je PEG-L-Asparaginase neúčinná. Proto budou u všech pacientů během léčebné fáze s PEG-L-Asparaginase prováděna pravidelná měření hladin daného léku a protilátek proti němu. Pokud se ukáže, že je jeho hladina příliš nízká, dostaneš v léčbě jiný asparaginasový preparát (Erwinia-Asparaginase). Etická komise, pojištění, úřední závazky Protokol studie AIEOP-BFM ALL 2009 byl schválen Etickou komisí FN Motol. Studie bude prováděná v souladu s mezinárodními a národními pravidly pro provádění klinického výzkumu. Každý pacient zařazený do studie je pojištěn v případě újmy na zdraví v souvislosti s účastí ve studii. Po dobu účasti na studii AIEOP-BFM ALL 2009 se pacient nesmí účastnit jiné klinické studie. To neplatí pro doprovodné projekty schválené vedením studie. Dobrovolnost účasti na studii a jiné možnosti léčby Účast na studii je samozřejmě dobrovolná. Před zařazením do studie budeš požádán o podepsání formuláře informovaného souhlasu. Ponecháš si stejnopis formuláře souhlasu a tento informační text. Tento souhlas můžeš kdykoliv zrušit bez udání důvodu. Tímto pro tebe nesmí vzniknout žádné omezení pro další léčbu nebo ve vztahu ke tvému lékaři. Po odvolání účasti ve studii se přestanou shromažďovat data týkající se tvé nemoci a doposud získaná data budou anonymizována. Pokud se nezúčastníš studie AIEOP-BFM ALL 2009, bude tvá léčba probíhat podle současných odborných poznatků, a to v každém případě formou kombinované chemoterapie. Ta se bude sestávat ze stejných nebo podobných léků jako léčba standardního ramene podle AIEOP- BFM ALL 2009.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-37 - Všeobecné informace Pokud by se v průběhu studie objevily nové, studie se týkající důležité informace, budete o nich ty i tví rodiče bezprostředně informováni ošetřujícím lékařem. Existuje možnost, že studie bude předčasně ukončena, např. v případě, že se v průběhu studie ukáže zřetelná výhoda či nevýhoda jednoho léčebného ramene nebo když se vyskytnou nečekané těžké vedlejší účinky. Pokud by tato situace nastala, budete o tomto bezprostředně informováni. Tato studie je možná pouze za spolupráce klinik, centrály studie a dalších zúčastněných institucí (zařízení), jako jsou laboratoře nebo centra pro zpracování dat. Z toho plyne nutnost předávání získaných dat o nemoci v rámci studie zúčastněným institucím, aby tato mohla být vědecky vyhodnocena. K tomu obdržíte s rodiči ještě zvláštní prohlášení a žádost o souhlas. Ve vědeckých publikacích, které vzniknou z dat vycházejících ze studie AIEOP-BFM ALL 2009, budou použita výlučně anonymní data. Kromě toho mohou být v rámci kontrol data dále postoupena etickým komisím a Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv. Všechny osoby, které budou mít přístup k uloženým údajům, jsou zavázány zachováním mlčenlivosti. Kontaktní osoba v případě dotazů Pokud bys měl nyní nebo v dalším průběhu studie AIEOP BFM ALL 2009 další dotazy, je ti k dispozici k dispozici ošetřující lékař na telefonním čísle. Národní koordinátor studie: Prof. MUDr. Jan Starý DrSc. Klinika dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol, 150 06 Praha 5, telefon: 22443 6401

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-38 - 3.3 Informace pro pacienty 12-15 let (celkem 5 stran: 38-42) Léčebný protokol pro děti a dospívající s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) podle léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009 Milý(á), byla u tebe zjištěna těžká nemoc, která se jmenuje akutní lymfoblastická leukémie. Říká se jí také krátce ALL nebo leukémie. Abys pochopil(a), co je to leukémie a jak ti škodí, musíme ti nejdříve vysvětlit několik věcí ohledně fungování tvého těla. Také ti popíšeme, jak probíhá léčba této nemoci. Buňky těla a krvinky Tvoje tělo se skládá z miliard malinkých stavebních kamenů, kterým se říká buňky. Tyto buňky jsou různé, např. nervové buňky, buňky kůže nebo svalové buňky a tomu odpovídají i jejich různé funkce. Také tvá krev se skládá z mnoha různých buněk, které plavou v krevní plazmě. Rozdělujeme je do tří velkých skupin podle jejich odlišných funkcí. Bílé krvinky jsou zodpovědné za imunitní systém. To znamená, že jejich úkolem je obrana proti baktériím nebo virům a starají se o to, že neonemocníš. Červené krvinky transportují kyslík, který dýcháš. Přenášejí ho z plic do všech orgánů tvého těla, aby tyto orgány mohly pracovat. Třetí skupinou jsou krevní destičky. Ty se starají o zastavení krvácení, když se poraníš. Protože buňky jednou zestárnou a odumřou, musí být zajištěný stálý přísun nových, mladých buněk. Nové krvinky vznikají uvnitř tvých kostí, v kostní dřeni. Jakmile jsou dostatečně zralé, aby mohly plnit svou úlohu, přecházejí z kostní dřeně do krevního oběhu (cév). Dělením jedné buňky vznikají buňky dvě. Toto buněčné dělení bývá v normálním případě dobře kontrolováno, takže vzniká jen tolik nových buněk, kolik tělo právě potřebuje. Leukemické buňky Akutní lymfoblastická leukémie je onemocnění, které postihuje určité bílé krvinky. Při tomto onemocnění právě přestává fungovat kontrola dělení buněk, takže vznikají stále nové buňky, takzvané leukemické buňky. Ty se liší od normálních bílých krvinek tím, že se nikdy nestanou tak zralými, aby mohly plnit úkoly zdravých bílých krvinek. Kromě toho se příliš často dělí, takže jejich množství rychle narůstá. Leukemické buňky nejsou tělu k ničemu dobré a navíc zabírají v kostní dřeni příliš mnoho místa, a proto tam už nemohou vznikat krvinky zdravé. Tím jsou omezeny i červené krvinky a krevní destičky. Leukémie omezuje všechny zdravé krvinky v plnění jejich životně důležitých úkolů, a proto jsi nemocný(á). Možná máš problém se soustředit, nemáš dobrou náladu, cítíš se unaveně a malátně nebo jsi často nemocný(á). Možná také často krvácíš nebo se ti dělají modřiny. Léčba leukémie Bez léčby je leukémie velice nebezpečná. Ale pokud se budeš léčit, máš velkou šanci se opět uzdravit. Už mnoho let se snaží lékaři z celého světa najít další léčebné postupy, které by šanci na vyléčení leukémie ještě zvýšily. Přišli na to, že některé léky mohou zastavovat množení leukemických buněk. Této léčbě se říká chemoterapie. Jiná možnost, jak vyléčit leukémii, zatím neexistuje. Lékaři stále zlepšují přesný plán

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-39 - chemoterapie, aby léčené dítě nedostalo této léčby ani příliš mnoho ani příliš málo. Ke správné dávce léčby dospěli prostřednictvím léčebných studií. Léčebné studie a studie AIEOP-BFM ALL 2009 Více než třicet let jsou děti a dospívající s ALL (leukémií) a podobnými těžkými nemocemi na celém světě léčeni podle tzv. léčebných studií. Studie znamená, že jsou děti ve všech nemocnicích léčeny podle stejného plánu. Tento společný plán, který se nazývá léčebný protokol, má zajistit, že všechny děti budou léčeny co nejlépe. Kromě toho je smyslem studie dozvědět se více o nemoci, aby bylo možné vyléčit stále více dětí. Skutečně se podařilo v uplynulých letech léčbu ALL natolik vylepšit, že v současnosti se vyléčí většina dětí s ALL. Bohužel u mnohých dětí ale dochází k návratu nemoci, kterému se říká relaps leukémie. Domníváme se, že ještě nevíme o této nemoci vše a že o ní můžeme ještě mnohé zjistit. Tím chceme v budoucnu těmto relapsům zabránit. Proto také provádíme další léčebné studie. Riziko relapsu a rizikové skupiny Předcházející léčebné studie ukázaly, že děti, u kterých dojde k rychlému vymizení leukemických buněk z těla, které tedy odpovídají rychle na léčbu, jen málokdy prodělají relaps ALL. U malé skupiny dětí odpovídá leukémie na léčbu pomaleji. Jelikož tyto děti častěji prodělají relaps, je nutné jim dát silnější (intenzivnější) léčbu. Podle toho, jak rychle budou tvé leukemické buňky odpovídat na léčbu, budeš přidělen(a) do určité rizikové skupiny. Podle toho pak budeš léčen. Existují tři rizikové skupiny. V následujících řádcích ti vysvětlíme, jak léčba probíhá. Léčba Průběh chemoterapie Pro léčbu leukémie se užívá takzvaná chemoterapie. V chemoterapii jsou podávány zvláštní léky, zvané cytostatika. V překladu znamená cyto = buňka a statika = zastavující. Tyto léky tedy zastavují buňky, které se pak nemohou dělit a jsou zničeny. Aby byly zasaženy všechny leukemické buňky, musí se podávat najednou či postupně různá cytostatika, jinak dojde k relapsu. Chemoterapie ve studii AIEOP-BFM ALL 2009 se skládá z více léčebných částí, které se nazývají protokoly nebo léčebné bloky. Na obrázku níž je jako příklad zobrazena chemoterapie, kterou jsou léčeni pacienti standardní rizikové skupiny. léčebné elementy (protokoly, léčebné bloky) 8 léků 2 léky 8 léků 2-3 léky intenzivní léčba (cca ½ roku) udržovací léčba (cca 1½ roku) Obr. 1: Přehled chemoterapie s intenzivní a udržovací fází na příkladu terapie pro standardní rizikovou skupinu (SRG) První fáze léčby se nazývá intenzivní léčba a trvá přibližně 6 až 9 měsíců podle toho, do které rizikové skupiny patříš. Během této doby budeš určitě muset často být v

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-40 - nemocnici. Tví lékaři se ale budou snažit zajistit, abys co nejvíce času mohl(a) trávit doma. Po intenzivní fázi následuje udržovací léčba. V této fázi budeš muset i dále užívat léky, budou to ale tablety, které budeš polykat. Předpokládáme, že se budeš moci vrátit do školy a do nemocnice budeš docházet jednou týdně. Během této léčebné fáze se stává jen výjimečně, že děti musí strávit několik dní v nemocnici. Celá léčba dohromady trvá dva roky. Podávání léků Většina léků ve studii AIEOP BFM ALL 2009 musí být podávána přímo do krevního oběhu ( intravenózně ). Abychom podávání léků co nejvíce zjednodušili, dostaneš takzvaný centrální žilní katétr. Tento katétr je tenká hadička, která se malou operací zavede do velké žíly, kde může v normálním případě zůstat po celou dobu intenzivní léčby. Tímto katétrem mohou být bezpečně podávány léky. Kromě toho může být z tohoto katétru prováděna většina odběrů krve pro kontrolu, jak reagují tvé leukemické buňky na chemoterapii. Část léků, hlavně ty, které budeš dostávat i během udržovací léčby, může být při intenzivní léčbě podávána ve formě tablet. Pro mnoho dětí je zpočátku polykání tablet obtížné. Pokud s tím budeš mít problémy, pomohou ti rodiče, sestřičky a tvoji ošetřující lékaři najít způsob, jak tablety spolknout. Léky se mohou polykat nebo podávat přímo do žíly, ale mohou se podávat také do tekutiny, která vyplňuje míšní kanál ve tvé páteři. Proto se provede napíchnutí tohoto kanálu v dolní části tvé páteře (tzv. lumbální punkce, LP) a léky se podají přímo do míšního kanálu. Je to nezbytné, protože cytostatika se krevním oběhem jen těžko dostávají do mozku a mozkových plen, kde by jinak docházelo k relapsům leukémie. Léčba různých rizikových skupin Už víš, že pacienti jsou rozdělováni do různých rizikových skupin a podle toho dostanou různou léčbu. Obrázek na další straně ukazuje různé typy léčby podle rizikových skupin a pomůže ti pochopit následující popis. Na začátku dostanou všichni pacienti stejnou léčbu, a to je intenzivní léčebný blok protokol I, který trvá asi 9 týdnů. Pro pacienty s nižším rizikem relapsu (SR nebo MR) následuje dále takzvaný protokol M, který trvá 8 týdnů, potom protokol II o délce asi 7 týdnů. Mezi jednotlivými terapeutickými protokoly budeš mít vždy asi dva týdny pauzu. Pacienti s velkým rizikem relapsu (HR) dostanou místo protokolu M tři krátké, ale velmi intenzivní léčebné bloky ( HR-bloky ), které se budou opakovat každé tři týdny. Poté následují třikrát čtyřtýdenní léčebné bloky protokol III, které budou proloženy vždy čtyřmi týdny udržovací léčby. Někteří pacienti, u kterých leukémie odpovídá na terapii zvlášť pomalu, podstoupí další léčebný blok ( DNX-FLA ) a takzvanou transplantaci kmenových buněk krvetvorby (taky transplantace kostní dřeně). U některých pacientů kromě toho bude ještě prováděno ozařování hlavy nebo celého těla.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-41 - SR nebo MR M II udržovací léča I HR H R H R H R III III III udržovací léča transplantace kmenových buněk krvetvorby DNX-FLA + transplantace kmenových buněk krvetvorby Obr. 2: Přehled chemoterapie u různých rizikových skupin Možná se ti tento popis zdá příliš komplikovaný, ale tvůj lékař ti přesně vysvětlí, do jaké rizikové skupiny patříš a která léčba je pro tebe nutná. Pokud budeš potřebovat ještě další léčbu, bude tě o tom tvůj lékař podrobně informovat. Porovnání různých léčebných postupů v rámci studie Pro tvé uzdravení je zcela nezbytná chemoterapie. Často ale existuje více možností, jak léky navzájem kombinovat. V mnoha případech není předem jasné, která z možností je ta nejlepší. Léčebné studie porovnávají navzájem různé typy léčby, aby se zjistilo, která je ta nejlepší. Proto jsou pacienti rozděleni do dvou skupin (např. skupina A a B). Skupina A dostane léčbu A a skupina B léčbu B. O tom, do které z těchto skupin bude pacient zařazen, rozhodne počítač náhodným výběrem. Toto náhodné rozhodování je velice důležité, aby bylo možno na konci studie spolehlivě rozhodnout, která léčba je lepší nebo zda jsou obě srovnatelně dobré. V rámci studie AIEOP-BFM ALL 2009 budou prováděna tři takováto srovnání. Kterého se zúčastníš záleží na tom, ke které rizikové skupině patříš. Jakmile to bude jasné, vše ti podrobně vyloží tvůj lékař. Vyšetření v průběhu léčby Na začátku onemocnění Ti byla odebrána kostní dřeň a krev. To bylo nutné k průkazu leukemických buněk. Také během chemoterapie ti bude pravidelně odebírána kostní dřeň i krev, aby mohlo být kontrolováno, jak rychle reaguje tvá leukémie na léčbu. Vedlejší účinky chemoterapie Léky v chemoterapii mají za úkol zničit leukemické buňky a zastavit jejich množení. Bohužel tyto léky nepůsobí pouze na špatné leukemické buňky, ale i na ostatní dobré zdravé buňky. Jinak to bohužel nejde. Tomuto nechtěnému působení léků na tvé tělo se říká vedlejší účinky. Protože se tyto léky používají již dlouhou dobu, jsou jejich vedlejší účinky dobře známy. Většina z nich se ale projevuje pouze vzácně. Nebudeme uvádět všechny možné vedlejší účinky léků používaných ve studii AIEOP-BFM ALL 2009, pouze ty nejčastější. Tvoji lékaři mají příbalové letáky ke každému z léků, ve kterých jsou popsány všechny známé vedlejší účinky. Jednoduše řečeno účinek cytostatik spočívá v zamezení dělení a tedy množení buněk. Rychle se množící buňky, jako např. leukemické buňky, jsou zvlášť citlivé na cytostatické léky. Je jasné, že jsou postiženy zároveň také ty zdravé buňky, které se rychle dělí. Mezi tyto buňky patří hlavně zdravé buňky kostní dřeně, které jsou zodpovědné za normální krvetvorbu; dále buňky vlasových kořínků a buňky sliznic úst, žaludku a střev. S tím souvisí nejčastější vedlejší účinky: Krev: U všech takto léčených dětí se očekává snížená tvorba normálních krvinek. To znamená, že téměř u všech pacientů je nutné dodávání červených krvinek a krevních destiček, tzv. krevní transfuze. Protože se během chemoterapie sníží počet tvých zdravých bílých krvinek, budeš obzvláště náchylný(á) k infekčním nemocem. Je zcela nezbytné, aby byla infekce včas odhalena a léčena. Proto si musíš pravidelně měřit

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-42 - teplotu a informovat okamžitě rodiče a lékaře, jakmile se necítíš dobře. V takovém případě musíš ihned (i uprostřed noci) do nemocnice. Vlasy: Všem pacientům vypadají během chemoterapie vlasy. Tomu se bohužel nedá zabránit, ale vlasy znovu dorostou během udržovací léčby. Sliznice: Často se mohou vyskytovat bolestivá místa v ústech, pokud chemoterapie postihne sliznici úst. Mnohá cytostatika mohou také vyvolávat nevolnost a zvracení. Proti nevolnosti ale existují účinné léky, takže většině dětí bývá během chemoterapie nevolno jen zřídka. Ostatní vedlejší účinky: Mnozí pacienti se během chemoterapie cítí malátně a unaveně. Někteří mají špatnou náladu nebo jsou smutní. U mnohých se projevuje neustálý pocit hladu, takže jedí příliš mnoho a často přiberou na váze. Určité léky mohou vyvolávat bolesti a slabost v nohou. Tyto vedlejší účinky samy od sebe vymizí, jakmile se léky přestanou užívat. Mohou se projevit ještě další vedlejší účinky postihující téměř všechny orgány a také kosti, které zde nebudeme jednotlivě uvádět. Bohužel vedlejším účinkům léčby nelze zabránit. K tvému vyléčení je chemoterapie nezbytná. Většina vedlejších účinků se opět napraví po skončení intenzivní chemoterapie nebo je mohou lékaři zmírnit. Je přesto velice důležité, abys rodičům a lékařům vždy dal(a) vědět, pokud zpozoruješ na svém těle něco neobvyklého. Všeobecné informace Rozhodnutí, zda se zúčastníš studie AIEOP-BFM ALL 2009, je zcela na tobě a tvých rodičích. I když s účastí souhlasíte, můžete váš názor kdykoli změnit. Nebudeš proto léčen(a) hůře než ostatní děti. Pokud se nebudeš chtít účastnit studie AIEOP- BFM ALL 2009, budeš zřejmě léčen(a) podle staršího léčebného plánu, například podle plánu studie ALL-BFM 2000. Uskutečnění tak velké studie je možné pouze v případě, že kliniky a ostatní zařízení, jako např. laboratoře, úzce spolupracují. Proto si tato místa budou předávat některé informace o tobě, jako je např. jméno a datum narození, a informace o tvé nemoci a léčbě. To je nezbytné nejen pro tvé léčení (zařazení do rizikové skupiny), ale také pro pozdější vyhodnocování dat. Kromě toho může být nutné předat tyto informace úřadům, které kontrolují správné provádění studie. Všichni, kdo se tímto způsobem o tvé nemoci dovědí, jsou zavázáni držet tyto informace v tajnosti. Možnost dalších otázek Pokud bys nyní nebo později měl(a) další dotazy týkající se tvé nemoci nebo studie AIEOP-BFM ALL 2009, můžeš je kdykoli probrat se svými rodiči nebo lékaři na telefonním čísle.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-43 - 3.4 Informace pro pacienty 8-11 let (celkem 4 strany: 43-46) Léčebný protokol pro děti a dospívající s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) podle léčebné studie AIEOP-BFM ALL 2009 Milý(á), zjistili jsme, že máš těžkou nemoc, která má složitý název - akutní lymfoblastická leukémie. Můžeme jí ale také říkat krátce ALL nebo prostě leukémie. Aby Ti bylo jasné, co je to leukémie a proč ti škodí, chceme ti nejprve vysvětlit několik důležitých věcí o fungování tvého těla. Co jsou buňky těla a krvinky? Tvoje tělo se skládá z ohromného množství malinkých stavebních kamenů, kterým říkáme buňky. Vidět je můžeme pouze pod mikroskopem. Tyto buňky nejsou všechny stejné, ve tvé kůži jsou například buňky kožní, ve svalech buňky svalové a v mozku buňky mozkové. Také krev se skládá z mnoha různých buněk, kterým říkáme krvinky. Tyto buňky plavou ve tvých cévách, které si můžeš představit jako hodně rozvětvené velké, menší i úplně malinké rourky, stejně jako se větví strom od kmene po tenké větvičky. Srdce pumpuje krev těmito cévami, takže se může dostat do všech částí tvého těla, od hlavy až po konečky prstů u rukou i nohou. Krvinky musí všude plnit své úkoly. Jsou pro život velice důležité. Nové krvinky vznikají uvnitř tvých kostí - v kostní dřeni. Tady se vytvoří vždy právě tolik buněk, kolik tvé tělo potřebuje. Tomu se říká krvetvorba. Když jsou nové buňky dostatečně zralé, odcházejí odtud do krve, aby tam plnily své úkoly Co je to leukémie? Leukémie je těžké onemocnění určitých krvinek, kterým se říká bílé krvinky. Tvorba těchto bílých krvinek v kostní dřeni se vymkne kontrole a vzniká příliš hodně buněk (leukemických buněk), které se stále množí dál a dál. Kromě toho jsou tyto buňky vadné a nemohou plnit úkoly zdravých bílých krvinek. Jsou úplně k ničemu a jen ruší ostatní buňky. Někdy zaberou v kostní dřeni tolik místa, že vytlačí zdravé krevní buňky, které se pak už nemohou množit a je jich stále méně. Proto jsi pak nemocný(á), cítíš se malátně a unaveně a nemáš chuť si hrát. Může se také stát, že i z malých poranění hned krvácíš.

EudraCT Number: 2007-004270-43; Appendix: verze 3 15.5.2011-44 - Jak se leukémie léčí? S mnoha nemocemi si dokáže poradit tvé tělo samo bez nějaké léčby. Leukémie se ale sama od sebe nevyléčí. K tomu, aby ses uzdravil(a), potřebuješ rychle dobrou léčbu s mnoha léky, které musíš dostávat v nemocnici. Tato léčba se jmenuje chemoterapie. Chemoterapie zabrání leukemickým buňkám, aby se dále tak rychle dělily a zničí je. Pak budou mít zdravé krvinky opět dost místa pro svůj vývoj a budou moci znovu dobře plnit své úkoly. Bohužel v dnešní době neexistuje jiná možnost, jak Tě zbavit leukémie, než je chemoterapie. Jak probíhá léčba? Nejdříve budeš léčen intenzivní chemoterapii. Ta trvá asi půl roku. Během této doby budeš dostávat hodně léků. Bude nutné, abys často docházel(a) do nemocnice. Někdy budeš muset zůstat v nemocnici přes noc několik dnů po sobě. Tví lékaři se ale budou snažit, abys mohl(a) trávit co nejvíce času doma. Jak ti budou léky podávány? Většina léků musí být podávána přímo do krevního oběhu. Abychom tě nemuseli stále píchat, bude ti malou operací zavedena do žíly hadička. Ta hadička ti nebude vůbec překážet, ale lékařům velmi pomůže. Pomocí této hadičky ti budou dávat léky a také odebírat krev, aby zjistili, kolik je v krvi leukemických buněk a zdravých bílých krvinek. Některé léky mohou být podávány jenom jako tabletky, které musíš spolknout. Pokud s tím budeš mít problémy, naučí tě rodiče, sestřičky nebo lékaři, jak tablety spolknout. Léky budou také podávány do tekutiny v páteři. Pokud ti bude píchání do zad nepříjemné, mohou tě lékaři během toho uspat. Nic nebudeš cítit a probudíš se, až bude po všem. Jak působí léky? Léky ničí buňky, které se množí. Protože leukemické buňky se množí obzvláště rychle, jsou pro ně tyto léky hodně jedovaté. Ale také jiné, normální, zdravé buňky těla mohou být těmito léky postižené. Tomu se bohužel nedá zabránit. V léčbě se budou vždy dělat přestávky, aby si mohlo tvoje tělo odpočinout. Některé účinky těchto léků zde popíšeme.