OBSAH. ONKOLOGIE I v bûr ãlánkû FARMAKOTERAPEUTICK DVOUMùSÍâNÍK PRO LÉKA E A FARMACEUTY

www.remedia.cz OBSAH DIABETOLOGIE I, v bûr ãlánkû, 2009, vy lo 14. 4. 2009 REGISTROVÁNO U MINISTERSTVA KULTURY âr POD âíslem MK âr E 5372, ISSN 0862-8947 editel nakladatelství a vydavatelství PharmDr. Rostislav Šimek éfredaktor Mgr. Helena Koblihová Redakãní rada Pfiedseda Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha âestn pfiedseda PharmDr. Josef Suchopár FARMAKOTERAPEUTICK DVOUMùSÍâNÍK PRO LÉKA E A FARMACEUTY âlenové redakãní rady Prof. MUDr. Jaroslav Blaho, DrSc. Interní klinika VLA JEP a Osteocentrum ÚVN, Praha Prof. MUDr. Jana Hercogová, CSc. Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FN Na Bulovce, Praha Prof. MUDr. Milan Luká, CSc. Klinické centrum ISCARE I.V.F. Lighthouse, Praha Prof. MUDr. Milan Kri ka, DrSc. Farmakologick ústav LF UK, Bratislava Prof. MUDr. Jifiina Martínková, CSc. Ústav farmakologie, LF UK, Hradec Králové Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha Prof. MUDr. Franti ek Perlík, DrSc. Farmakologick ústav 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Jifií Raboch, DrSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Vladimír Tesafi, DrSc. Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Jaromír vestka, DrSc. Psychiatrická klinika LF MU, Brno Prof. RNDr. Jifií Vlãek, CSc. Katedra sociální a klinické farmacie FaF UK, Hradec Králové Prof. MUDr. Jifií Vorlíãek, CSc. MasarykÛv onkologick ústav, Brno ONKOLOGIE I v bûr ãlánkû 2008 Komentář ke konsenzu ADA/EASD pro léčbu diabetu 2. typu M. Kvapil... V2 Sitagliptin/metformin fixní kombinace M. Honka... V4 Současné možnosti kontinuální monitorace glykémie u pacientů s diabetem A. Jirkovská... V13 Rapamycin a diabetes: přítel, či nepřítel? L. Pektorová, F. Saudek... V20 Vildagliptin/metformin fixní kombinace. Svaãina... V25 Metabolický syndrom a mozek H. Rosolová... V29 Nová diabetologie potřebuje nové léky M. Kvapil... V35 V bûr ãlánkû DIABETOLOGIE I finanãnû podpofiily spoleãnosti: Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Medtronic Czechia s. r. o. Novartis s.r.o. sanofi-aventis, s. r. o. Poradní sbor: Doc. MUDr. Karel Dohnal, CSc. MUDr. Karel Filip, CSc., MBA PharmDr. Pavel Grodza Mgr. Jaroslav Hofiej í Doc. MUDr. Jozef Hoza, CSc. Prof. MUDr. Václav Jirásek, CSc. Prof. MUDr. Pavel Kalvach, CSc. MUDr. Zdenûk Kalvach, CSc. Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. Prof. MUDr. Josef Kouteck, DrSc. Prof. MUDr. Milo Kr iak, DrSc. Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc. RNDr. Dan Nekvasil Doc. MUDr. Jaroslav Opavsk, CSc. Prof. MUDr. Oldfiich O Èádal, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Paliãka, CSc. Prof. MUDr. Jaroslav Páv, DrSc. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Doc. PharmDr. Miloslava Rabi ková, CSc. Prof. MUDr. Vladimír Stanûk, CSc. Prof. MUDr. RNDr. Luboslav Stárka, DrSc. PharmDr. Juraj S kora MUDr. Milan míd, CSc. Doc. MUDr. Oldfiich Vinafi, DrSc. Prof. MUDr. Franti ek Vosmík, DrSc. Doc. MUDr. Franti ek Vyhnánek, CSc. Prof. MUDr. Max Wenke, DrSc. Prof. MUDr. Jifií Widimsk, FESC. Prof. MUDr. Zdenûk Zadák, CSc. Odborná redakce: Mgr. Dagmar Dolinská, Mgr. Barbora âadíková, Mgr. Magda Vytfiísalová Jazyková redakce: Mgr. Dagmar Fousková Grafická úprava a obálka: Ivana Patoãková, Ivan Hofiej í Reklama a marketing: Mgr. Hana Frycová Vydává: Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s. r. o., 6x roãnû Remedia dvoumûsíãník pro lékafie a farmaceuty zamûfien na farmakoterapii. V rámci postgraduálního vzdûlávání se snaïí pfiispívat k udrïení a zvy ování odborn ch znalostí ve v ech oblastech farmakoterapie se zamûfiením na bezpeãné a racionální pouïívání léãiv a terapeutick ch postupû v praxi. Vychází od roku 1991. âasopis je strukturován do stál ch rubrik. âtenáfiûm pfiedkládá aktuální informace v souladu se souãasn mi poznatky zpracovávané na imi pfiedními odborníky v dané problematice. OÏivení ãlánkû dobrou grafickou úpravou doprovodn ch schémat patfií k tradici ãasopisu. Zárukou objektivity pfiíspûvkû je nezávislé recenzní fiízení. Ve v bûrech mají ãlánky jiné grafické zpracování, obsahovû jsou totoïné s pûvodnû publikovan m sdûlením. Copyright: 2005 Nakladatelství a vydavatelství Remedia, s.r.o. Îádná ãást z obsahu tohoto ãasopisu, reprintu, suplementa nesmí b t kopírována a rozmnoïována za úãelem dal ího roz ifiování v jakékoliv formû ãi jak mkoliv zpûsobem, aè jiï mechanick m nebo elektronick m, vãetnû pofiizování fotokopií, nahrávek, informaãních databází na magnetick ch nosiãích bez písemného souhlasu vlastníka autorsk ch práv. Ke zhotovování a zasílání kopií stránek ãi jednotliv ch ãlánkû je oprávnûna pouze redakce ãasopisu. Vydavatel nenese zodpovûdnost za údaje a názory autorû jednotliv ch ãlánkû nebo inzercí. Souãasnû si vyhrazuje právo na drobné stylistické úpravy ãlánkû. Své pfiíspûvky do ãasopisu REMEDIA zasílejte na adresu redakce, která rovnûï vyfiizuje korespondenci t kající se Va ich názorû, námûtû ãi kritik. Návrhy na inzerci zasílejte tamtéï. Adresa redakce: REMEDIA, s.r.o., Záhfiebská 148/50, 120 00 Praha 2 tel.: 222 511 253, fax: 224 255 217 e-mail: remedia@remedia.cz Inzerce: mobil: 602 611 602; e-mail: hana.frycova@remedia.cz Předplatné: Celoroãní poplatek bez po tovného ãiní 390 Kã pro studenty (s potvrzením o studiu) a 480 Kã pro ostatní pfiedplatitele. Pro pfiedplatitele ze Slovenské republiky ãiní celoroãní poplatek bez po tovného 480 Sk pro studenty a 600 Sk pro ostatní pfiedplatitele. SloÏenky a faktury na pfiedplatné jsou na kaïd dal í rok zasílány automaticky. âasopis si mûïete v âr objednat na adrese: REMEDIA, Záhfiebská 148/50, 120 00 Praha 2, pfiíp. na telefonním ãísle 222 511 253; fax: 224 255 217; mobil: 602 857 973 Pro Slovenskou republiku vyfiizuje objednávky: PANAX Co, s.r.o. Mi íkova 28/b, 811 06 Bratislava, tel.: +421 257 206 161; e-mail: panax@panax.sk Podávanie novinov ch zásielok povolené Riaditeºstvom po tovej prepravy Bratislava ã.j. 468-RPP/95 z 18. 1. 1995. Distribuci v âr zafiizuje agentura DUPRESS, v SR zafiizuje PANAX Co, s.r.o., Bratislava. V1

Komentáfi ke konsenzu ADA/EASD pro léãbu diabetu 2. typu Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA Interní klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha Editorial Souhrn Kvapil M. Komentář ke konsenzu ADA/EASD pro léčbu diabetu 2. typu. Remedia 2009; 19: 82 83. V článku autor komentuje poslední verzi konsenzu ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) pro terapii diabetu mellitu 2. typu publikovanou v říjnu roku 2008 a zamýšlí se nad tím, zda je možné aplikovat tento konsenzus v podmínkách klinické praxe v ČR. Klíčová slova: diabetes mellitus 2. typu doporučení pro léčbu medicína založená na důkazech. Summary Kvapil M. Comment on the ADA/EASD Consensus Algorithm for Type 2 Diabetes Treatment. Remedia 2009; 19: 82 83. The author comments on the last update of the Consensus Algorithm for Type 2 Diabetes issued by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) in October 2008 and considers the applicability of these guidelines to the clinical practice in the Czech Republic. Key words: type 2 diabetes mellitus clinical practice guidelines evidence-based medicine. Konsenzus ADA/EASD (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes) pro terapii diabetu mellitu 2. typu [1], jehoï poslední verze byla publikována v fiíjnu roku 2008, je v prvé fiadû velmi simplifikovan m doporuãením pro zjednodu ené rozhodování praktick ch lékafiû. Jako takov respektuje konsenzus základní poïadavek: jednoduchost na úkor individualizace léãby. Zajisté, doporuãení urãené k pouïití v nejrûznûj ích podmínkách musí b t prokazatelnû zejména efektivní a bezpeãné i pfii aplikaci na rûzné pacienty v rûzné individuální situaci. Zde platí z hlediska konstrukce jiná pravidla a principy, neï by platila pro doporuãení, jehoï smyslem je zejména co nejvíce vyuïít moïností rûzn ch zpûsobû terapie ve vztahu k nejvy í moïné individualizaci. Mohu se m lit, ale zdá se mi, Ïe v textu lze vystopovat v znamn vliv zvyklostí panujících v USA. Jako prûlom vnímám deklaraci autorû, Ïe jejich názor je kladen prakticky na stejnou úroveà v znamnosti (nejniï í stupeà medicíny zaloïené na dûkazech/ebm) jako v sledky klinick ch randomizovan ch studií. Jistû na to mají právo, nicménû o to více je tfieba pfii hodnocení konsenzu vnímat jeho základní smysl poskytnout co nejjednodu í algoritmus pro praxi praktického lékafie. CoÏ ale také znamená, a to je tfieba opakovanû zdûrazàovat, Ïe konsenzus je sice dûleïitá informace, ale nepfievoditelná do podmínek v âeské republice. Proti minul m verzím do lo k nûkolika dûleïit m zmûnám, které odráïejí v voj ve farmakologii. Podle toho, Ïe chybí citace prodlouïeného sledování UKPDS studie [2], je moïno datovat dobu vzniku koneãné verze. PovaÏuji za základní nedostatek, Ïe autofii s koneãnou verzí nepoãkali právû do uvefiejnûní v sledkû na meetingu EASD v ímû. Právû tyto v sledky jsou klíãem k pochopení zdánlivû nepfiesvûdãiv ch v stupû velk ch klinick ch studií (ACCORD, VADT a dal í) [3 6], souãasnû ukazují smûr, jak m se má vydat doporuãení pro správné vedení terapie diabetu 2. typu. Do konsenzu se tak nedostalo logické doporuãení o nutnosti diferencovaného pfiístupu v intenzitû léãby, popfiípadû v individuálním vytãení cílû léãby podle délky prûbûhu diabetu. Intenzivní léãba diabetu a tûsná kompenzace jednoznaãnû sniïují riziko kardiovaskulárních komplikací, takováto léãba musí ale b t dûraznû provádûna od zaãátku vzniku diabetu 2. typu, resp. od okamïiku stanovení jeho diagnózy. Základní pfiístup k léãbû pacienta s recentním záchytem diabetu 2. typu je stejn zmûna Ïivotosprávy (v znam edukace, jejíï institucionalizovaná forma v âeské republice zatím chybí) a podání metforminu. Proti minul m verzím je jako jeden z moïn ch druh ch krokû uvádûno podávání agonistû GLP-1 (glukagon-like peptid 1). Tato léãba je úãinná, není v ak prosta neïádoucích úãinkû (jejich incidence není zanedbatelná, sníïí se patrnû se zavedením nov ch molekul liraglutidu, resp. exenatidu LAR do klinické praxe. Nejvût í v hodou této terapie je minimální riziko hypoglykémie. Není mi v ak jasné, proã nebyly zmínûny rovnûï inhibitory DPP-4 (dipeptidyl peptidázy 4) sitagliptin je k dispozici jen o málo krat í dobu, má stejn potenciál sníïit glykémii a minimum neïádoucích úãinkû. Inhibitory DPP-4 se v souãasnosti jeví jako ideální léãiva pro uïití v ordinaci praktického lékafie (o to více samozfiejmû v ordinaci diabetologa ãi internisty). Autofii konsenzu si posteskli, Ïe existuje pouze velmi málo klinick ch studií, které hodnotí efektivitu farmak v pfiímém srovnání. Potom je ale zaráïející skuteãnost, Ïe není jednoznaãnû doporuãen na první místo mezi deriváty sulfonylurey gliklazid. Je prokazatelnû stejnû úãinn a souãasnû bezpeãnûj í neï glimepirid (studie GUIDE) [7], v retrospektivních anal zách jsou pacienti léãení gliklazidem zatíïeni nejniï- ím rizikem kardiovaskulárních komplikací a v leto ním roce byla s vynikajícím v sledkem uvefiejnûna studie ADVANCE (doposud nejvût í prospektivní randomizovaná studie v diabetologii), v níï byl uïit právû gliklazid MR [8]. Velmi jednoznaãnû je v konsenzu odmítnut rosiglitazon. Av ak pfiím dûkaz o tom, Ïe rosiglitazon po kozuje nemocné v znamnû vy ím rizikem úmrtí z dûvodu závaïné koronární pfiíhody, není k dispozici. Stejnû tak pfiím dûkaz o zv ení rizika akutního infarktu myokardu pfii léãbû rosiglitazonem také není k dispozici. Soudím, Ïe dokud se celá situace nevyjasní, není korektní vkládat kategorické zavrïení jednoho léãiva do konsenzu, kter má vycházet z vyváïeného a objektivního hodnocení validních dat. Právû podrobná anal za zmínûn ch velk ch studií neprokázala v Ïádném pfiípadû, Ïe by s podáním rosiglitazonu bylo spjato zv - ené riziko kardiovaskulárních komplikací. S doporuãením k vyuïití reïimu bazálního inzulinu (poïadavky reïimu nejlépe naplàuje inzulin glargin, kter má nejlep í pomûr mezi efektem a cenou terapie) [9] nejen nelze neï souhlasit, ale je nutno je vítat. Podle mého názoru v ak mezi tímto V2 Komentář ke konsenzu ADA/EASD pro léčbu diabetu 2. typu

reïimem a intenzifikovan m reïimem leïí nepfieberné mnoïství variant kombinovan ch reïimû vyuïívajících krátkodobû pûsobícího, bazálního a premixovaného inzulinu. NavrÏení tûchto kombinovan ch reïimû v ak patfií jednoznaãnû do rukou specialisty diabetologa. Smysl léãbû diabetu dávají cíle této terapie. V konsenzu je navrïen opatrn cíl glykovan hemoglobin niï í neï 5,3 % (IFCC). Sám bych se pfiimlouval za hodnotu niï í, ale velmi dobfie chápu, Ïe nesplnitelné cíle (zatím) mohou b t pfiekáïkou ve keré snaze o zlep ení. A to platí i pro na e podmínky. âeská diabetologická spoleãnost v souãasné dobû iniciuje zmûnu nûkter ch indikaãních omezení, která stále (a podle souãasn ch názorû anachronicky a zcela nesprávnû) pracují s hranicí 6 % glykovaného hemoglobinu jako s údajem urãujícím horní hranici dobré kompenzace diabetu. Konsenzus je jistû velmi dûleïit dokument. S ohledem na jeho urãení musí b t jeho struktura podfiízena cíli. S tímto vûdomím lze fiadu názorû tolerovat, nicménû mi vadí, Ïe není zv raznûn v znam postprandiální glykémie, a to jednak jako prostfiedku kontroly a jednak jako prostfiedku definujícího cestu pro v bûr terapie. Na zaãátku jsem uvedl, Ïe konsenzus není pfiijateln jako celek pro podmínky klinické praxe v âeské republice. Hlavním a zásadním dûvodem je organizace péãe o pacienty s diabetem, která má v na í republice jako základní sloïku systém odborn ch diabetologick ch ambulancí. PovaÏuji za oprávnûn pfiedpoklad, Ïe vzdûlan specialista mûïe lépe a efektivnûji vyuïívat moïností, které nabízí souãasná farmakoterapie. Proto musí mít pfii svém rozhodování vût í volnost definovanou standardy, aby mohl individualizovat terapii. Tomuto názoru odpovídají standardy âeské diabetologické spoleãnosti (Standardy pro léãbu diabetu 2. typu; www.diab.cz). V znam individuálního pfiístupu vypl vá i z v sledkû studie ADVAN- CE, kde bylo dosaïeno tûsné kompenzace u více neï 80 % pacientû. Toto se nepodafiilo v Ïádné jiné velké klinické studii. Obvykle se tûsné kompenzace dosahuje u 60 % nemocn ch, a to za podmínky, Ïe je do designu studie zavzat algoritmus titrace léãby k cílové hodnotû glykémie. V sledek ve studii ADVANCE byl jednoznaãnû podmínûn moïností individualizovaného návrhu terapeutického schématu. Pfievzato z Remedia 2/2009 Editorial Literatura [1] Nathan DM, et al. Management of hyperglycemia in Type 2 diabetes mellitus. A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement from the ADA and EASD. Diabetologia 2006; 49: 1711 1721. [2] Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577 1589. [3] Abraira C, Duckworth WC, Moritz T; VADT Group. Glycaemic separation and risk factor control in the Veterans Affairs Diabetes Trial: an interim report. Diabetes Obes Metab 2009; 11: 150 156. [4] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545 2559. [5] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Glycemia treatment strategies in the action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol 2007; 99: 34i 43i Suppl. [6] The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Action to control cardiovascular risk in diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol 2007; 99: 21i 33i Suppl. [7] Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double blind comparison of once- -daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004; 34: 535 542. [8] The ADVANCE Collaboration Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560 2572. [9] Rosenstock J, Davies M, Home PD, et al. A randomised, 52 week treat-to-target trial compared insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin naive people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008; 408 416. Komentář ke konsenzu ADA/EASD pro léčbu diabetu 2. typu V3

Sitagliptin/metformin fixní kombinace MUDr. Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava Lékové profily Souhrn Honka M. Sitagliptin/metformin fixní kombinace. Remedia 2009; 19: 84 92. Zásadním úkolem péče o pacienta s diabetem je dosažení adekvátní kompenzace onemocnění a její dlouhodobé udržení. Z klinické praxe je známo, že k dosažení tohoto cíle je v řadě případů nutné zvolit kombinační terapii perorálními antidiabetiky. Novinkou v této oblasti je fixní kombinace inhibitoru dipeptidyl peptidázy 4 a biguanidu sitagliptin/metformin. Kombinace je indikována u pacientů s diabetem 2. typu, kteří nebyli odpovídajícím způsobem kompenzováni 1) při podávání maximální tolerované dávky metforminu a 2) při podávání maximální tolerované dávky metforminu a derivátu sulfonylurey. V dosud provedených klinických studiích bylo prokázáno, že kombinace sitagliptinu a metforminu je podobně účinná ve snižování HbA 1c jako ostatní léčebné alternativy a její podávání není spojeno se zvýšením rizika hypoglykémií a se vzestupem hmotnosti léčených osob. Kombinace má rovněž nízký potenciál interakcí s ostatními léčivy. Fixní kombinace je k dispozici v silách s 50 mg sitagliptinu a s 850 mg metforminu nebo s 1000 mg metforminu. Tablety je nutno podávat dvakrát denně spolu s jídlem, aby se omezily nežádoucí gastrointestinální účinky. Klíčová slova: fixní kombinace sitagliptin metformin diabetes mellitus 2. typu hypoglykémie. Summary Honka M. Sitagliptin/metformin fixed-dose combination. Remedia 2009; 19: 84 92. A primary objective in the treatment of patients with diabetes is the compensation of the disease on a long-term basis. It is known from clinical practice that in many cases combination therapy with oral antidiabetic drugs is needed to achieve this objective. A novelty in this area is a fixed-dose combination sitagliptin/metformin, i.e. a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and a biguanide. The combination is indicated for use in patients with type 2 diabetes who had not respond adequately to 1) the maximum tolerated dose of metformin and 2) the maximum tolerated dose of metformin and a sulfonylurea derivative. In the clinical trials conducted so far, the combination sitagliptin/metformin proved comparably effective in reducing HbA 1c as the other alternative therapeutic options. The combination has the advantage of not being associated with increased hypoglycemic risk and weight gain. It has a low potential for drug-drug interactions. The fixed-dose combination is available as 50 mg sitagliptin with 850 mg or 1000 mg metformin. The drug is dosed twice daily with meals to prevent GI tract adverse events. Key words: fixed-dose combination sitagliptin metformin type 2 diabetes mellitus hypoglycemia. Úvod Epidemiologické anal zy posledních desetiletí prokázaly vztah hyperglykémie ke zv ení rizika vzniku mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací u nemocn ch s diabetem [1, 2]. Tyto epidemiologické v sledky byly nedávno dále doplnûny rovnûï daty z intervenãních studií, která podporují strategii zahájení intenzivní léãby diabetu co nejdfiíve po zji tûní onemocnûní, protoïe v této dobû je intenzivní léãba spojena s nejvût ím ochrann m úãinkem pfied vznikem vaskulárních pfiíhod [3, 4]. âasné dosaïení adekvátní kompenzace diabetu a její dal í udrïení je tedy klíãov m úkolem péãe o nemocného s diabetem. Na základû dosaïen ch léãebn ch v sledkû ve studiích se stal metformin lékem doporuãen m pro léãbu diabetu 2. typu jiï od doby diagnózy tohoto onemocnûní nezávisle na hmotnosti u osob, které nemají kontraindikaci [5]. Je ov em dobfie znám m faktem, Ïe kompenzace nemocn ch s diabetem 2. typu se postupnû zhor uje (zpravidla v prûbûhu nûkolika let po zahájení léãby perorálními antidiabetiky) a stav vyïaduje doplnûní dal ího preparátu, tedy kombinaãní terapii [6]. Tento fenomén je zapfiíãinûn pfiedev ím progresivním charakterem dysfunkce β-buàky pankreatu. Patofyziologie diabetu 2. typu má ov em komplexní charakter a efekt léãby se odvíjí od souãasné intervence nûkolika mechanismû, které se podílejí na rozvoji choroby. Potvrzují to rovnûï zku enosti z klinické praxe, kdy fiada nemocn ch s diabetem 2. typu vyïaduje kombinaãní terapii perorálními antidiabetiky i relativnû ãasnû po zji tûní diagnózy. Farmakologická skupina Fixní kombinace perorálních antidiabetik, fosfát sitagliptinu, coï je inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), a hydrochlorid metforminu, kter patfií do tfiídy biguanidû. ATC kód: A10BD07. Mechanismus úãinku a farmakodynamika Farmakodynamika metforminu Základním antihyperglykemick m mechanismem úãinku metforminu je zv ení inzulinové senzitivity zejména v játrech a ve svalu, které vede ke sníïení v deje glukózy játry a ke zlep ení vychytávání glukózy ve svalové tkáni, viz obr. 1. DÛleÏit m doplàkov m mechanismem je i zv ení metabolismu glukózy ve splanchnické oblasti. Metformin pfiispívá dále ke zlep ení metabolismu glukózy tím, Ïe za stavu inzulinové rezistence sniïuje hladiny voln ch mastn ch kyselin. Na rozdíl od derivátû sulfonylurey (SU) a meglitinidû metformin nezvy uje sekreci inzulinu z β-buàky. I kdyï pfiesn molekulární mechanismus, kter m metformin zvy uje úãinek inzulinu, není zcela detailnû znám, v sledky v zkumû svûdãí pro pûsobení metforminu prostfiednictvím zv ení aktivity AMP-kinázy, a dále se pfiedpokládá úãinek na zmûnu fyzikálnû-chemick ch vlastností plazmatick ch membrán [7]. Léãba metforminem je spojena s mírnou úpravou lipidogramu charakterizovanou poklesem hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridû. Hladina HDL cholesterolu není metforminem ovlivnûna. I kdyï jsou tyto úãinky uïiteãn m doplnûním léãebného profilu metforminu, pfiesto jejich velikost nevysvûtluje kardiovaskulární pfiínos léãby, jak byl demonstrován ve studii UKPDS [3, 8]. Farmakodynamika sitagliptinu Primárním regulaãním mechanismem syntézy a sekrece inzulinu v β-buàce pankreatu je koncentrace okolní glukózy. Proces syntézy a sekrece inzulinu je ov em modulován peptidov mi hormony vyluãovan mi z endokrinních bunûk gastrointestinálního traktu v návaznosti na poïití stravy, které naz váme inkretiny. Z hlediska kvantity úãinku jsou nejv znamnûj ími inkretiny glukagonu podobn peptid 1 (GLP-1) a na glukóze závisl inzulinotropní peptid (GIP) [9, 10]. GLP-1 v β-buàkách pankreatu pûsobí zv ení glukózou stimulované inzulinové sekrece [11]. GLP-1 pûsobí nejen na sekre- V4 Sitagliptin/metformin fixní kombinace

ci inzulinu, ale navíc zvy uje transkripci genu pro inzulin, stabilitu mrna a biosyntézu inzulinu, ãímï zaji Èuje doplàování inzulinu do granulí a brání vyãerpání rezerv inzulinu intracelulárnû [12, 13]. Dále GLP-1 inhibuje sekreci glukagonu a naopak stimuluje sekreci somatostatinu. I bazální hladiny GLP-1 jsou v znamn m regulátorem hladin glukózy nalaãno, protoïe i velmi nízké hladiny GLP-1 inhibují sekreci glukagonu z α-bunûk. DÛleÏitou skuteãností dále je, Ïe inzulinotropní i glukagonostatick efekt GLP-1 jsou závislé na hladinû glukózy [14]. Pokud dojde k poklesu hladin glukózy, GLP-1 jiï dále nestimuluje sekreci inzulinu ani neinhibuje sekreci glukagonu, coï v raznû redukuje riziko vzniku hypoglykémie. GLP-1 dále inhibuje sekreci HCl v Ïaludeãní sliznici a vyprazdàování Ïaludku a je potvrzen i inhibiãní vliv GLP-1 na pfiíjem potravy [15 18], viz obr. 2. Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY SITAGLIPTINU A METFORMINU parametr sitagliptin* metformin maximální plazmatická koncentrace c max 950 nmol/l 4 µg/ml ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 1 4 2,5 biologická dostupnost (%) 87 50 60 vazba na bílkoviny krevní plazmy (%) 38 zanedbatelnû nízká distribuãní objem (l) 198 63 276 metabolismus ~ 21 % (CYP3A4, není CYP2C8, 6 metabolitû), metabolizován ~ 79 % nezmûnûno vyluãování stolice 13 %, moã 87 % moã terminální eliminaãní poloãas (h) ~ 12,4 6,5 renální clearance (ml/min) 350 > 400 * hodnoceno po podání 100 mg sitagliptinu Lékové profily Farmakokinetické vlastnosti Bioekvivalenãní studie na zdrav ch dobrovolnících ukázala, Ïe podávání kombinovan ch tablet, které obsahují sitagliptin/hydrochlorid metforminu, je bioekvivalentní souãasnému podávání fosfátu sitagliptinu a hydrochloridu metforminu v podobû jednotliv ch tablet. Základní farmakokinetické parametry obou úãinn ch látek jsou shrnuty v tab. 1. Sitagliptin Sitagliptin je kompetitivní, reverzibilní a vysoce selektivní inhibitor DPP-4 (IC 50 = 17 nmol/l, Ki = 9 nmol/l), ale v klinicky relevantních dávkách neinhibuje pfiíbuzné peptidázy DPP-8 a DPP-9 (IC 50 > 50 µmol). Vysoká selektivita je velmi dûleïitá, protoïe látky, které pûsobí inhibici DPP neselektivnû, vykazují vysokou míru toxicity právû prostfiednictvím blokády DPP-8 a DPP-9. Farmakokinetika sitagliptinu byla studována po podání jednotlivé dávky u zdrav ch osob i u nemocn ch s diabetem 2. typu. Sitagliptin podan v dávce 100 mg per os je rychle absorbován s vrcholov mi plazmatick mi koncentracemi (medián t max) v odstupu jedné aï ãtyfi hodin po podání. Po podání této dávky byla maximální koncentrace c max 950 nmol/l a intraindividuální i interindividuální koeficienty variace AUC sitagliptinu byly nízké (5,8 % a 15,1 %). Farmakokinetika sitagliptinu je obecnû velmi podobná u zdrav ch osob i u nemocn ch s DM 2. typu. Sitagliptin má po podání per os vysokou biologickou dostupnost (cca 87 %), která není ovlivnûna pfiíjmem potravy. Zhruba 79 % sitagliptinu je z tûla odstranûno ledvinami v nezmûnûné formû. Jen malá ãást sitagliptinu podléhá metabolismu prostfiednictvím izoenzymu CYP3A4 s pfiispûním CYP2C8. Bylo detekováno celkovû 6 metabolitû ve stopov ch mnoïstvích a pfiedpokládá se, Ïe tyto metabolity nepûsobí inhibiãnû na DPP-4 [19]. Sitagliptin se vyluãuje pfieváïnû ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Renál- Obr. 1 Schematické znázornění mechanismu účinku metforminu. Sitagliptin/metformin fixní kombinace V5

Lékové profily ní clearance je pfiibliïnû 350 ml/min. Sitagliptin je substrátem lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont transporter-3, hoat-3). Zdánliv terminální poloãas t 1/2 po perorální dávce 100 mg sitagliptinu je pfiibliïnû 12,4 hodiny a v doporuãeném dávkování se sitagliptin i pfii opakovaném podání hromadí pouze minimálnû. Farmakokinetika sitagliptinu byla také posuzována u osob s rûzn m stupnûm renální nedostateãnosti a srovnávána se zdrav mi osobami jako s kontrolní skupinou. Pfii clearance kreatininu 50 ml/min aï < 80 ml/ min, tj. u osob s mírnou renální insuficiencí, bylo patrné zv ení AUC sitagliptinu v rozsahu 1,1 1,6násobku hodnot u zdrav ch osob. Dávkování sitagliptinu tedy u osob s mírnou renální insuficiencí nemusí b t redukováno. U osob se stfiední (clearance kreatininu 30 ml/min aï < 50 ml/min) ãi s tûïkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) jsou plazmatické AUC sitagliptinu 2 4násobné ve srovnání se zdrav mi osobami, proto by u osob se stfiední a tûïkou renální insuficiencí byla nutná korekce dávek sitagliptinu. V pfiípadû jaterní insuficience byl sitagliptin podáván osobám s mírnou aï stfiednû tûïkou poruchou jaterní funkce (Childovo-Pughovo skóre 9). Farmakokinetické parametry sitagliptinu u tûchto osob umoï- Àují podávat tento preparát bez úpravy dávkování, tedy stejnû jako u zdravé populace. U nemocn ch s tûïkou jaterní nedostateãností (Childovo-Pughovo skóre > 9) nejsou k dispozici Ïádné klinické zku enosti. Vzhledem k tomu, Ïe eliminace sitagliptinu probíhá pfieváïnû prostfiednictvím ledvin, pfiedpokládá se, Ïe ani tûïká jaterní insuficience nemûní v raznûji farmakokinetiku sitagliptinu. Z populaãní farmakokinetické anal zy studií fáze I a II vypl vá, Ïe vûk nemá na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky v znamn vliv, a tedy úprava dávkování podle vûkové kategorie není nutná. Metformin Po perorálním podání dávky metforminu je t max 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablety o obsahu 500 mg je u zdrav ch dobrovolníkû pfiibliïnû 50 % aï 60 %. Po perorální dávce dosahuje neabsorbovaná frakce obsaïená ve stolici 20 % aï 30 %. Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Pfiedpokládá se, Ïe farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Pfii podávání obvykl ch dávek v bûïn ch intervalech je koncentrací v rovnováïném stavu dosaïeno do 24 aï 48 hodin a tyto koncentrace jsou vût inou niï í neï 1 µg/ml. Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelnû nízká. Metformin prostupuje do erytrocytû. Maximální hladina v krvi je niï- í neï maximální hladina v plazmû, pfiiãemï obou maxim se dosahuje ve stejném ãase. Erytrocyty pravdûpodobnû pfiedstavují druh kompartment distribuce. Stfiední hodnota distribuãního objemu (V d) se pohybuje mezi 63 l a 276 l. Metformin je nezmûnûn vyluãován v moãi. U ãlovûka nebyly nalezeny Ïádné metabolity. Renální clearance metforminu je vy í neï 400 ml/min, coï naznaãuje, Ïe metformin je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánliv terminální eliminaãní poloãas pfiibliïnû 6,5 hodiny. Pfii poru e renálních funkcí je renální clearance sníïena pomûrnû ke clearance kreatininu, je tak prodlouïen eliminaãní poloãas metforminu a jeho plazmatické koncentrace jsou zv eny. Klinické zku enosti Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem Ve 24t denní placebem kontrolované klinické studii byl pfiidán sitagliptin v dávce 100 mg jednou dennû osobám s nedostateãnou kompenzací diabetu (prûmûrn HbA 1c = 8 % dle DCCT) léãen m do té doby jen metforminem v dávce nejménû 1500 mg a byl porovnáván s placebem. Pfiidání sitagliptinu po dobu 24 t dnû vedlo ke zlep ení kompenzace diabetu vyjádfienému sníïením HbA 1c o 0,65 % [20]. Zmûna hmotnosti ve srovnání s v chozími hodnotami byla u pacientû léãen ch sitagliptinem i placebem podobná. Incidence hypoglykémií u pacientû léãen ch sitagliptinem byla podobná jako u osob, které dostávaly placebo [21]. Studie srovnávající sitagliptin v kombinaci s metforminem a derivát SU v kombinaci s metforminem 52t denní studie porovnávala úãinnost a bezpeãnost pfiidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou dennû nebo pfiidání glipizidu u pacientû s nedostateãnou kompenzací diabetu pfii monoterapii metforminem (v chozí hodnota HbA 1c byla v obou skupinách 7,5 % dle DCCT). Léãba sitagliptinem sníïila HbA 1c o 0,67 % (proti v chozí hodnotû), podobnû jako léãba glipizidem (graf 1). Stfiední hodnota dávky glipizidu pouïívané v porovnávací skupinû byla 10 mg/den. Ve skupinû léãené sitagliptinem v ak léãbu v dûsledku nedostateãného úãinku ukonãilo více pacientû neï ve skupinû léãené glipizidem. V této studii byla léãba sitagliptinem spojena s poklesem tûlesné hmotnosti v porovnání s v chozí hodnotou ( 1,5 kg), na rozdíl od v znamného pfiírûstku tûlesné hmotnosti na konci studie u pacientû, kter m byl podáván glipizid (+1,1 kg), viz graf 2. Incidence hypoglykémií byla ve skupinû léãené sitagliptinem v znamnû niï í (4,9 %) neï ve skupinû léãené glipizidem (32,0 %) [22]. Obr. 2 Schematické znázornění účinků GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1). Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylurey Ve 24t denní randomizované studii byla hodnocena úãinnost a bezpeãnost pfiidání sitagliptinu (100 mg jednou dennû) ve V6 Sitagliptin/metformin fixní kombinace

srovnání s placebem u nemocn ch s DM 2. typu léãen ch glimepiridem (samotn m nebo v kombinaci s metforminem). Ve skupinû nemocn ch léãen ch kombinací glimepiridu a metforminu (s v chozí hodnotou HbA 1c 8,3 % dle DCCT) vedlo pfiidání sitagliptinu ke sníïení HbA 1c o 0,9 % oproti placebu na konci studie. U pacientû léãen ch sitagliptinem do lo v porovnání s pacienty léãen mi placebem k mírnému pfiírûstku tûlesné hmotnosti (+1,1 kg). Ve skupinû léãené sitagliptinem byl vy í v skyt hypoglykemick ch epizod, kter ov em odpovídá v sledkûm studií, kdy se k pûvodní léãbû derivátem sulfonylurey pfiidává dal í perorální antidiabetikum [23]. Lékové profily Vliv kombinované léčby sitagliptinem a metforminem na snížení hodnoty HbA 1c v placebem kontrolovaných studiích Doposud nejdel í sledování úãinkû kombinace sitagliptinu s metforminem bylo uskuteãnûno v sérii na sebe navazujících studií v celkové délce 104 t dnû [24 26]. Kombinaãní léãba zde byla podána jako úvodní farmakoterapie a srovnávána s efektem monoterapie metforminem a sitagliptinem u osob s DM 2. typu po selhání efektu diety. V úvodní studii byly zafiazené osoby (prûmûrn vstupní HbA 1c byl 8,8 % dle DCCT) randomizovány do 6 léãebn ch skupin: sitagliptin 100 mg/metformin 2000 mg, sitagliptin 100 mg/metformin 1000 mg, metformin 2000 mg, metformin 1000 mg, sitagliptin 100 mg a placebo. JiÏ v této úvodní 24t denní etapû projektu vedlo podávání kombinace sitagliptin/metformin k signifikantnû lep ím v sledkûm neï pouïití jednotliv ch látek v monoterapii (graf 3). Léãba sitagliptinem 100 mg v kombinaci s metforminem 2000 mg sní- Ïila HbA 1c o 2,07 %, zatímco metformin 2000 mg podávan v monoterapii sníïil HbA 1c o 0,99 % a podávání samotného sitagliptinu v dávce 100 mg dennû sníïilo HbA 1c o 0,83 % oproti vstupní hodnotû (viz tab. 2). âetnost gastrointestinálních neïádoucích úãinkû byla u kombinaãní terapie sitagliptin + metformin podobná jako u monoterapie metforminem [24]. Graf 1 Srovnání účinnosti sitagliptinu a glipizidu přidaného k monoterapii metforminem hodnoceno dle poklesu HbA 1c ; podle [22] Nauck, et al., 2007. Graf 2 Změna hmotnosti u pacientů, kterým byl k monoterapii metforminem přidán sitagliptin nebo glipizid; podle [22] Nauck, et al., 2007. Zafiazení do souãasné palety léãiv Podávání kombinace sitagliptinu a metforminu v jednom preparátu bude v znamnou novou alternativou k dosavadním moïnostem kombinaãní terapie perorálními antidiabetiky nebo k pouïití kombinace léãby metforminem s inzulinem NPH podávan m v jedné dávce pfied spaním. ada studií hodnotících efekt pfiidání derivátu sulfonylurey k metforminu prokázala sní- Ïení hladiny HbA 1c o 0,8 1,5 %, napfi. [27 29]; tato míra úãinku derivátû sulfonylurey je obecnû akceptována, ov em jejich pouïití s sebou nese vy í riziko vzniku hypoglykémií a vzestup hmotnosti léãen ch osob. Úãinek pfiidání derivátû meglitinidu (repaglinid, nateglinid) k metforminu je podobn jako pfiidání derivátû sulfonylurey. Úãinek kombinace metforminu s thiazolidindiony je taktéï provûfien v fiadû studií a sníïení hladiny HbA 1c po pfiidání rosiglitazonu ãi pioglitazonu v bûïn ch dávkách je podobné jako po pfiidání derivátu sulfonylurey [30 32]. Tato kombinace perorálních antidiabetik je jistû bezpeãná z hlediska nízkého v skytu hypoglykémií, ov em pouïití thiazolidindionu zvy uje riziko vzniku edémû a fraktur kostí u postmenopauzálních Ïen a je spojeno se vzestupem hmotnosti. Podání inzulinu v dávce pfied spaním pfiidaného k dosavadní terapii metforminem je alternativou, která není ãastá v na í klinické praxi, pfiedev ím pro snahu nemocn ch pokraãovat co nejdéle v léãbû pomocí perorálních antidiabetik. Efektivita této terapie vyjádfiená poklesem HbA 1c byla prokázána v fiadû studií, ov em zároveà je tato léãba spojena se zvy ováním tûlesné hmotnosti a pfiedev ím se vzestupem rizika noãních hypoglykémií; to vedlo v fiadû zemí k náhradû inzulinu NPH za dlouhodobá Sitagliptin/metformin fixní kombinace V7

Lékové profily kontrola renálních funkcí, jejichï úroveà musí zajistit bezpeãnou léãbu. Intravaskulární podání jodovan ch kontrastních látek pfii radiologick ch vy etfieních mûïe vést k selhání ledvin, coï u pacientû léãen ch metforminem bylo spojeno s laktátovou acidózou. Podávání fixní kombinace má b t proto pfied vy etfiením nebo v dobû provedení vy etfiení pfieru eno, pfiiãemï léãba má b t obnovena aï po 48 hodinách, a to pouze po vy etfiení renálních funkcí a zhodnocení, zda jejich úroveà zaji - Èuje bezpeãnou léãbu. Graf 3 Vliv kombinované léčby sitagliptinem (SITA) a metforminem (MF) na snížení hodnoty HbA 1c hodnoceno po 24 týdnech léčby; podle [24] Goldstein, et al., 2007. inzulinová analoga, jejichï pûsobení je spjato s niï í incidencí hypoglykémií [33 35]. V kontextu v e uvedeného je kombinace sitagliptinu a metforminu podobnû úãinná ve sniïování HbA 1c jako ostatní léãebné alternativy, ov em její podávání není spojeno se zv ením rizika hypoglykémií a se vzestupem hmotnosti léãen ch osob. Tato skuteãnost je klinicky v znamná, neboè fiada nemocn ch s DM 2. typu má nadváhu nebo trpí obezitou. Je tedy velmi dûleïité, aby pfii léãbû diabetu byl dal í eventuální vzestup tûlesné hmotnosti minimalizován. Zatímco léãba inzulinov mi sekretagogy, thiazolidindiony a inzulinem vede k nárûstu tûlesné hmotnosti, terapie metforminem nevede ke zmûnû hmotnosti nebo je spojena s jejím mírn m poklesem; podobnû i vliv sitagliptinu na hmotnost je povaïován za neutrální. Pfiízniv m aspektem je i nízké riziko interakcí této kombinace s ostatními léãivy, coï je zvlá tû cenné u osob s diabetem 2. typu, které uïívají pomûrnû ãasto fiadu dal ích preparátû. Indikace Fixní kombinace sitagliptin/metformin je indikována k léãbû nemocn ch s diabetem 2. typu a je urãena: pro osoby, jejichï diabetes není odpovídajícím zpûsobem kompenzován pfii podávání maximální tolerované dávky samotného metforminu, nebo u pacientû, ktefií jsou jiï kombinací sitagliptinu a metforminu léãeni; ke kombinaci s deriváty sulfonylurey (tj. k trojkombinaãní léãbû) jako doplnûk k dietním opatfiením a ke cviãení u pacientû, jejichï diabetes není odpovídajícím zpûsobem kompenzován pfii podávání maximální tolerované dávky metforminu a derivátu sulfonylurey. Kontraindikace Podávání fixní kombinace sitagliptinu a metforminu je kontraindikováno u pacientû s hypersenzitivitou na léãivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto pfiípravku. Dále u nemocn ch se stfiednû tûïkou nebo tûïkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) ãi u nemocn ch s akutními stavy, které mohou naru it renální funkce (dehydratace, tûïká infekce, ok, intravaskulární podání jodovan ch kontrastních látek). Pfiítomnost metforminu v pfiípravku vyluãuje jeho pouïití u osob s akutním nebo chronick m onemocnûním, které mûïe zpûsobit tkáàovou hypoxii (napfi. srdeãní nebo respiraãní selhání, ãerstv infarkt myokardu, ok), a dále u osob se závaïn m po kozením jater, u osob intoxikovan ch alkoholem a trpících alkoholismem. Kombinace je dále kontraindikována u kojících Ïen (viz níïe). JelikoÏ fixní kombinace obsahuje hydrochlorid metforminu, musí b t léãba ukonãena 48 hodin pfied plánovan m chirurgick m zákrokem provádûn m v celkové, spinální nebo epidurální anestezii. Léãba se obvykle obnovuje nejdfiíve za 48 hodin po zákroku, pfiiãemï pfied zapoãetím je potfiebná NeÏádoucí úãinky Profil neïádoucích úãinkû metforminu je za více neï 50 let jeho pouïívání v klinické praxi velmi dobfie znám. Pfii léãbû se nejãastûji setkáváme s gastrointestinálními symptomy, jako je nauzea, zvracení, prûjem, bolest bfiicha ãi nechutenství. Tyto pfiíznaky se nejãastûji objevují na zaãátku léãby a ve vût inû pfiípadû po nûkolika dnech spontánnû vymizí. Dal ím ãasto pozorovan m vedlej ím úãinkem je kovová chuè v ústech. Pfii dlouhodobé léãbû metforminem bylo pozorováno sníïení hladin vitaminu B 12 v plazmû [36]. SníÏení absorpce vitaminu B 12 u osob léãen ch metforminem mûïe b t preventivnû ovlivnûno adekvátním obsahem kalcia a mléãn ch produktû v dietû [37], pouze zcela vzácnû mûïe vést ke klinicky v znamnému nedostatku vitaminu B 12 spojenému s megaloblastickou anémií [38]. Dfiíve diskutované riziko vzniku laktátové acidózy pfii pouïití metforminu podle posledních anal z není vût í neï u ostatních perorálních antidiabetik, za pfiedpokladu, Ïe jsou respektovány kontraindikace pouïití metforminu [39]. Sitagliptin je ov em zcela nov m perorálním antidiabetikem a jeho bezpeãnostní profil je nyní intenzivnû studován. Nedávno publikovaná anal za 12 rozsáhl ch klinick ch studií, v nichï dostávalo sitagliptin v dávce 100 mg dennû 3415 nemocn ch, srovnávala profil vedlej ích úãinkû s 2724 osobami, jimï v tûchto studiích bylo podáváno placebo nebo aktivní komparátor [40]. âetnost neïádoucích pfiíhod obecnû byla podobná v obou hodnocen ch skupinách, ov em ãetnost neïádoucích pfiíhod vztaïen ch k léãivu byla vy í u kontrolní skupiny, a to kvûli hypoglykemick m epizodám u nemocn ch léãen ch deriváty sulfonylurey. âetnost ischemick ch pfiíhod i frekvence v skytu angioedému byla podobná v obou sledovan ch skupinách, coï svûdãí o nepfiítomnosti negativního pûsobení sitagliptinu na kardiovaskulární aparát. Velmi peãlivû sledovanou oblastí byly infekce moãového a respiraãního traktu, kde byl u osob léãen ch sitagliptinem zaznamenán ponûkud vy í v skyt nazofaryngitid a bronchitid, ve srovnání s kontrolní skupinou nebyl v ak statisticky signifikantní. Pfii podá- V8 Sitagliptin/metformin fixní kombinace

vání sitagliptinu byly zaznamenány nûkteré vedlej í úãinky na gastrointestinální trakt, pfieváïnû zácpa, dyspepsie, prûjem ãi nauzea, které jsou klasifikovány jako ãasté (frekvence 1/100 a zároveà < 1/10). Îádn z tûchto neïádoucích úãinkû nebyl ov em statisticky v znamnû ãastûj í ve skupinû léãené sitagliptinem oproti skupinû kontrolní. Pfiehlednou ilustrací ãetnosti moïn ch neïádoucích úãinkû kombinace sitagliptinu a metforminu ve srovnání s jednotliv mi preparáty v monoterapii jsou v sledky jiï zmínûné 24t denní studie zahajovací kombinované léãby sitagliptinem a metforminem podávan mi dvakrát dennû v dávce 50 mg/ 500 mg nebo v dávce 50 mg/1000 mg [24]. V této studii byla celková incidence neïádoucích úãinkû pfiisuzovan ch léãivu u pacientû léãen ch kombinací sitagliptinu a metforminu v porovnání s pacienty léãen mi placebem 14,0 % vs. 9,7 %. Celková incidence neïádoucích úãinkû pfiisuzovan ch léãivu u pacientû léãen ch kombinací sitagliptinu a metforminu byla srovnatelná s léãbou metforminem samotn m (v obou pfiípadech 14,0 %) a byla vy - í neï pfii léãbû sitagliptinem samotn m (6,7 %), pfiiãemï rozdíl ve prospûch monoterapie sitagliptinem byl dûsledkem niï í incidence gastrointestinálních neïádoucích úãinkû. Riziko vzniku hypoglykémie pfii podávání samotné fixní kombinace je velmi nízké, ov em osoby léãené fixní kombinací spolu s deriváty sulfonylurey mohou b t ohroïeny hypoglykémií, proto musí lékafi zváïit sníïení dávky derivátu sulfonylurey, pokud je potfiebné. Po uvedení fixní kombinace sitagliptin/metformin na trh byly hlá eny závaïné reakce pfiecitlivûlosti zahrnující anafylaxi, angioedém a exfoliativní koïní stavy, vãetnû Stevensova-Johnsonova syndromu. K nástupu tûchto reakcí do lo bûhem prvních 3 mûsícû po zahájení léãby sitagliptinem, pfiiãemï nûkterá hlá ení se objevila po první dávce. Lékové interakce Farmakokinetické interakce Studie, která sledovala vzájemné ovlivnûní kinetiky jednotliv ch úãinn ch komponent metforminu a sitagliptinu, neprokázala Ïádné farmakokinetické interakce mezi tûmito látkami [20]. Sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy systému CYP-450. V klinick ch studiích podání sitagliptinu nemûnilo v znamnû farmakokinetiku glibenklamidu, simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv. Sitagliptin má tedy velmi nízkou tendenci k interakcím se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organick m kationtov m transportérem. Farmakodynamické interakce Glukokortikoidy (podávané systémovû nebo lokálnû), β 2 -agonisté a thiazidová diuretika mohou zpûsobit vzestup glykémie. Pacienta je o této skuteãnosti nutno informovat, pfiiãemï monitorování krevní glukózy musí b t pfii léãbû tûmito léãiv mi pfiípravky provádûno ãastûji. V pfiípadû potfieby musí b t dávka antidiabetického léãivého pfiípravku upravena. Inhibitory ACE naopak mohou sniïovat hladiny glukózy v krvi. V pfiípadû potfieby musí b t dávka antidiabetického léãivého pfiípravku bûhem léãby tûmito úãinn mi látkami upravena. Tûhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu tûhotn m Ïenám nejsou k dispozici. Omezené mnoïství údajû naznaãuje, Ïe uïívání metforminu u tûhotn ch Ïen není spojeno se zv en m rizikem vrozen ch malformací. Studie na zvífiatech s metforminem nenaznaãují kodlivé úãinky na prûbûh tûhotenství, embryonální/fetální v voj, porod nebo na postnatální v voj. Pfiesto by se fixní kombinace nemûla bûhem tûhotenství uïívat. Pokud pacientka hodlá otûhotnût nebo pokud otûhotní, léãba má b t co nejdfiíve ukonãena a pacientka pfievedena na léãbu inzulinem. Metformin je vyluãován v malém mnoïství i do lidského mléka. Není známo, zda se sitagliptin vyluãuje do lidského mléka, kojící Ïeny proto nesmûjí fixní kombinaci uïívat. Ovlivnûní pozornosti MoÏná ztráta pozornosti je spojena se stavem pfiípadné hypoglykémie pfii souãasném pouïívání fixní kombinace sitagliptin/metformin s deriváty sulfonylurey. Dávkování U pacientû, jejichï diabetes není odpovídajícím zpûsobem kompenzován pfii podávání samotného metforminu, musí obvyklá zahajovací dávka fixní kombinace obsahovat dávku sitagliptinu 50 mg dvakrát dennû (celková denní dávka 100 mg) a jiï uïívanou dávku metforminu. U nemocn ch, u nichï není diabetes odpovídajícím zpûsobem kompenzován pfii podávání kombinace maximální tolerované dávky metforminu a derivátu sulfonylurey, je doporuãeno dávkování fixní kombinace s obsahem sitagliptinu 50 mg dvakrát dennû (celková denní dávka 100 mg) a metforminu v dávce podobné dávce jiï uïívané. Podávání fixní kombinace spolu s deriváty sulfonylurey mûïe vést k potfiebû redukovat dávku sulfonylurey, aby bylo sníïeno riziko vzniku hypoglykémie. K dosaïení rûzn ch dávek metforminu je fixní kombinace k dispozici v silách s 50 mg sitagliptinu a s 850 mg hydrochloridu metforminu nebo s 1000 mg hydrochloridu metforminu. Fixní kombinaci je nutno podávat dvakrát dennû spolu s jídlem, aby se omezily pfiípadné neïádoucí gastrointestinální úãinky, které mohou b t spojeny s léãbou metforminem. Pfievzato z Remedia 2/2009 Lékové profily Tab. 2 ÚâINEK KOMBINOVANÉ LÉâBY SITAGLIPTINEM A METFORMINEM NA SNÍÎENÍ HODNOTY HBA 1C V PLACEBEM KONTROLOVAN CH STUDIÍCH studie poãet pacientû prûmûr v chozí stfiední zmûna HbA 1c (%) stfiední zmûna hodnoty HbA 1c (%) hodnoty HbA 1c (%) ve 24. t dnu ve srovnání ve 24. t dnu upravená podle s v chozí hodnotou v voje v placebové vûtvi (95% interval spolehlivosti) sitagliptin 100 mg jednou dennû pfiidan ke stávající 453 8,0-0,7-0,7* (-0,8, -0,5) léãbû metforminem sitagliptin 100 mg jednou dennû pfiidan ke stávající 115 8,3-0,6-0,9* (-1,1, -0,7) léãbû glimepiridem + metforminem zahajovací léãba (dvakrát dennû): 183 8,8-1,4-1,6* (-1,8, -1,3) sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg zahajovací léãba (dvakrát dennû): 178 8,8-1,9-2,1* (-2,3, -1,8) sitagliptin 50 mg + metformin 1000 mg Pozn. Hodnoty HbA 1c jsou uvedeny dle kály DCCT; *p < 0,001 v porovnání s placebem nebo s placebem + kombinovanou léãbou. Sitagliptin/metformin fixní kombinace V9

Literatura Lékové profily [1] Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications of insulin-dependent diabetes mellitus. New England Journal of Medicine 1993; 329: 977 986. [2] Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. British Medical Journal 2000; 321: 405 412. [3] Holman RR, Sanjoy PK, Angelyn Bethel M, et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577 1589. [4] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al. Intensive Glycemic Control and the Prevention of Cardiovascular Events: Implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 298 304. [5] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association ofor the study of Diabetes. Diabetologia 2006; 49: 1711 1721. [6] Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycaemic control with diet, sulphonylurea, metformin or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: Progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). JAMA 1999; 281: 2005 2012. [7] Wiernsperger NF, Bailey CJ. The antihyperglycaemic effect of metformin: therapeutic and cellular mechanims. Drugs 1999; 58, (Suppl. 1): 31 39. [8] UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes mellitus (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854 865. [9] Dupre J, Ross SA, Watson D, Brown JC. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J Clin Endocrinol Metab 1973; 37: 826 828. [10] Drucker DJ. The glucagon-like peptides. Diabetes 1998; 47: 159 169. [11] Kreymann B, Ghatei MA, Williams G, Bloom SR. Glucagon-like peptide-1 7-36: a physiological incretin in man. Lancet 1987; ii: 1300 1304. [12] Skoglund G, Hussain MA, Holz GG. Glucagon- -like peptide1 stimulates insulin gene promoter activity by protein kinase A independent activation of the rat insulin I gene camp response element. Diabetes 2000; 49: 1156 1164. [13] Lawrence MC, Bhatt HS, Easom RA. NFAT regulates insulin gene promoter activity in response to synergistic pathways induced by glucose and glucagon-like peptide-1. Diabetes 2002; 51: 691 698. [14] Nauck MA, Heimesaat MM, Behle K, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on counter regulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1239 1246. [15] Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Continuous subcutaneous infusion of glucagons-like peptide-1 lowers plasma glucose and reduces appetite in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 1998; 22: 1137 1143. [16] Flint A, Raben A, Astrup A, Holst JJ. Glucagon- -like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest 1998; 101: 515 520. [17] Gutzwiller JP, Drewe J, Goke B, et al. Glucagon- -like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2. Am J Physiol 1999; 276: R1541 1544. [18] Naslund E, Barkeling B, King N, et al. Energy intake and appetite are suppressed by glucagon- -like peptide-1(glp-1) in obese men. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23: 304 311. [19] Vincent SH, Reed JR, Bergman AJ, et al. Metabolism and excretion of the dipeptidyl peptidase 4 inhibitor [14C]sitagliptin in humans. Drug Metab Dispos 2007; 35: 533 538. [20] Herman GA, Bergman A, Yi B, Kipnes M. Tolerability and pharmakokinetics of metformin and the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin when coadministered in patients with type 2 diabetes. Current Medical Research and Opinion 2006; 22: 1939 1947. [21] Charbonnel B, Karasik A, Liu J, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone Diabetes Care. 2006; 29: 2638 2643. [22] Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizid, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone: a randomized, double blind, non-inferiority trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: 194 205. [23] Hermansen K, Kipnes M, Luo E, et al. Efficacy and Safety of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Sitagliptin, in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Glimepiride Alone or on Glimepiride and Metformin. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 733 745. [24] Goldstein BJ, Feinglos MN, Lunceford JK, et al. Effect of Initial Combination Therapy with Sitagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, and Metformin on Glycemic Control in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 1979 1987. [25] Williams-Herman D, Johnson J, Lunceford J, et al. Initial combination therapy with sitagliptin and metformin provides effective and durable glycemic control over 1 year in patients with type 2 diabetes: A pivotal Phase III clinical trial. Diabetes Care 2007; 56 (Suppl. 1): 534-P. [26] Qi DS, Teng R, Jiang M, et al. Two-year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S36. [27] Feinglos M, Dailey G, Cefalu W, et al. Effect on glycemic control of the addition of 2.5 mg glipizide GITS to metformin in type 2 diabetic patients. Diabetic Medicine 2005; 18: 828 834. [28] Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner GH, et al. One-year glycemic control with sulfonylurea plus pioglitazone versus sulfonylurea plus metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 141 147. [29] Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double blind comparison of once daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. European Journal of Clinical Investigation 2004; 34: 535 542. [30] Umpierrez G, Issa M, Vlajnic A. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequatelly controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial. Current Medical Research and Opinion 2006; 22: 751 759. [31] Garber A, Klein E, Bruce S, et al. Metformin-glibenclamide versus metformin plus rosiglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. Diabetes, Obesity & Metabolism 2006; 8: 156 163. [32] Derosa G, Gaddi AV, Piccini MN, et al. Differential effect of glimepiride and rosiglitazone of type 2 diabetic patients treated with metformin: a randomized, double-blind, clinical trial. Diabetes, Obesity & Metabolism 2006; 8: 197 205. [33] Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group. Diabetes Care 2000; 23: 1130 1136. [34] Yki-Jarvinen H, Kauppinen-Makelin R, Tiikanen M, et al. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006; 49: 442 451. [35] Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26- week, randomized, parallel, treat to target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1269 1274. [36] Liu KW, Dai LK, Jean W. Metformin-related vitamin B12 deficiency. Age Ageing 2006; 35: 200 201. [37] Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, et al. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000; 23: 1227 1231. [38] Callaghan TS, Hadden DR, Tomkin GH. Megaloblastic anaemia due to vitamin B12 malabsorption associated with long-term metformin treatment. British Medical Journal 1980; 280: 1214 1215. [39] Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; (1): CD002967. [40] Williams-Herman D, Round E, Swern A, et al. Safety and tolerability of sitagliptin, a selective DPP-4 inhibitor, in patients with type 2 diabetes: pooled analysis of 6139 patients in clinical trials for up to 2 years. BMC Endocrine Disorders 2008; 8: 14. V10 Sitagliptin/metformin fixní kombinace

Sitagliptin/metformin fixní kombinace Nové poznatky, nejnovûj í klinické zku enosti MUDr. Marek Honka Diabetologické centrum FN Ostrava Farmakodynamika metforminu Pozorovan pozitivní vliv léãby metforminem na sníïení v skytu kardiovaskulárních pfiíhod nemûïe b t zcela vysvûtlen jeho úãinkem na sníïení glykémie a zlep ení klasick ch rizikov ch faktorû aterosklerózy. V tomto kontextu jsou dûleïité i v sledky z posledních let o pozitivním vlivu metforminu na funkci endotelu, hemostázu, zánûtliv proces v cévní stûnû, oxidaãní stres a glykaci proteinû tedy procesy, které podmiàují rozvoj aterosklerózy. V této souvislosti se jeví jako pravdûpodobné, Ïe ochrann vliv metforminu na cévní stûnu je podmínûn fiadou mechanismû, které se navzájem kombinují. V sledky studia vlivu metforminu na funkci endotelu ukázaly signifikantní zv ení na endotelu závislé vazodilatace bûhem léãby metforminem oproti placebu [1]. V sledky dal í studie ukázaly signifikantní sníïení hladin svcam a E-selektinu (markerû aktivace endotelu) pfii léãbû metforminem ve srovnání s placebem [2]. Pozitivní vliv metforminu na hemostázu je podmínûn sníïením hladin inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1) ve srovnání s placebem. Takto metformin pfiispívá ke korekci protrombotického stavu, kter je souãástí komplexu poruch spojen ch s inzulinovou rezistencí [2, 3]. Léãba metforminem je provázena protizánûtliv mi a antioxidaãními úãinky. Placebem kontrolovaná studie prokázala statisticky v znamn pokles hladin C-reaktivního proteinu (CRP) u nemocn ch léãen ch metforminem po dobu 24 t dnû i po adjustaci na zlep ení kompenzace diabetu [4]. Dal í studie u nemocn ch s diabetem (DM) 2. typu doloïily, Ïe léãba metforminem inhibuje peroxidaci lipidû v LDL a HDL ãásticích [5] a produkci superoxidového radikálu v krevních destiãkách [6]. Také úãinky metforminu v mitochondriích, kde je mírnû inhibován komplex I respiraãního fietûzce, se v znamnû podílejí na celkovém antioxidaãním úãinku [7]. Metformin dále mûïe ovlivnit produkci pozdních produktû glykace, a to nepfiímo, prostfiednictvím sníïení glykémie, a pfiímo, prostfiednictvím detoxikace glyoxalu a methylglyoxalu, které vznikají jako vedlej í produkty glykol zy [8]. Podání sitagliptinu prostfiednictvím inhibice DPP-4 vede ke zv ení hladin aktivních forem GLP-1 i GIP, a tím k zesílení a prodlouïení úãinku obou peptidû [12]. U zvífiecího modelu pfii podané dávce sitagliptinu 3 mg/kg hmotnosti, která odpovídala vrcholové koncentraci sitagliptinu cca 600 nmol/l, bylo dosaïeno cca 96% inhibice DPP-4 a dvoj- aï trojnásobného zv ení hladin biologicky aktivní formy GLP-1(7 36)NH2. Vzestup hladin GLP-1 byl analogick modelu pozorovanému u my í s deficitem aktivity DPP-4. Graf 1 Schematické znázornění zvýšení frakce aktivního GLP-1 při podávání inhibitorů DPP-4 ve vztahu k celkovým hladinám GLP-1; DPP-4 dipeptidyl peptidáza 4; GLP-1 glukagonu podobný peptid 1; podle [12] Herman, et al., 2006. Lékové profily Farmakodynamika a farmakokinetika sitagliptinu Na glukóze závisl inzulinotropní peptid (GIP) pûsobí v β-buàce, stejnû jako glukagonu podobn peptid 1 (GLP-1), zv ení glukózou stimulované inzulinové sekrece [9]. GIP má ov em u nemocn ch s DM 2. typu pouze omezen inzulinotropní efekt dan poruchou jeho úãinku na intracelulární úrovni [10]. Nicménû nedávné v zkumy nasvûdãují tomu, Ïe porucha jeho úãinku ãásteãnû odeznívá pfii zlep ení kompenzace diabetu. Terapeutické podávání inkretinû v nativní formû je v raznû limitováno jejich rychlou inaktivací pomocí enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) a tomu odpovídajícím velmi krátk m eliminaãním poloãasem. VyuÏití léãebného potenciálu inkretinû v léãbû diabetu 2. typu tedy vyïadovalo syntézu látek, které inhibicí DPP-4 prodlou- Ïí aktivitu endogenních inkretinû, jejichï prvním zástupcem schválen m pro klinické pouïití je sitagliptin [11]. Graf 2 Vliv kombinované léčby sitagliptinem (SITA) a metforminem (MF) na snížení hodnoty HbA1c hodnoceno po 54 týdnech léčby; podle [13] Williams-Herman, et al., 2007. Sitagliptin/metformin fixní kombinace V11

AUC C-peptidu (13 % a 21 %, p < 0,001) a k redukci AUC plazmatického glukagonu (o 8 %, p = 0,015, u dávky 25 mg sitagliptinu; o 14 %, p < 0,001, u dávky 200 mg sitagliptinu) [12]. Lékové profily Graf 3 Vliv kombinované léčby sitagliptinem (SITA) a metforminem (MF) na snížení hodnoty HbA1c hodnoceno po 54 a po 104 týdnech léčby; podle [14] Qi, et al., 2008. Podání sitagliptinu ve studiích fáze I bylo spojeno se signifikantním sníïením glykemick ch exkurzí po provedeném ogtt: vzestup AUC glukózy byl redukován cca o 22 % (p < 0,001) u dávky 25 mg a o 26 % (p < 0,001) u dávky 200 mg sitagliptinu ve srovnání s placebem. Podání obou dávek vedlo ke dvojnásobnému vzestupu hladin aktivního GLP-1 a taktéï i ke vzestupu pomûru mezi hladinami aktivního a celkového GLP-1 ve srovnání s placebem (p < 0,001), viz graf 1. Podání dávek 25 mg a 200 mg sitagliptinu vedlo ke vzestupu AUC inzulinu v plazmû (22 % a 23 %, p < 0,001), ke vzestupu Vliv kombinované léčby sitagliptinem a metforminem na snížení hodnoty HbA 1c v placebem kontrolovaných studiích Po ukonãení úvodní 24t denní fáze studie (podrobnû popsána v e) zafiazené osoby dále pokraãovaly v pfiedchozí aktivní léãbû a nemocní, ktefií doposud dostávali placebo, zahájili léãbu metforminem v dávce 2000 mg. Dal í anal za v sledkû byla provedena v 54. t dnu podávání léãby (graf 2) [13]. Ve 104. t dnu léãby kombinací sitagliptin 100 mg/metformin 2000 mg do lo k redukci HbA 1c o 1,7 %, léãba kombinací sitagliptin 100 mg/metformin 1000 mg sníïila HbA 1c o 1,4 %, metformin v dávce 2000 mg/den redukoval HbA 1c o 1,3 %, léãba metforminem v dávce 1000 mg vedla ke sníïení HbA 1c o 1,1 % a monoterapie sitagliptinem 100 mg sníïila HbA 1c o 1,2 % oproti vstupní hodnotû. V sledky tohoto projektu prokázaly, Ïe léãebn efekt kombinace metforminu a sitagliptinu je klinicky v znamn a stabilní i v del ím ãasovém horizontu (graf 3) [14]. Závûry prokazující klinickou efektivitu kombinace sitagliptinu s metforminem vedly k vût í publicitû v sledkû základního v zkumu, v nûmï byly sledovány hladiny aktivního a celkového GLP-1 po podání sitagliptinu, metforminu a jejich kombinace. Bylo zji tûno, Ïe metformin sám totiï stimuluje sekreci GLP-1 z L-bunûk a tak zvy uje hladiny aktivního i celkového GLP-1 [15]. Sitagliptin dále zvy uje hladiny aktivního GLP-1 inhibicí degradace aktivního hormonu. Kombinace metforminu a sitagliptinu tedy zvy uje hladiny aktivního GLP-1 více, neï by pfiedstavoval souãet úãinkû jednotliv ch substancí na hladiny aktivního GLP-1 [16]. Pfievzato z Remedia 2/2009 Literatura [1] Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. Journal of the American College of Cardiology 2001; 37: 1344 1350. [2] De Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Effect of the short term treatment with metformin on markers of endotehelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo controlled trial. Journal of Internal Medicine 2005; 257: 100 109. [3] Grant PJ, Stickland MH, Booth NA, et al. Metformin causes a reduction in basal and post-venous occlusion plasminogen activator inhibitor 1 in type 2 diabetes patients. Diabetic Medicine 1991; 8: 361 365. [4] Carter AN, Bennett CE, Bostock JA, et al. Metformin reduces C reactive protein but not complement factor C3 in overweight patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetic Medicine 2005; 22: 1282 1284. [5] Tessier D, Maheux P, Ghalil A, Fullop T. Effects of gliclazide v. metformin on the clinical profile and lipid peroxidation markers in type 2 diabetes. Metabolism 1999; 48: 897 903. [6] Gargiulo P, Cacesse D, Pignatelli P, et al. Metformin decreases platelet superoxide anion production in diabetes patients. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2002; 18: 156 159. [7] Leverve XM, Guigas B, Detaille D, et al. Mitochondrial metabolism and type 2 diabetes: a specific target of metformin. Diabetes and metabolism 2003; 29: 6S88 6S94. [8] Ruggiero-Lopez D, Leconte M, Moinet G, et al. Reaction of metformin with dicarbonyl compounds. Possible implication in the inhibition of advanced glycation endproduct formation. Biochemical Pharmacology 1999; 58: 1765 1773. [9] Pederson RA, Schubert HE, Brown JC. The insulinotropic action of gastric inhibitory polypetide. Can J Physiol Pharmacol 1975; 24: 1050 1056. [10] Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46 52. [11] Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 2929 2940. [12] Herman GA, Bergman A, Stevens C, et al. Effect of single oral doses of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4612 4619. [13] Williams-Herman D, Johnson J, Lunceford J, et al. Initial combination therapy with sitagliptin and metformin provides effective and durable glycemic control over 1 year in patients with type 2 diabetes: A pivotal Phase III clinical trial. Diabetes Care 2007; 56 (Suppl. 1): 534-P. [14] Qi DS, Teng R, Jiang M, et al. Two-year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycaemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2008; 51 (Suppl. 1): S36. [15] Yasuda N, Inoue T, Nagakura T, et al. Enhanced secretion of glukagon-like peptide 1 by biguanide compounds. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2002; 298: 779 784. [16] Migoya E, Miller J, Larson P, et al. Sitagliptin, a Selective DPP-4 Inhibitor, and Metformin Have Complementary Effects to Increase Active GLP-1 Concentrations. Diabetes Care 2007; 56 (Suppl. 1): 286-OR. V12 Sitagliptin/metformin fixní kombinace

Souãasné moïnosti kontinuální monitorace glykémie u pacientû s diabetem Prof. MUDr. Alexandra Jirkovská, CSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha Souhrn Jirkovská A. Současné možnosti kontinuální monitorace glykémie u pacientů s diabetem. Remedia 2009; 19: 94 101. Kontinuální monitorace glykémie continuous glucose monitoring (CGM) představuje rozvíjející se technologii, která může přinést revoluční změny v současném pojetí optimální kompenzace diabetu. Nedávno bylo schváleno hrazení CGM některými zdravotními pojišťovnami ve vymezených indikacích. Přesnost a účinnost jednotlivých systémů CGM je předmětem výzkumu. Některé studie prokázaly, že CGM signifikantně zlepšuje labilitu diabetu tím, že zkracuje čas strávený v hyperglykémii, aniž by zvyšovala riziko hypoglykémie. U pacientů, kteří používají senzor opakovaně a delší dobu, dochází ke zlepšení hladin glykovaného hemoglobinu. Pomocí CGM lze detekovat řadu hypoglykémií, aniž by docházelo ke zbytečnému alarmu varujícímu před hypoglykémií. Efektivita CGM u diabetiků 1. typu a u těhotných žen je prokázána; další studie jsou ale nutné pro optimální využití CGM u dětí a adolescentů. Aktuální otázkou zůstává také využití CGM u diabetiků 2. typu neléčených inzulinem. Na našem pracovišti máme s CGM několikaleté zkušenosti především u pacientů s hypoglykémiemi. Klíčovou roli v efektivitě CGM hraje edukace pacientů i zdravotníků v interpretaci dat získávaných při CGM a v reakcích na příslušné údaje. Klíčová slova: kontinuální monitorace glykémie diabetes glukózový senzor. Přehledy-názory-diskuse Summary Jirkovska A. Current possibilities for continual glucose monitoring in patients with diabetes. Remedia 2009; 19: 94 101. Continuous glucose monitoring (CGM) is an evolving technology with the potential to revolutionize current concepts of glycemic control and optimal diabetes management. Recently, some health insurance companies have approved the coverage of GCM in defined indications. The accuracy and efficacy of various CGM systems are being tested. Some studies have shown that real-time CGM significantly improves glycemic excursions by reducing exposure to hyperglycemia without increasing the risk of hypoglycemia. Subjects with greater sensor utilisation showed a greater improvement in glycosylated hemoglobin levels. A high rate of hypoglycemia detection with a moderate rate of unnecessary alarms can be attained using CGM. CGM has proved effective in type 1 diabetic patients and pregnant women. Further study is needed for optimal use of CGM in children and adolescents. The utility of CGM in the management of non-insulin treated type 2 diabetes has been considered. Our team has several-year experience in CGM gained mainly in patients with hypoglycemia. It is essential that both patients and clinicians receive adequate training in interpreting and responding to CGM system data. Key words: continuous glucose monitoring diabetes glucose sensor. Úvod Kontinuální monitorace glykémie (CGM) pfiedstavuje novou technologii, která mûïe zmûnit nejen Ïivot fiady pacientû s diabetem, ale i pfiístup k léãbû diabetu a poïadované normy pro dobrou kompenzaci. Jak technické vybavení pro CGM, tak jeho indikace a pfiedev ím edukace pacientů se v posledních letech vyvíjí. Mezníkem tohoto v voje je i zavedení monitorace glykémie v reálném ãase, tzv. real time (RT) CGM, která umoïàuje pacientûm reagovat na aktuální hodnoty glykémie i na trendy sniïování ãi zvy ování glykémie, varuje pfied rizikem klinicky závaïné hypoglykémie ãi hyperglykémie. Systém CGM je pfiedstupnûm pro v voj uzavfieného systému monitorace spojeného s automaticky fiízen m dávkováním inzulinu ( umûl pankreas ). K tomu, aby se CGM roz ífiila do praxe, je nutné spoleãné úsilí v zkumn ch pracovníkû, farmaceutick ch firem, zdravotníkû, pacientû a v neposlední fiadû i státní správy a zdravotních poji Èoven. V âeské republice jsou v souãasné době hrazeny většinou zdravotních pojišťoven čtyři kontinuální monitorace glykémie pomocí senzoru ročně u pacientů léčených inzulinem, kteří nerozpoznávají hypoglykémie, a u pacientů neuspokojivě kompenzovaných i při léčbě inzulinovou pumpou s glykovaným hemoglobinem (HbA 1c ) vyšším než 5,3 %. Tento v kon mûïe vykazovat kaïd pro kolen diabetolog, kter s pomocí zdravotní sestry nejprve zauãí pacienta v obsluze pfiístroje, poté aplikuje senzor do podkoïí pomocí speciálního aplikátoru (inserteru). Senzor je spojen s tzv. transmiterem, kter bezdrátovû pfiená í signál do pfiíslu ného glukózového monitoru, jímï mûïe b t napfi. speciální inzulinová pumpa (obr. 1). Po základní edukaci pacienta a inicializaci mûfiení se zadá kalibraãní glykémie v ãasovém odstupu asi 120 minut od zavedení senzoru do podkoïí. Po ukonãení kontinuální monitorace pfienese pacient nebo zdravotník údaje z monitoru do poãítaãe a pomocí speciálního software je vytiskne. Souãástí v konu a pfiedpokladem optimalizace terapie je také vyhodnocení v sledkû monitorace a zaznamenání do dokumentace. Technologie kontinuální monitorace glykémií Zjednodu enû si mûïeme pfiedstavit, Ïe vût ina minimálnû invazivních senzorû se zavádí do podkoïí, kde mûfií mnoïství glukózy v intersticiální tekutinû. Typy senzorû pouïívané v souãasné dobû ukazují prûmûrné hodnoty glykémie v intervalech po 5 10 minutách. Pokud se hodnoty hladiny glukózy v krvi rychle mûní, nemusí se shodovat s hodnotami glukózy v intersticiu, ãímï mezi nimi vzniká ãasov posun, tzv. lag-time, vût inou aï 20 minut [1]. Studie na zvífiatech ukázaly, Ïe zmûny hladin glukózy v intersticiální tekutinû korelovaly lépe s hladinami glukózy v centrální nervové soustavû neï s hodnotami glykémie [2]. Souãasné senzory jsou schváleny pro pouïití v rozmezí 3 7 dnû [3]. Zkou- eny jsou jiï také senzory, jejichï pouïití se prodluïuje na 10 dní [4]. Mûfiení hladiny glukózy senzorem je z fyzikálního hlediska zaloïeno nejãastûji na elektrochemickém principu, u nûkter ch typû senzorû se provádí mûfiení na mikrodialyzaãním principu, na principu reverzní iontoforézy, na fluorescenãním Současné možnosti kontinuální monitorace glykémie u pacientů s diabetem V13

Přehledy-názory-diskuse nebo viskozimetrickém principu [5]. V souãasné dobû jsou pro klinické pouïití k dispozici tyto systémy monitorace glykémií: Guardian REAL-Time (Guardian 2, 3), Paradigm REAL-Time spojen s inzulinovou pumpou a CGMS ipro, kter nahradil pûvodní CGMS GOLD. Dále se v klinické praxi pouïívají pfiístroje DexCom se senzorem na 3 dny, kter je nahrazován typem Dex- Com SEVEN se senzorem na 7 dní, pfiístroj Freestyle NAVIGATOR a také pfiístroj GLUCODAY, kter je na rozdíl od pfiedchozích zaloïen na principu mikrodial zy, nikoli na principu elektrochemickém. Za zmínku stojí také neinvazivní pfiístroj GLU- COWATCH, kter je zaloïen na principu reverzní iontoforézy. Nev hodou tohoto pfiístroje je relativnû dlouhá iniciaãní doba, ãasté iritace kûïe a v padky mûfiení pfii pocení a v chladu. Podobnû nebyl dosud roz ífien zpoãátku nadûjn pfiístroj PEND- RA, kter mûfií neinvazivním zpûsobem impedanci elektrolytového prostfiedí intersticiální tekutiny. Systémy CGM pouïívané v souãasné dobû v klinické praxi jsou nejãastûji zalo- Ïeny na principu jehlového senzoru, kter elektrochemicky mûfií produkty glukózooxidázové reakce (obr. 2). Vlastní senzor je tvofien platinovou elektrodou povleãenou enzymem glukózooxidázou. Elektroda je pokryta semipermeabilní membránou. Po zavedení do podkoïí musí b t nejprve senzor zvlhãen intersticiální tekutinou a poté zaãíná jeho inicializace. Glukóza a kyslík z intersticiální tekutiny difundují pfies semipermeabilní membránu a reagují s glukózooxidázou na povrchu elektrody senzoru, pfii reakci vzniká peroxid vodíku a glukonová kyselina. Peroxid dále difunduje aï na elektrodu, kde vlivem napûtí na elektrodû dochází k jeho rozkladu na vodík a kyslík; pfienesené elektrony z reakce vytváfiejí elektrick signál, kter se oznaãuje jako ISIG a je úmûrn koncentracím glukózy 2,2 22,2 mmol/l. Podstatnou souãástí CGM je kalibrace senzoru, protoïe mûfiení probíhá v intersticiální tekutinû a ne v krevním fieãi ti. Ke Obr. 1 Systém CGM Paradigm REAL-Time. Obr. 2 Schematické znázornění reakce probíhající na elektrodě senzoru. kalibraci jsou proto nutné hodnoty glykémie mûfiené glukometrem z kapilární krve po vpichu do prstu. Na senzoru je potfieba nejprve nastavit iniciální kalibraci a poté periodicky kalibrovat nejãastûji 2 4krát dennû. První kalibrace se provádí vût inou za 2 hodiny po inicializaci senzoru (zavedení do podkoïí a zvlhãení intersticiální tekutinou), dal í vût inou za 6 hodin a poté nejãastûji kaïd ch 12 hodin. Hodnota kalibraãní glykémie by se mûla zadat do monitoru do 5 minut od mûfiení, a to manuálnû nebo pomocí tzv. wizard bolusu u inzulinové pumpy Paradigm REAL-Time. DÛleÏité je upozornit pacienty, Ïe kalibraci je nutné provádût v dobû, kdy glykémie rychle nestoupá ani neklesá, aby nevznikly velké ãasové posuny mezi intersticiální tekutinou a krví. Vhodné je proto kalibrovat ráno nalaãno, pfied jídly nebo pfied spaním. Tzv. kalibraãní faktor pfiedstavuje koeficient, kter m se pfievádûjí hodnoty namûfiené senzorem pomocí generování proudu (ISIG) v intersticiální tekutinû na hodnoty odpovídající mûfiení glukometrem v krvi. Tento faktor se aktualizuje pfii kaïdé kalibraci na podkladû souãasného mûfiení i na podkladû pfiedchozích kalibraãních faktorû. Chyba kalibrace (cal error) signalizuje, Ïe vznikla vût í chyba mezi mûfiením glukometrem a senzorem, neï je povolena. Tato chyba mûïe b t zpûsobena jednak fyziologicky, posunem mezi hodnotami glukózy v krvi a v intersticiu pfii rychl ch zmûnách hladin glykémie, jednak tím, Ïe senzor není dostateãnû zvlhãen nebo je patnû zaveden do podkoïí ãi je jiï ménû citliv po dlouhodobé monitoraci. Také mûïe b t chyba zpûsobena pfiíli dlouhou prodlevou mezi mûfiením glykémie glukometrem a zadáním hodnoty do monitoru nebo patn m mûfiením glukometrem. Nezbytnou souãástí CGM je pochopení funkce varování prediktivní alarm a alarm při již existující hypoglykémii nebo hyperglykémii. Pro varování, prediktivní alarm, lze zvolit urãit ãasov interval pfied nástupem skuteãné hypoglykémie nebo hyperglykémie. Dále je moïné nastavit urãité hranice pro alarm pfii jiï pfiítomné hypoglykémii nebo hyperglykémii. Pokud nastavíme hranice pfiíli pfiísné, mûïe je pacient ignorovat nebo ho naopak budou stále vyru ovat z bûïné aktivity. Hranice pro alarm se mohou ãasem upravovat tak, jak se zlep uje kompenzace diabetu. CGM navíc mûïe ukazovat graficky průběh glykémie na monitoru a trendy poklesu či vzestupu glykémie pomocí šipek. Vût inou tyto trendy vypl vají z prûbûhu glykémie v posledních 20 minutách. Jedna ipka v pfiípadû CGM firmy Medtronic pfiedstavuje zmûnu 1,1 2,2 mmol/l, dvû ipky zmûnu > 2,2 mmol/l za posledních 20 minut. Pfiesnost CGM Posuzování pfiesnosti CGM srovnáváním s hodnotami glykémie v kapilární krvi nebo v Ïilní plazmû pfii mûfiení glukometrem nebo pfii laboratorním stanovení glykémie je ponûkud zavádûjící. NemÛÏe totiï plnû postihnout funkãní v znam CGM, kter spoãívá v informacích o zmûnách glykémie (v kyvech smûrem k hypoglykémii nebo hyperglykémii) a také nereflektuje ãasov posun mezi hladinou glukózy v intersticiální tekutinû a v krevním fieãi ti. Pro hodnocení klinického v znamu odchylek mûfiení referenãní a zkoumanou metodou se nejvíce pouïívá tzv. error grid analysis (graf 1) [6]. Pokud leïí zkoumaná hodnota glykémie v oblasti: A, neli í se o více neï 20 % od referenãní glykémie nebo leïí v oblasti hypoglykémie pfii zkoumaném i referenãním mûfiení. Klinické následky měření jsou stejné jako při referenčním měření. B, li í se sice o více neï 20 % od referenãní metody, ale klinická rozhodnutí na základě měření nevedou k výraznějším chybám. C, vedou klinická rozhodnutí k výraznějším chybám, ne v ak zásadním (referenãní metoda mûfií normoglykémii, zkoumané mûfiení svûdãí pro hypo- nebo hyperglykémii). D, vedou klinická rozhodnutí k zásadním chybám referenãní metoda mûfií hypo- nebo hyperglykémii vyïadující léãbu, zkoumané mûfiení svûdãí pro normální glykémii nebo mírnou hyperglykémii. V14 Současné možnosti kontinuální monitorace glykémie u pacientů s diabetem

E, vedou klinická rozhodnutí k velmi nebezpečným chybám. Tato metoda pak byla modifikována pro CGM na tzv. continuous glucose-error grid analysis (CG-EGA) vyvinutou ãleny panelové diskuse [7, 8]. CG-EGA analyzuje hodnoty zkoumané i referenãní metody nejen v urãitém ãase, tzv. point-error grid analysis (P-EGA), ale také z hlediska trendû poklesu ãi vzestupu glykémie rate- -error grid analysis (R-EGA) v pásmu hypoglykémier ( 3,9 mmol/l), normoglykémie a hyperglykémie (> 10 mmol/l). Podobnû jako v klasické EGA jsou pak v sledky mûfiení pomocí CGM a pomocí referenãní metody rozdûleny v mfiíïkovém grafu do 5 zón na základû toho, jak je klinick dopad rozhodnutí, která uãiní pacient, pokud se monitoruje pomocí CGM: v pásmu A a B se nacházejí hodnoty reprezentující správná rozhodnutí pacienta nebo benigní chyby, v pásmu C hodnoty reprezentující nadbyteãné korekce, v pásmu D jsou hodnoty reprezentující nebezpeãná selhání monitorace detekovat klinicky v znamné glykémie nebo zmûny glykémie a v pásmu E zcela chybné a nebezpeãné hodnoty namûfiené monitorací. âasov posun mezi mûfiením v intersticiální tekutinû a v krevním fieãi ti mûïe b t odli n v závislosti na technologii mûfiení systému CGM, vût inou se pohybuje kolem 20 minut pfii rychl ch zmûnách glykémie [1]. Pro CGM se proto zavádí pojem prediktivní přesnost, kter poãítá se sledováním trendû glykémie a s pfiíslu nou reakcí pacienta tak, aby se pfiede lo nepfiízniv m klinick m dopadûm hypoglykémie nebo hyperglykémie. Prediktivní pfiesnost tak mûïe kompenzovat nesrovnalosti mezi mûfiením CGM a referenãní metodou v urãitém okamïiku zpûsobené ãasov m posunem [3]. Kritéria, podle kter ch se posuzují pfiesnosti mûfiení, jsou ale rûzná. Kromû v e uvedené CG-EGA se pouïívají napfi. International Standards Organisation (ISO) kritéria posuzující pfiesnost CGM mûfiení podle toho, jaká ãást mûfiení CMG je v rozmezích 0,8 mmol/l pfii glykémiích men ích neï 4,2 mmol/l nebo rovn ch 4,2 mmol/l a jak podíl hodnot je v rozmezích 20 % pfii glykémiích vût ích neï 4,4 mmol/l. Srovnáním CGM s vyuïitím ãtyfi systémû CGM Guardian, DexCom, NAVIGATOR a GLUCODAY se zab val napfi. Kovatchev [8]. Jednotlivé systémy byly porovnávány bûhem clampov ch studií, referenãní glykémie byla odebírána kaïd ch 5 minut a mûfiena v arterializované venózní krvi. V první studii po euglykémii (5,6 mmol/l) následovala hypoglykémie (2,5 mmol/l) a byly testovány systémy Guardian, NAVIGATOR a DexCom, ve druhé, stejnû koncipované studii, byl testován na jiném souboru pacientû GLUCODAY. Kritériem byly prûmûrné absolutní relativní odchylky (mean absolute relative differences MARDs) v jednotliv ch testovan ch pásmech glykémie. Bylo zji tûno, Ïe numerická pfiesnost v ech ãtyfi systémû byla srovnatelná, av ak systém NAVIGATOR byl v hodnûj í pfii detekci hypoglykémií a numerické chyby systému Dex- Com byly asi o 30 % vût í neï u ostatních systémû. Námitkou proti této práci je referenãní mûfiení koncentrace glukózy ve venózní krvi, které se mûïe li it od koncentrace glukózy v kapilární krvi uïívané pro kalibraci CGM. V recentní práci byl novûj í typ sedmidenního senzoru Dex- Com SEVEN pfii testování podstatnû pfiesnûj í neï pfiedchozí typ a pfii hypoglykémiích lep í neï systém NAVIGATOR [9]. V jiné práci, která se zab vala pfiesností CGM v reálném ãase (RT) u diabetikû 1. typu [10], bylo zji tûno, Ïe CGM ve spojení s inzulinovou pumpou Paradigm RT u 72 diabetikû 1. typu bûhem ambulantní léãby vyhovovalo pfiesnosti 20 % oproti referenãní metodû ve více neï 75 % a Ïe 95,9 % mûfiení bylo v pásmu A a B podle Clarkovy EGA, coï splàuje kritéria vyhovující pfiesnosti. Cenné na této práci je, Ïe analyzovala retrospektivnû více neï 60 000 mûfiení za bûïn ch denních podmínek a srovnávala údaje z glukometru s mûfiením CGM odeãítan m aï po 5 10 minutách po mûfiení glukometrem. Tyto hodnoty CGM by mûly lépe odráïet ãasovou souvislost koncentrací glukózy (senzor naãítá vïdy hodnoty po dobu 5 minut a pak z nich na displeji ukazuje namûfiené prûmûry). Pfiesnost mûfiení se nesniïovala bûhem 72 hodin monitorace. Mûfiení byla srovnatelná u dospûl ch (96,3 % vyhovujících hodnot) i u adolescentû (94,5 % vyhovujících hodnot). Kdo by mûl pfiedev ím vyuïívat CGM? Na tuto otázku se snaïí odpovûdût nejrûznûj í doporuãení vycházející z osobních zku eností i ze studií. Odpovûì není zdaleka jednoznaãná. Napfi. panelová diskuse publikovaná v roce 2008 jako Consensus guidelines for CGM [3] doporuãuje CGM: 1. u diabetikû 1. typu, ktefií i pfii adekvátním selfmonitoringu glykémií glukometrem nemají uspokojivé hodnoty HbA 1c nebo mají variabilní glykémie; 2. u pacientû, ktefií mají obavy z hypoglykémií, a proto si udrïují vy í glykémie; 3. u diabetikû 2. typu, jimï intermitentní CGM pomáhá poznat faktory, které ovlivàují jejich glykémie, umoïàuje jim racionálnû vyuïívat selfmonitoring glukózy v dobû, kdy mívají v kyvy glykémie podle CGM, a nastavit co nejlépe adekvátní terapii; 4. u pacientû se syndromem neuvûdomování si hypoglykémie a u pacientû s ãast mi tûïk mi hypoglykémiemi; 5. CGM mûïe b t prospû ná také u pacientû s gastroparézou, u hospitalizovan ch diabetikû, sportovcû a u tûhotn ch Ïen. Z funkce CGM a z fyziologie diabetu vypl vá, Ïe CGM mûïe zachytit fluktuace glykémií, které jsou podle nûkter ch prací pfiíãinou zv eného oxidativního stresu podobnû jako dlouhodobá hyperglykémie [11]. Dále mûïe CGM zachytit postprandiální hyperglykémie, které mají podle fiady Graf 1 Hodnocení měření glykémie zkoumanou metodou (senzorem) a referenční metodou (glukometrem) pomocí tzv. error grid analysis; podle [6] Clarke WL, et al., 1987. Přehledy-názory-diskuse Současné možnosti kontinuální monitorace glykémie u pacientů s diabetem V15

Přehledy-názory-diskuse studií, napfi. tzv. Decode Study [11], rovnûï vliv na komplikace diabetu, zejména na komplikace makrovaskulární. CGM je na jedné stranû indikováno u vysoce motivovan ch pacientû, na druhé stranû v ak mûïe motivovat i nespolupracující pacienty k lep ímu porozumûní diabetu a k lep í kompenzaci. V kaïdém pfiípadû je nezbytná speciální edukace pacientû. Doporuãuje se, aby pacient prvních 3 7 dní nemûnil svûj bûïn reïim podle CGM a teprve po anal ze poãáteãní monitorace se zdravotníky zaãal pouïívat alarmy a úpravy reïimu. Dal í kontakt se zdravotníky by mûl následovat do 2 4 t dnû. Zvlá tní pozornost je nutné vûnovat stanovení individuálních cílů pro dobrou kompenzaci. Za pfiijatelné se podle Consensus guidelines for CGM zpoãátku povaïují glykémie nalaãno 4,5 7,2 mmol/l a po jídle 7,8 10 mmol/l. Pacient by mûl b t informován, Ïe aï 50 % ãasu mûïe mít zprvu glykémie mimo tyto hranice. Tím lze pfiedejít negativnímu postoji k CGM a zbyteãné frustraci. Dal ím úkolem je nastavení hranice alarmu pro hypoglykémie nebo hyperglykémie, případně i intervalu, ve kterém bude systém pacienta předem varovat (prediktivní alarm). I zde je zpoãátku vhodná vût í benevolence, napfi. pro hypoglykémie je moïné zvolit hraniãní hodnotu 3,9 mmol/l. Pokud ale pacient hypoglykémie nerozpoznává, je vhodnûj í nastavit hodnotu 4,5 mmol/l. Pro hyperglykémie se doporuãuje nejprve nastavit hodnotu kolem 14 mmol/l a po zlep- ení kompenzace sníïit na 10 11 mmol/l. Interval pro varování pfied hrozící hypoglykémií mûïe b t bûïnû napfi. 10 minut, ale u pacientû nerozpoznávajících hypoglykémie radûji 30 minut. Pokud CGM upozor- Àuje na nízkou glykémii, doporuãuje se ovûfiit tuto informaci glukometrem. Pfii hrozící hypoglykémii se doporuãuje podat podle Consensus guidelines for CGM asi 10 g glukózy, pfii glykémii < 4 mmol/l by se podaná dávka glukózy mûla zv it na 15 20 g (mûïe-li pacient spolehlivû polykat). Po 15 minutách by se mûlo provést nové testování glykémie z prstu. Pfii tûïké hypoglykémii se postupuje obvykl m zpûsobem. Rozhodnû se nedoporuãuje pfii lehãí hypoglykémii zcela pfieru it pfiísun bazálního inzulinu z inzulinové pumpy. Pfied kaïdou náv tûvou lékafie by mûl mít pacient k dispozici záznam CGM pro spoleãnou anal zu. VyuÏití CGM pro zlep ení kompenzace diabetu, sníïení frekvence hypoglykémií a lability diabetu Jednou z prvních kontrolovan ch randomizovan ch studií, která prokázala úãinnost CGM, je práce Garga publikovaná v Diabetes Care v roce 2006 [13]. Do této studie byli zahrnuti pacienti s DM 1. typu (n = 91) i s DM 2. typu (n = 16). Pacienti byli randomizováni na intervenovanou skupinu s první periodou bez monitorace a s následn mi dvûma periodami s CGM (2krát po 3 dnech) a na kontrolní skupinu s bûïn m selfmonitoringem. Posuzován byl ãas stráven v pásmu Ïádoucí, vysoké nebo nízké glykémie a získaná data byla porovnávána s údaji získan mi v kontrolní skupinû. Pfiesnost mûfiení byla uspokojivá 95 % hodnot glykémie se nacházelo v zónû A a B podle Clarkovy EGA. Pacienti s CGM mûli ve srovnání s kontrolní skupinou vysoce v znamnû (p < 0,001): ménû hypoglykémií o 21 %, ménû hyperglykémií o 23 %, více ãasu v Ïádoucích mezích glykémie o 26 %. Noãní hypoglykémie byly rovnûï redukovány: tûï í hypoglykémie < 3 mmol/l o 38 % a lehãí < 4,4 mmol/l o 33 % (p < 0,001). K ponûkud odli n m v sledkûm pfii CGM dospûl Hirsch [14] v randomizované studii pfii posuzování RT CGM ve spojení s inzulinovou pumpou. Ve skupinû s RT monitorací zaznamenal 5 stavû tûïké hypoglykémie, v kontrolní skupinû s glukometrem 3 pfiípady tûïké hypoglykémie. Autor analyzoval pfiíãiny tohoto zji tûní a dospûl k závûru, Ïe pacienti: ignorovali signál RT monitorace o hypoglykémii, podávali následnû nûkolik bolusû a nepouïívali v poãet bolusu (tzv. wizard bolus), ãímï do lo k hromadûní inzulinu, pfiidávali bolusy pouze podle senzoru, nepfiesvûdãili se glukometrem (mohlo docházet k ãasovému zpoïdûní reakce na pfiidání inzulinu). Primárního cíle, tzn. v znamnûj ího sní- Ïení HbA 1c v RT skupinû za 6 mûsícû, nebylo dosaïeno, protoïe pacienti v kontrolní skupinû byli edukováni a hladiny si pravidelnû kontrolovali. Dal ím dûvodem mal ch rozdílû v hladinách HbA 1c mezi skupinou CGM a kontrolní skupinou bylo to, Ïe zdravotníci se teprve uãili edukovat pacienty v RT monitoraci. Pacienti tedy nemuseli b t fiádnû pouãeni o tom, jak kalibrovat CGM, jak reagovat na hypoglykémie hlá- ené senzorem, jak ovûfiovat reakce na pfiidání inzulinu pfii hyperglykémii tak, aby nedocházelo k hromadûní bolusû a k tûïk m hypoglykémiím (protoïe senzor reaguje na pfiidání inzulinu pomalej ím poklesem glykémie). Ze závûrû této studie také vypl vá, Ïe úspûch CGM je závisl na compliance pacientû je nutné více neï 60% vyuïití CGM v daném ãase, aby do lo ke zlep ení HbA 1c. Neadekvátní reakce na alarmy mohou zv it riziko hypoglykémie. Zajímavá je v souvislosti s terapií inzulinovou pumpou i práce Zissera [15], kter prokázal v znamn vzestup glykémie po pfieru ení bazální dávky inzulinu na inzulinové pumpû za kaïdou minutu pfieru ení vzrostla glykémie pfiibliïnû o 0,06 mmol/l. Problematikou hypoglykémií pfii CGM se zab valy i dal í studie: Buckingham [16] zjistil, Ïe senzor zaznamenal noãní hypoglykémii o 2 4 hodiny dfiíve, neï pacienty postihly kfieãe. Z toho vypl vá, Ïe pacient má dostatek ãasu zareagovat na alarm, kter by mûl b t dostateãnû hlasit a zapnut i v prûbûhu noci. Pozoruhodné vyuïití senzoru publikoval také Munir [17]. Sledoval efekt terapie u pacientû s inzulinomem a zjistil pfietrvávající noãní hypoglykémie po terapii diazoxidem, zlep ení po terapii oktreotidem a trvalé zlep ení po operaãním fie ení. Zatím nejsouhrnnûj í pohled na využití CGM u diabetiků 1. typu poskytla studie provádûná The Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) CGM Study Group a publikovaná v New England Journal of Medicine v roce 2008 [18]. V multicentrické randomizované studii bylo sledováno 322 diabetikû 1. typu, 98 dospûl ch (star- ích 25 let), 110 osob mezi 15 a 24 lety a 114 osob mezi 8 a 14 lety. Diabetici byli randomizováni na skupinu provádûjící CGM a skupinu kontrolní s bûïn m selfmonitoringem. Vstupní HbA 1c pfiedstavoval 7 10 % dle DCCT norem. Primárního cíle, vût ího zlep ení HbA 1c za 6 mûsícû ve skupinû CGM ve srovnání se skupinou se selfmonitoringem, bylo dosaïeno ve skupinû dospûl ch star ích 25 let (prûmûrn rozdíl ve zlep ení HbA 1c mezi skupinou CGM a kontrolní byl 0,53 %). Adolescenti ani dûti s CGM nedosáhli signifikantnû vût ího zlep ení HbA 1c za 6 mûsícû neï pacienti na selfmonitoringu. Jednou z pfiíãin tûchto vûkov ch rozdílû mûïe b t vût í adherence k CGM mezi dospûl mi (6 a více dní v t dnu pouïívalo senzor 83 % dospûl ch) neï mezi adolescenty (30% adherence) a mezi dûtmi (50% adherence). V skyt tûïk ch hypoglykémií byl ve v ech skupinách nízk. Z této studie vypl vá závûr, Ïe u dospûl ch diabetikû 1. typu je CGM spojeno se zlep ením kompenzace diabetu a Ïe jsou nutné dal í studie pro zji tûní pfiekáïek sniïujících úãinnost CGM u dûtí a adolescentû. Oproti bûïnému selfmonitoringu mûïe CGM u tûchto diabetikû pomoci detekovat postprandiální hyperglykémie a noãní hypoglykémie. CGM mûïe také pomoci implementovat cíle intenzifikované inzulinové terapie, protoïe odstraàuje obavy z hypoglykémií, které mohou b t jednou z pfiíãin poruchy autonomního nervového systému asociovaného s hypoglykémiemi [19]. U těhotných diabetiček 1. typu (46 osob) i 2. typu (25 osob) léãen ch inzulinem prokázala randomizovaná studie publikovaná v British Medical Journal [20] zlep ení kom- V16 Současné možnosti kontinuální monitorace glykémie u pacientů s diabetem

Přehledy-názory-diskuse Graf 2 Výskyt hypoglykémie (< 3,5 mmol/l) u pacientů s CGM v IKEM v roce 2003 bez použití zobrazení v reálném čase (RT). penzace diabetu ve 3. trimestru tûhotenství (mezi 32. a 36. t dnem) ve skupinû s CGM ve srovnání se skupinou s bûïn m selfmonitoringem (HbA 1c 5,8 % vs. 6,4 %), men í prûmûrnou porodní hmotnost novorozence a sníïené riziko makrosomie. Zajímavé je, Ïe zlep ení kompenzace diabetu se projevilo aï po skonãení CGM, která probíhala po dobu 4 6 t dnû v období mezi 8. a 32. t dnem tûhotenství. BûÏn selfmonitoring byl doporuãován 7krát dennû, cílem bylo dosaïení glykémií 3,5 5,5 mmol/l pfied jídly, do 7,8 mmol/l hodinu po jídle a ménû neï 6,7 mmol/l za 2 hodiny po jídle. Z této studie vyplynulo, Ïe CGM je pokládána pfiedev ím za edukaãní prostfiedek, jak zvládat diabetes, a Ïe je tfieba diskutovat s tûhotn mi diabetiãkami zku enosti z monitorace glykémií opakovanû. Pak je moïné pfiedpokládat zlep ení kompenzace i po ukonãení CGM. Proto autofii navrhují zaãít pouïívat CGM je tû pfied koncepcí nebo co nejdfiíve na poãátku tûhotenství. V jiné práci se zab val Stenninger [21] v znamem CGM bûhem porodu a jejím vlivem na glykémie novorozence po porodu. Plocha pod kfiivkou glykémií v posledních 2 hodinách pfied porodem i pupeãníková hladina inzulinu byly asociovány s potfiebou intravenózní infuze glukózy u novorozencû (podávané pfii glykémiích niï ích neï 2,2 mmol/l). Autofii proto vidí perspektivu v pouïití CGM bûhem porodu, které mûïe zlep it kompenzaci diabetu u matek a sní- Ïit riziko hypoglykémií novorozencû. U diabetikû 2. typu, zejména neléãen ch inzulinem, zûstává efektivita CGM pfiedmûtem diskuse. Selfmonitoring glykémií u diabetikû 2. typu neléãen ch inzulinem je rovnûï diskutabilní, a to zejména proto, Ïe tito pacienti si nestanovují hladinu glukózy dostateãnû ãasto, pfiípadnû provádûjí monitorování v nevhodnou dobu, nejsou dostateãnû edukováni v tom, jak mají porozumût pfiíãinám, které ovlivàují namûfiené hodnoty glykémií, a jak na nû reagovat. PfiekáÏkou efektivity selfmonitoringu u tûchto pacientû je i nedostateãná compliance s mûfiením pro bolestivost vpichu do prstu, pro nároãnost obsluhy glukometru a v neposlední fiadû i pro men í finanãní dostupnost prouïkû pro tuto skupinu pacientû. CGM má ve srovnání se selfmonitoringem glykémií fiadu v hod i pro diabetiky 2. typu, ktefií nejsou léãeni inzulinem: pomáhá jim lépe porozumût pfiíãinám v kyvû glykémie, jako je napfi. jídlo, vynechání pravidelné medikace, fyzická aktivita apod. Cenné je zejména zachycení postprandiálních hyperglykémií a doby jejich pfietrvávání a detekce noãních hypoglykémií nebo hyperglykémií [22]. Bylo prokázáno, Ïe nejvût í hyperglykémie mûli diabetici 2. typu po snídani a Ïe tyto ranní postprandiální hyperglykémie se objevovaly i u pacientû s niï ími hodnotami HbA 1c. U diabetikû 2. typu s rûznou úrovní kompenzace podle HbA 1c umoïnila CGM prokázat, Ïe postupné zhor ování diabetu se vyvíjelo od postprandiálních hyperglykémií pfies ranní tzv. dawn fenomén k trvalé celodenní hyperglykémii [23]. CGM proto mûïe pomoci nastavit racionální terapii diabetikû 2. typu, zejména pfievod na inzulin pfii selhání léãby perorálními antidiabetiky. Nedávno provedená randomizovaná studie se 65 diabetiky 2. typu (léãen mi i neléãen mi inzulinem) prokázala signifikantnû v raznûj í zlep ení HbA 1c ve skupinû s CGM (3 dny monitorace mûsíãnû po dobu 3 mûsícû) ve srovnání se skupinou diabetikû provádûjících selfmonitoring alespoà 4krát t dnû rovnûï po dobu 3 mûsícû. Navíc pacienti s CGM byli více motivovaní dodrïovat reïimová opatfiení a sníïili signifikantnû energetick pfiíjem i hmotnost a zv ili dobu fyzické aktivity [24]. Vlastní zku enosti s kontinuální monitorací glykémií v IKEM JiÏ na e první zku enosti s CGM, které jsme zhodnotili v roce 2003 je tû bez moïnosti kontroly glykémií na monitoru v reálném ãase (RT funkce), ukázaly prospû nost kontinuální monitorace pro detekci hypoglykémií (graf 2). Bûhem tfiídenní monitorace jsme ze skupiny 13 sledovan ch diabetikû 1. typu zachytili hypoglykémie niï í neï 3,5 mmol/l u 10 osob (77 %) v prûbûhu dne. U 54 % testovan ch se vyskytly hypoglykémie v noci, které vût inou nebyly pacientem rozpoznány (záchyt byl pouze u 15 % osob). Následující anal zu jsme provádûli v roce 2007, kdy jsme hodnotili skupinu 12 diabetikû 1. typu monitorujících se prûmûrnû 6 dní, a zjistili jsme, Ïe glykémie mûfiené senzorem byly ve 22 % mírnû niï í neï na glukometru a v 11% mírnû vy í, coï svûdãilo pro to, Ïe nelze spoléhat na teoretické vysvûtlení lag-time mezi intersticiální tekutinou a krevním fieãi - tûm. Pfiesvûdãili jsme se také o tom, Ïe pacienti bûhem CGM nemají vût í technické problémy (napfi. error pfii kalibraci zaznamenali pouze v 5 % mûfiení, pfiitom provádûli prûmûrnû 3 kalibrace dennû). Îádn pacient ale nezadával do systému CGM údaje o jídle, inzulinu ãi cviãení. Usoudili jsme proto, Ïe je bezpodmíneãnû nutné vûnovat více pozornosti edukaci pacientû pfied CGM a vy kolili jsme za tím úãelem specializovanou edukaãní sestru. Se zavedením monitorace v reálném ãase jsme pak získali fiadu dal ích námûtû ke zlep ení edukace pacientû tak, aby mohli adekvátnû reagovat na zji tûné glykémie. Tato doporuãení se chystáme vydat v nejbliï í dobû jako nov edukaãní materiál. Práce byla podporována VZ MZO 00023001. Pfievzato z Remedia 2/2009 V18 Současné možnosti kontinuální monitorace glykémie u pacientů s diabetem

Literatura [1] Buckingham B, Block J, Wilson DM. Continuous glucose monitoring. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2005; 12: 273 279. [2] Nielsen JK, Djurhuus CB, Gravholt CH, et al. Continuous glucose monitoring in interstitial subcutaneous adipose tissue and skeletal muscle reflects excursions in cerebral cortex. Diabetes 2005; 54: 1635 1639. [3] Hirsch IB, Armstrong D, Bergenstal RM, et al. Clinical application of emerging sensor technologies in diabetes management: consensus guidelines for continuous glucose monitoring (CGM). Diabetes Technol Ther 2008; 10: 232 244. [4] Garg SK, Voelmle MK, Gottlieb P. Feasibility of 10-day use of continuous glucose-monitoring system in adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 436 438. [5] BroÏ J. Kontinuální monitorace glykémií: souãasnost a nástin budoucnosti. DIAstyl 2009; 5: 24 26. [6] Clarke WL, Cox D, Gonder-Frederick LA, et al. Evaluating clinical accuracy of systems for self- -monitoring of blood glucose. Diabetes Care 1987; 10: 622 628. [7] Kovatchev BP, Gonder-Frederick LA, Cox DJ, Clarke WL. Evaluating the accuracy of continuous glucose-monitoring sensors: continuous glucose-error grid analysis illustrated by TheraSense Freestyle Navigator data. Diabetes Care 2004; 27: 1922 1928. [8] Kovatchev B, Anderson S, Heinemann L, Clarke W. Comparison of the numerical and clinical accuracy of four continuous glucose monitors. Diabetes Care 2008; 31: 1160 1164. [9] Garg SK, Smith J, Beatson C, et al. Comparison of Accuracy and Safety of the SEVEN and the Navigator Continuous Glucose Monitoring Systems. Diabetes Technol Ther 2009; 11: 65 72. [10] Mastrototaro J, Shin J, Marcus A, Sulur G. The accuracy and efficacy of real-time continuous glucose monitoring sensor in patients with type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther 2008; 10: 385 390. [11] Monnier L, Mas E, Ginet C, et al. Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA 2006; 295: 1681 1687. [12] No authors listed. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999; 354: 617 621. [13] Garg S, Zisser H, Schwartz S, et al. Improvement in glycemic excursions with a transcutaneous, real-time continuous glucose sensor: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2006; 29: 44 50. [14] Hirsch IB, Abelseth J, Bode BW, et al. Sensor- -augmented insulin pump therapy: results of the first randomized treat-to-target study. Diabetes Technol Ther 2008; 10: 377 383. [15] Zisser H. Quantifying the impact of a short-interval interruption of insulin-pump infusion sets on glycemic excursions. Diabetes Care 2008; 31: 238 239. [16] Buckingham B, Wilson DM, Lecher T, et al. Duration of nocturnal hypoglycemia before seizures. Diabetes Care 2008; 31: 2110 2112. [17] Munir A, Choudhary P, Harrison B, et al. Continuous glucose monitoring in patients with insulinoma. Clin Endocrinol 2008; 68: 912 918. [18] JDRF CGM Study Group, Tamborlane WV, Beck RW, et al. Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1464 1476. [19] Cryer PE. Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med 2004; 350: 2272 2279. [20] Murphy HR, Rayman G, Lewis K, et al. Effectiveness of continuous glucose monitoring in pregnant women with diabetes: randomised clinical trial. BMJ 2008; 337: a1680. doi: 10.1136/bmj. a1680. [21] Stenninger E, Lindqvist A, Aman J, et al. Continuous Subcutaneous Glucose Monitoring System in diabetic mothers during labour and postnatal glucose adaptation of their infants. Diabet Med 2008; 25: 450 454. [22] Harman-Boehm I. Continuous glucose monitoring in type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2008; 82 (Suppl. 2): S118 121. [23] Monnier L, Colette C, Dunseath GJ, Owens DR. The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes. Diabetes Care 2007; 30: 263 269. [24] Yoo HJ, An HG, Park SY, et al. Use of a real time continuous glucose monitoring system as a motivational device for poorly controlled type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2008; 82: 73 79. Přehledy-názory-diskuse Současné možnosti kontinuální monitorace glykémie u pacientů s diabetem V19

Rapamycin a diabetes: pfiítel, ãi nepfiítel? MUDr. Lenka Pektorová; doc. MUDr. František Saudek, DrSc. Centrum diabetologie IKEM, Praha Přehledy-názory-diskuse Souhrn Pektorová L, Saudek F. Rapamycin a diabetes: přítel, či nepřítel? Remedia 2009; 19: 106 110. Rapamycin, zprvu považovaný za doplňkové léčivo, upoutal pozornost poté, kdy byl s úspěchem použit jako základní kámen imunosupresivního schématu při transplantaci Langerhansových ostrůvků. Řada center se následně snažila tento úspěch reprodukovat a vysvětlit. V centrech nově zahajujících program transplantací ostrůvků se pak rapamycin a zanedlouho jeho analog everolimus staly nejvíce používanými imunosupresivními léčivy. Inhibitory mtor (mammalian target of rapamycin) se pak začaly více používat i při transplantaci pankreatu a vzbudily naději, že pomohou snížit výskyt nově vzniklého diabetu po transplantaci. V tomto přehledu hodnotíme, do jaké míry se naplnila očekávání kladená na inhibitory mtor v oblasti transplantace inzulin produkující tkáně a jaká je současná pozice inhibitorů mtor v tomto specifickém transplantačním odvětví. Klíčová slova: rapamycin diabetes mellitus transplantace mtor. Summary Pektorova L, Saudek F. Rapamycin in diabetes: friend or enemy? Remedia 2009; 19: 106 110. Rapamycin, originally developed as an antifungal agent, became of major importance after proving effective as the mainstay of the immunosuppressive scheme for Langerhans islets transplantation. Multiple centres attempted to reproduce and explain the successful outcome. In the centres newly starting islets transplantation, rapamycin and soon also its analogue everolimus have become the most frequently used immunosuppressants. Subsequently, mtor (mammalian target of rapamycin) inhibitors started being more widely used in pancreas transplantation as well and there was hope that they would be helpful in reducing newly developed post-transplantation diabetes. In this overview, we consider to what extent expectations laid out on mtor inhibitors were met in the area of insulin-producing tissue grafts and what is the current position of mtor inhibitors in this specific specialty area. Key words: rapamycin diabetes mellitus transplantation mtor. Úvod Diabetes mellitus pfiedstavuje závaïné zdravotní riziko, jeï se promítá prakticky do v ech odvûtví medicíny. Z více neï 90 % postihuje dospûlé a star í osoby a souvisí s poru enou úãinností inzulinu v rámci metabolického syndromu, kdy B buàky pankreatu nestaãí ãelit rostoucí inzulinové rezistenci a selhávají (diabetes mellitus 2. typu). U dûtí a mlad ch naopak vzniká ãastûji diabetes mellitus 1. typu, kter je zpûsoben postupn m zánikem B bunûk pankreatu vlivem autoimunitní destrukce a je charakterizován absolutním nedostatkem inzulinu. Pro oba typy diabetu je spoleãné, Ïe jsou pfii dlouholetém trvání provázeny rozvojem pozdních orgánov ch komplikací, zejména diabetickou retinopatií, nefropatií, polyneuropatií a urychlenou aterosklerózou. Endogenní sekrece inzulinu mûïe b t úspû nû nahrazena orgánovou transplantací pankreatu nebo i transplantací izolovan ch Langerhansov ch ostrûvkû [1]. Se zlep ujícími se moïnostmi chirurgické a imunosupresivní léãby je také ãím dál více patrné, Ïe riziko orgánov ch komplikací platí i pro pacienty s diabetem novû vznikl m po transplantaci orgánû ãi tkání. Moderní imunosupresivní léky na jedné stranû zabraàují odhojení transplantovaného orgánu a jednoznaãnû zlep ují krátkodobé pfieïívání, ale na druhé stranû mohou vyvolat ãi potencovat diabetickou poruchu a tím ohroïovat dlouhodobé v sledky. V bûr imunosupresiv je proto dûleïit také z hlediska prevence potransplantaãního diabetu a v pfiípadû transplantace tkánû produkující inzulin je tû z hlediska návratu diabetické poruchy. Vût ina imunosupresivních protokolû zahrnuje v souãasné dobû látky, které vznik ãi progresi diabetické poruchy více ãi ménû podnûcují. Jedná se zejména o kortikosteroidy, které pûsobí inzulinovou rezistenci. Vysoké dávky se pouïívají zejména v indukãním období a pfii léãbû rejekce, zatímco v udrïovacím období se zejména Graf 1 Pozitivita C-peptidu a míra nezávislosti na inzulinu. díky dostupnosti kalcineurinov ch inhibitorû jejich dávky rychle redukují, nebo je dokonce moïné kortikosteroidy zcela eliminovat. Kalcineurinové inhibitory (CNI) na druhé stranû blokují transkripci inzulinového genu [2] a naru ují metabolismus B bunûk pankreatu. V znamnou redukci vzniku potransplantaãního diabetu jejich zavedení tedy nepfiineslo. Nadûji v tomto smûru proto vzbudil objev rapamycinu, kter má zcela odli n mechanismus pûsobení a také jiné spektrum neïádoucích úãinkû. V20 Rapamycin a diabetes: přítel, či nepřítel?

Metabolické efekty rapamycinu Rapamycin byl objeven v 70. letech minulého století a byl pojmenován podle místa objevu na jednom z Velikonoãních ostrovû Rapa Nui. Rapamycin produkovan aktinomycetou Streptomyces hygroscopicus, pûvodnû izolovan pro antimykotické úãinky, je nyní pouïíván v transplantologii pro své imunosupresivní úãinky. Jedná se o makrolidové imunosupresivum, které sniïuje mrna translaci a syntézu proteinû prostfiednictvím útlumu mammalian target of rapamycin (mtor). Tento nitrobunûãn receptor zpracovává signály pocházející z rûstov ch faktorû, hormonû, Ïivin, informace o mnoïství bunûãné energie a o úrovni stresu, které pfiicházejí jak z buàky samotné, tak z okolního prostfiedí. Je dûleïit pro bunûãn metabolismus, rûst, proliferaci i indukci apoptózy. Inhibice mtor vede k zastavení bunûãného cyklu ve fázi G1. Chemicky nese podobné znaky jako takrolimus a oba se váïí na stejn nitrobunûãn receptor FKBP-12. Mammalian target of rapamycin je ãástí dvou rozdíln ch multiproteinov ch komplexû, mtor komplexu 1 (mtorc1) a mtor komplexu 2 (mtorc2). V pfiípadû mtorc1 se rapamycin po navázání na FKBP-12 naváïe na jeho specifickou podjednotku raptor, coï následnû vede k zastavení bunûãného rûstu. mtorc2 má podjednotku rictor, která je na rapamycin necitlivá a ovlivàuje organizaci aktinu a také nepfiímo aktivuje mtorc1 prostfiednictvím fosforylace proteinové kinázy B (PKB/AKT). mtorc1 reguluje translaci prostfiednictvím ribozomální S6 kinázy (S6K) a inhibitoru translaãního faktoru (4EBP). Inzulin a rûstové faktory aktivují mtor navázáním na inzulinov receptor, coï vede k fosforylaci substrátû inzulinového receptoru (IRS-1, IRS-2). To vede dále k aktivaci fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K)-AKT dráhy. Aktivovaná proteinkináza B (PKB)/AKT vede k inaktivaci tuberous sclerosis complex (TSC); ten zpûsobuje inaktivaci malé GTPázy naz vané Ras homologue-enriched in brain (Rheb), která pak zûstává v inaktivované GDP vázané formû. Proto inaktivace TSC vede ke vzestupu GTP vázaného Rheb, a tím dochází k aktivaci mtor [3], viz obr. 1. Obr. 1 Model znázorňující signální dráhy začleněné do regulace mammalian target of rapamycin (mtor) prostřednictvím živin, hormonů a růstových faktorů. mtor existuje ve dvou odlišných komplexech, ve formě komplexu citlivého na rapamycin (mtorc1) a ve formě komplexu necitlivého na rapamycin (mtorc2). mtorc1 prostřednictvím ribozomální S6 kinázy (S6K) a inhibitoru translačního faktoru (4EBP) ovlivňuje transkripci, translaci mrna a metabolismus. Navíc mtorc1/s6k působí negativní zpětnou vazbou na substrát inzulinového receptoru (IRS). IGF růstový faktor podobný inzulinu; PI3K fosfatidylinositol 3-kináza; PKB/AKT proteinová kináza B; TSC tuberous sclerosis complex; Rheb Ras homologue-enriched in brain Transplantace Langerhansov ch ostrûvkû a Edmontonsk protokol Pfied zvefiejnûním Edmontonského protokolu byla úspû nost transplantace Langerhansov ch ostrûvkû, hodnocená podle nezávislosti na exogenním inzulinu, nízká. Jen asi 8 % léãen ch osob nepotfiebovalo po jednom roce od transplantace inzulinovou léãbu. Skuteãn prûlom nastal teprve v roce 2000, kdy Edmontonská skupina publikovala ãlánek o úspû n ch transplantacích Langerhansov ch ostrûvkû pfii pouïití imunosupresivního protokolu s vylouãením kortikoidû [4]. Jako základ imunosupresivního schématu byl prvnû pouïit rapamycin, dosud povaïovan pouze za doplàkové léãivo, spolu s malou dávkou takrolimu. Dal ím dûleïit m aspektem tohoto protokolu je aplikace dostateãného mnoïství ostrûvkû (více neï 10 000 ostrûvkov ch ekvivalentû na kg hmotnosti pfiíjemce), k ãemuï je zpravidla nutné transplantaci jednou ãi dvakrát opakovat. V nûkolika svûtov ch centrech se tak podafiilo dosáhnout nezávislosti na zevním inzulinu po 1 roce od transplantace u 70 % pacientû, coï se jiï blíïí v sledkûm orgánové transplantace pankreatu. Ta je ov em provázena mnohem ãastûj ími vedlej ími úãinky, jeï plynou ze sloïitého chirurgického zákroku. Pfii del ím sledování se v ak ukazuje, Ïe vût ina pacientû potfiebuje pozdûji pro dobrou kompenzaci diabetu urãitou dávku exogenního inzulinu a po 5 letech zûstává bez jeho potfieby pouze asi 13 % léãen ch osob [5]. Kumulativní v skyt nezávislosti na zevním inzulinu ukazuje graf 1. I kdyï jen malá ãást pacientû zûstává po 5 letech bez potfieby inzulinu, klinicky v znamná produkce C-peptidu zûstala u vût iny z nich. Zachovaná endogenní produkce inzulinu nejen pfiispûla k vynikající metabolické kompenzaci, ale Přehledy-názory-diskuse Rapamycin a diabetes: přítel, či nepřítel? V21

Přehledy-názory-diskuse zejména zabránila vzniku tûïk ch hypoglykemick ch stavû pfii syndromu poru eného vnímání hypoglykémie u pacientû léãen ch inzulinem, které byly hlavní indikací k tomuto zpûsobu léãby. V sledky edmontonského pracovi tû u pacientû po izolované transplantaci ostrûvkû ukazují, Ïe i kdyï pouze 13 % pacientû zûstává po 84 mûsících od transplantace nezávisl ch na inzulinu, 67 % z nich vykazuje pfietrvávající sekreci C-peptidu spolu se sníïením v skytu tûïk ch hypoglykemick ch pfiíhod. Vliv inhibice mtor na glycidov metabolismus Rapamycin byl zprvu povaïován za léãivo bez toxického úãinku na B buàky pankreatu. Postupem ãasu se v ak ukázalo, Ïe dráha mtor ovlivàuje i pochody spojené s inzulinovou senzitivitou, s pfie- Ïíváním B bunûk a se sekrecí inzulinu. Dráha mtor/s6k je zásadní pro adaptaci B bunûk na hyperglykémii. Proto zablokování této dráhy pfiítomností rapamycinu vede k dysfunkci B bunûk a k jejich zániku. Rapamycin nepfiíznivû ovlivàuje preexistující metabolick syndrom a mûïe b t toxick pro endogenní nebo transplantované pankreatické ostrûvky v pfiítomnosti hyperglykémie. Mechanismus diabetogenního úãinku je vysvûtlován poklesem AKT fosforylace jak za bazálních, tak za inzulinem stimulovan ch podmínek. AKT je primárnû zodpovûdn za mnoho metabolick ch úãinkû inzulinu. Proto není pfiekvapující, Ïe sníïení aktivace AKT signifikantnû koreluje se vzestupem inzulinové rezistence [6]. Rapamycin také vede k dysregulaci fosforylace tyrozinu IRS-1 a IRS-2 proteinû (viz obr. 2). Velmi podobné prvky se objevují u pacientû s diabetem 2. typu, stejnû tak jako pfii poru e glukózové tolerance u pfiím ch pfiíbuzn ch pacientû s DM 2. typu. Léãba rapamycinem naru uje i diferenciaci adipocytû a sniïuje adipogenezi. Nedostatek S6K v tukové tkáni a ve svalech vede ke vzestupu β-oxidace mastn ch kyselin v mitochondriích. Dochází k poklesu mitochondriální aktivity se sníïením membránového potenciálu, spotfieby kyslíku a syntézy ATP. Ve svalech dochází k poklesu mitochondriální genové exprese a oxidativní fosforylace [7]. U pacientû po transplantaci ledviny, kter m byl pro neïádoucí úãinky odebrán z kombinace kalcineurinov inhibitor a ktefií poté dostávali pouze monoterapii rapamycinem, byl zji tûn signifikantní pokles inzulinové senzitivity a porucha odpovûdi B bunûk oproti hodnotám pfied zmûnou imunosuprese. Zdá se proto, Ïe kombinovaná terapie s kalcineurinov mi inhibitory má men í diabetogenní úãinek neï terapie samotn m rapamycinem [8]. Vliv inhibice mtor na regeneraci B bunûk Poslední publikovaná klinická aktualizace u pacientû s dlouhodobou funkcí ostrûvkov ch tûpû ukazuje, Ïe funkce tûpu se v prûbûhu pûtiletého období zhor uje a vyïaduje aplikaci exogenního inzulinu k zachování tûsné kontroly glykémií [5]. Toto sníïení inzulinové produkce mûïe nastat v dûsledku zániku B bunûk spoleãnû s jejich naru enou regenerací. Prekurzory pankreatick ch B bunûk zûstávají neznámé. Na základû sledování bunûãn ch linií in vivo u my í oznaãili Dor a spolupracovníci [9] za zdroj novotvofien ch B bunûk dospûlé B buàky, které se za urãit ch okolností dûlí. Jinak spí ale pfievaïuje domnûnka, Ïe za zdroj novotvofien ch bunûk slouïí nûkteré pankreatické duktální ãi inzulární multipotentní progenitorové buàky, jeï vlivem zevních stimulû proliferují a specificky se diferencují [10]. Duktální buàky obyãejnû pfiedstavují 20 30 % ostrûvkového tûpu. V kaïdém pfiípadû se má za to, Ïe fixní poãet transplantovan ch B bunûk nemûïe dlouhodobû postaãovat a Ïe k udrïení dlouhodobé funkce je nutná endogenní obmûna zprostfiedkovaná proliferaãními signály. Pfiidání rapamycinu ke kultivovan m lidsk m duktálním buàkám vede k poklesu mnoïství bunûk o 50 % v porovnání s kontrolní skupinou bez pfiidaného rapamycinu [11]. Na základû studia sloïení ostrûvkového tûpu bylo zji tûno, Ïe pacienti, ktefií obdrïeli spolu s ostrûvky vût í mnoïství duktálních bunûk, mûli po 2 letech lep í akutní inzulinovou odpovûì na podání glukózy. Celkové mnoïství transplantovan ch B bunûk Obr. 2 Diagram znázorňující předpokládaný vliv rapamycinu na kaskádu IRS-1-AKT-mTOR-S6K v odpovědi na inzulin/růstové faktory. (A) Normální signalizace: fosforylace substrátu inzulinového receptoru (IRS-1) má duální efekt působící jak na zesílení, tak na ukončení účinku inzulinu. (B) Dlouhodobé podávání rapamycinu vede k inhibici mtor komplexu 1 (mtorc1), blokuje aktivaci ribozomální S6 kinázy (S6K), čímž dochází ke snížení inhibiční serinové fosforylace IRS-1, napomáhá bazální tyrozinové fosforylaci a brání IRS-1 degradaci. Navíc, útlum pozitivní zpětné vazby, působící prostřednictvím fosforylace serinu na pozici 307 IRS-1, vede k dalšímu snížení aktivace AKT. mtor mammalian target of rapamycin; IGF růstový faktor podobný inzulinu; p-s fosfo-serin; p-y fosfo-tyrozin. V22 Rapamycin a diabetes: přítel, či nepřítel?

se pfiitom mezi sledovan mi skupinami pacientû neli ilo [12]. Je proto moïné, Ïe vût- í pfiímûs duktálních bunûk v ostrûvkovém tûpu pomûïe krátkodobû pfieklenout antiproliferativní úãinek rapamycinu. Tento úãinek, jedno zda na duktální buàky ãi na vlastní B buàky, mûïe b t jedním z dûvodû postupného selhání ostrûvkového tûpu. Vliv inhibice mtor na vaskularizaci Rychlá revaskularizace ostrûvkû embolizovan ch do jater má pro jejich pfieïití zásadní v znam. OstrÛvky jsou v játrech zachyceny ve vûtvích portální Ïíly, kde vlivem sníïení hydrostatického tlaku za pfiekáïkou dochází k obrácení toku a k ostrûvkûm se dostává i arteriální krev. OstrÛvky jsou tedy zásobeny jak Ïilní, tak arteriální krví [13]. Postupem ãasu jsou ostrûvky zavzaty do cévní stûny a dochází k prorûstání kapilár (obr. 3). I pfies úspû nou revaskularizaci neodpovídá nové krevní zásobení fyziologickému stavu, neboè ostrûvky jsou v pankreatu protkány hustou sítí fenestrovan ch kapilár a krevní tok smûfiuje od centra do periferie. Po transplantaci ale dochází k prorûstání nov ch kapilár od periferie a fenestrace chybí. Vaskulární endoteliální rûstov faktor (VEGF), jak se ukázalo, je nejenom dûleïit pro obnovu krevního zásobení, ale je produkován i samotn mi ostrûvky. VEGF na podkladû autokrinního pûsobení ovliv- Àuje jejich pfieïívání a atrahuje také jaterní endoteliální buàky pfiíjemce, které postupnû do ostrûvkû prorûstají [14]. Rapamycin v závislosti na dávce signifikantnû sniïuje uvolàování VEGF ostrûvky, a to jiï od koncentrace 10 ng/ml. SníÏená produkce VEGF B buàkami tak mûïe poru it angiogenezi a pfiihojení ostrûvkû. Inhibice mtor a imunologická tolerance Regulaãní T lymfocyty hrají klíãovou roli v kontrole autoimunitní odpovûdi. Mezi nûkolika mechanismy zahrnut mi v periferní toleranci je za zásadní povaïována kontrola autoimunitní odpovûdi navozená regulaãními T lymfocyty. Dosud byly popsány nejrûznûj í podskupiny regulaãních T lymfocytû (Tregs), mezi nûï patfií pfiirozenû se vyskytující CD4+ Tregs (ntregs), které jako jediné pocházejí pfiímo z thymu, a proto jsou pfiítomny v cirkulaci od narození. Pfiedstavují cca 5 10 % z celkového mnoïství CD4+ T bunûk. ntregs udrïují tolerancí tím, Ïe tlumí neïádoucí imunitní odpovûì na vlastní ãi cizí antigeny; ntregs jsou definovány na bázi vysoké exprese CD25, FOXP3, nízké nebo Ïádné exprese CD127 a neschopností produkovat interleukin 2. Rapamycin evidentnû podporuje zmno- Ïení ntregs in vitro prostfiednictvím útlumu Obr. 3 Schéma revaskularizace ostrůvků v játrech. (A) Normální anatomie jater se znázorněním směru toku krve v játrech. (B) Míšení venózní a arteriální krve v oblasti embolizovaných ostrůvků jako důsledek poklesu tlaku krve za překážkou a obrácení arteriálního toku směrem do portální žíly. (C) Ostrůvek obalený trombem adheruje na cévní stěnu. (D E) Postupné přerůstání endotelu a rekanalizace lumina cév. proliferace efektorov ch T bunûk a nezasahuje do novotvorby Treg bunûk z naivních CD4+ T bunûk. Oba tyto biologické efekty mohou podporovat navození tolerance in vivo. Podáváním samotného rapamycinu jiï pfied transplantací ostrûvkû bylo moïné zjistit jeho vliv in vivo na poãet a funkci ntregs u pacientû s autoimunitním onemocnûním. Bylo prokázáno, Ïe léãba rapamycinem nemûní poãet, fenotyp, schopnost proliferace a schopnost produkce cytokinû cirkulujících ntregs. Nicménû schopnost suprese je u pacientû s DM 1. typu v prûbûhu léãby rapamycinem zlep ena v porovnání s tûmi sam mi pacienty testovan mi pfied léãbou. Pfiím efekt rapamycinu na funkci lidsk ch ntregs podporuje proto jeho klinické vyuïití v imunosupresivních reïimech cílen ch na navození tolerance. Na druhé stranû, souãasné pouïívání anti-cd25 monoklonálních protilátek (daklizumab, baziliximab) mûïe tento pozitivní efekt naru it, neboè pacienti, kter m byla podána tato léãiva, mají masivní úbytek cirkulujících CD4+CD25+FOXP3+ T bunûk v rozsahu mûsícû po léãbû [15]. Protizánûtliv úãinek inhibice mtor Ovlivnûní produkce cytokinû a chemokinû v ostrûvkovém tûpu pfied transplantací a po transplantaci pfiedstavuje dûleïit smûr pfii zlep ování v sledkû transplantace. Zánik B bunûk vyvolan nespecifick m zánûtem je zpûsoben indukcí apoptózy prostfiednictvím cytokinû a chemokinû (zejména interleukin 1β, tumor nekrotizující faktor α spolu s interferonem γ). Ty jsou produkovány nejen endokrinními, ale také neendokrinními buàkami, jako jsou duktální buàky a makrofágy. Pfiidání rapamycinu do kultivaãního média k izolovan m Langerhansov m ostrûvkûm mnoïství makrofágû a prozánûtliv ch cytokinû a chemokinû sniïuje. Zlep uje se tak inzulinová sekrece a pfieïívání bunûk in vitro. Studie provedené in vitro naznaãují, Ïe rapamycin pfiidan v terapeutické koncentraci do kultury ostrûvkû o ãistotû 40 60 % (coï odpovídá typické struktufie transplantované tkánû v klinick ch studiích), má v razn protizánûtliv úãinek [16]. Protizánûtliv úãinek rapamycinu na ostrûvkov tûp tak ãásteãnû vysvûtluje úspû nost transplantací podle Edmontonského protokolu. V úvahu nyní pfiipadá i pfiidání rapamycinu do pfiedtransplantaãního kultivaãního média. Závûr Rapamycin a jeho analog everolimus pfiedstavují potentní imunosupresiva, která mohou tvofiit základ imunosupresivní léãby pfii transplantaci inzulin produkující tkánû a patfií k nejvíce pouïívan m imunosupresivním léãivûm. Rapamycin je synergick s CNI a dovoluje jejich podávání v nízk ch dávkách Přehledy-názory-diskuse Rapamycin a diabetes: přítel, či nepřítel? V23

Přehledy-názory-diskuse Obr. 4 Působení rapamycinu na transplantované Langerhansovy ostrůvky. (takrolimus 2 5 ng/ml), a to bez kortikosteroidû. Rapamycin pfiispívá k navození imunologické tolerance a má protizánûtlivé úãinky, které brání nespecifickému po kození v místû implantace ostrûvkû. V pfiítomnosti hyperglykémie rapamycin zhor uje projevy metabolického syndromu, v závislosti na dávce sniïuje sekreci inzulinu a zvy uje nároky na jeho potfiebu. Rapamycin zpomaluje revaskularizaci transplantovan ch Langerhansov ch ostrûvkû a podle nálezû in vivo sniïuje endogenní regeneraci B bunûk pankreatu. Úãinky rapamycinu jsou pfiehlednû shrnuty na obr. 4. Ve srovnání s jin mi potentními imunosupresivy (cyklosporin A, takrolimus, mykofenolát mofetil) má rapamycin mal kancerogenní potenciál a v nûkter ch pfiípadech kombinace zaloïené na rapamycinu incidenci neoplastick ch onemocnûní dokonce sniïují. Z tohoto dûvodu je podávání rapamycinu oprávnûné zejména u osob, které nepodstupují transplantaãní léãbu z vitální indikace, jako jsou diabetiãtí pfiíjemci pankreatu ãi izolovan ch Langerhansov ch ostrûvkû. Oproti jin m dostupn m imunosupresivním látkám mají inhibitory mtor pfii transplantaci specifické v hody, ale do budoucna bude nutné optimalizovat jejich dávky i dobu podávání. V neposlední fiadû bude tfieba hledat látky nové, které nebudou interferovat s tvorbou a úãinkem inzulinu a s endogenní regenerací B bunûk pankreatu. Tento ãlánek vznikl za podpory grantu IGA NR/7917-6. Pfievzato z Remedia 2/2009 Literatura [1] Saudek F. Léãba diabetu transplantací. Praha, Maxdorf, 2003. [2] Hernández-Fisac I, Pizarro-Delgado J, Calle C, et al. Tacrolimus-induced diabetes in rats courses with suppressed insulin gene expression in pancreatic islets. Am J Transplant 2007; 7: 2455 2462. [3] Wullschleger S, Loewith R, Hall MN. TOR Signaling in Growth and Metabolism. Cell 2006; 124: 471 484. [4] Shapiro AM, Lakey JR, Ryan EA. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000; 343: 230 238. [5] Fiorina P, Shapiro AMJ, Ricordi C, et al. The Clinical Impact of Islet Transplantation. Am J Transplant 2008; 8: 1990 1997. [6] Di Paolo S, Teutonico A, Leogrande D, et al. Chronic Inhibition of Mammalian Target of Rapamycin Signaling Downregulates Insulin Receptor Substrates 1 and 2 and AKT Activation: A Crossroad between Cancer and Diabetes? J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2236 2244. [7] Leibowitz G, Cerasi E, Ketzinel-Gilad M. The role of mtor in the adaptation and failure of β-cells in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008; 10 (Suppl. 4): 157 169. [8] Teutonico A, Schena PF, Di Paolo S. Glucose metabolism in renal transplant recipients: effect of calcineurin inhibitor withdrawal and conversion to sirolimus. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 3128 3135. [9] Dor Y, Brown J, Martinez OI, et al. Adult pancreatic β-cells are formed by self-duplication rather than stem-cell differentiation. Nature 2004; 429: 41 46. [10] Bonner-Weir S, Sharma A. Pancreatic stem cells. J Pathol 2002; 197: 519 526. [11] Bussiere CT, Lakey JRT, Shapiro AMJ, et al. The impact of the mtor inhibitor sirolimus on the proliferation and function of pancreatic islets and ductal cells. Diabetologia 2006; 49: 2341 2349. [12] Street CN, Lakey JRT, Shapiro AMJ, et al. Islet Graft Assesment in the Edmonton Protocol. Diabetes 2004; 53: 3107 3114. [13] Korsgren O, Lundgren T, Fellding M, et al. Optimising islet engraftment is critical for successful clinical islet transplantation. Diabetologia 2008; 51: 227 232. [14] Cross SE, Richards SK, Clark A, et al. Vascular endothelial growth factor as a survival factor for human islets: effect of immunosuppressive drugs. Diabetologia 2007; 50: 1423 1432. [15] Monti P, Scirpoli M, Maffi P, et al. Rapamycin Monotherapy in Patients With Type 1 Diabetes Modifies CD4+CD25+FOXP3+ Regulatory T-Cells. Diabetes 2008; 57: 2341 2347. [16] Mita A, Ricordi C, Miki A. Anti-Proinflammatory Effects of Sirolimus on Human Islet Preparations. Transplantation 2008; 86: 46 53. V24 Rapamycin a diabetes: přítel, či nepřítel?

Vildagliptin/metformin fixní kombinace Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc. 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Svačina Š. Vildagliptin/metformin fixní kombinace. Remedia 2009; 19: 111 114. Vildagliptin řadíme mezi nová perorální antidiabetika, je inhibitorem enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Tento enzym je mimo jiné zodpovědný za degradaci inkretinových hormonů, což jsou peptidy, které hrají významnou úlohu v homeostáze glukózy. Hlavním účinkem vildagliptinu je zlepšení funkce α- a β-buněk pankreatu a úprava patologicky zvýšené sekrece glukagonu a snížené sekrece inzulinu. Biguanid metformin je perorální antidiabetikum, které působí především snížením glukoneogeneze, snížením lačné glykémie a zvýšením citlivosti perifeních tkání k inzulinu. Do klinické praxe se dostává fixní kombinace vildagliptinu s metforminem. Předpokládá se, že bude bezpečným a velmi účinným antidiabetikem. Příznivé jsou minimální vedlejší účinky a snadné dávkování. Klíčová slova: vildagliptin metformin inhibitor dipeptidyl peptidázy 4 diabetes mellitus 2. typu. Aktuality Summary Svacina S. Vildagliptin/metformin fixed-dose combination. Remedia 2009; 19: 111 114. Vildagliptin, a new oral antidiabetic agent, is a dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor. The enzyme inactivates incretin hormones, i.e. peptides that play an important role in glucose homeostasis. The major effects of vildagliptin are improved function of pancreatic α- and β-cells and control of increased glucagon secretion and decreased insulin secretion. Biguanide metformin is an oral antidiabetic agent that is effective in reducing gluconeogenesis, decreasing fasting glycemia and enhancing insulin sensitivity of peripheral tissues. A vildagliptin/metformin fixed-dose combination is being introduced into clinical practice. It is expected to be a safe and highly potent antidiabetic agent with a minimum of adverse effects and easy dosage as additional benefits. Key words: vildagliptin metformin dipeptidyl peptidase-4 inhibitor type 2 diabetes mellitus. Úvod Antidiabetick efekt blokády enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) je poprvé zmiàován v roce 1998 a klinické studie s blokátory tohoto enzymu byly zahájeny na pfielomu let 2004 a 2005. Blokátory dipeptidyl peptidázy 4 jsou oznaãovány jako inkretinové enhancery, na rozdíl od inkretinov ch mimetik (exenatid a liraglutid) [1]. Do klinického uïívání se u nás dostávají dvû nová perorální antidiabetika sitagliptin a vildagliptin [2]. Vildagliptin je distribuován v tabletách po 50 mg, doporuãuje se podávat jednou nebo dvakrát dennû. Vildagliptin je úãinn inhibitor DPP-4, zvy uje endogenní hladinu inkretinû glukagon-like peptidu 1 (GLP-1) a glukózo- -dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP). Je vysoce selektivní, má vysokou afinitu k lidské DPP-4 a inhibice je reverzibilní. Stimulace Langerhansov ch ostrûvkû nastává jen u diabetikû. U osob bez diabetu nezvy uje vildagliptin sekreci inzulinu, nesniïuje glykémii, a nevyvolá tedy hypoglykémie. Vildagliptin rovnûï sniïuje (moduluje) sekreci glukagonu, zvy uje tedy také senzitivitu α-bunûk ke glukóze. SniÏuje nalaãno i po jídle jaterní produkci glukózy. Hlavním efektem léãby vildagliptinem je ale pfiedev ím zlep ení funkce a fyziologiãtûj í reaktibilita α- a β-bunûk pankreatu a úprava patologicky zv ené sekrece glukagonu a sníïené sekrece inzulinu [1]. Vildagliptin a jeho fixní kombinace s metforminem Vildagliptin byl v EU registrován v záfií 2007 k léãbû nemocn ch s DM 2. typu v kombinaci s metforminem nebo s thiazolidindiony (TZD) v dávkách 1 x 100 mg/den nebo 2 x 50 mg/den a v kombinaci s deriváty sulfonylurey (SU) v denní dávce 1 x 50 mg. V listopadu 2007 byly zvefiejnûny anal zy dat z klinick ch studií, které ukázaly numericky ãastûj í elevaci jaterních enzymû (ALT a AST více neï trojnásobek normy) u pacientû, ktefií byli léãeni vildagliptinem v dávce 1 x 100 mg dennû (pouze 0,86 %!!! pacientû oproti pacientûm uïívajícím dávku 2 x 50 mg dennû = 0,34 % nebo 1 x 50 mg dennû = 0,21 % ve srovnání s placebem, kde se elevace jaterních enzymû vyskytla u 0,40 % pacientû). Na základû tûchto dat, i kdyï tato malá dysbalance v elevaci jaterních enzymû nebyla klinicky signifikantní, bylo navrïeno pfiezkoumat je tû pfied uvedením na trh dávkovací schéma jiï schválen ch dávek, tj. podávání 2krát dennû 50 mg nebo 1krát dennû 50 mg namísto 1krát dennû 100 mg. Novû tedy zûstává dávkovací schéma 2krát dennû 50 mg v kombinaci s metforminem a TZD a 1krát dennû 50 mg v kombinaci s deriváty SU. Zkoumání patogeneze elevace jaterních testû dále probíhá. Fixní kombinace vildagliptinu a metforminu byla registrována 14. listopadu 2007, dávkovací schéma se nezmûnilo, pouze pfiibyla informace o monitoringu hladiny jaterních enzymû. Pfiípravek je dodáván ve dvou typech fixní kombinace: metformin 850 mg + vildagliptin 50 mg v 1 tabletû nebo metformin 1000 mg + vildagliptin 50 mg v 1 tabletû [3]. Klinické studie Byla provedena celá fiada studií s vildagliptinem nejprve v monoterapii, kde byl prokázán srovnateln efekt s jin mi dnes uïívan mi antidiabetiky, a dále studie kombinaãní. Pokles hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA 1c ) ve 24. t dnu ãiní ve studiích s monoterapií ãi v kombinaci s metforminem, thiazolidindiony ãi s glimepiridem bûhem 24 t dnû 0,6 % aï 1,1 % vûãi placebu [1, 4 6]. Pokud jde o kombinaci vildagliptinu s metforminem, bylo nejprve prokázáno, Ïe oba léky jsou v úãinku na HbA 1c prakticky ekvivalentní (graf 1) [6]. V dal í studii bylo u pacientû nedostateãnû kompenzovan ch metforminem v monoterapii (v prûmûru 2100 mg/den) prokázáno, Ïe pfiidání vildagliptinu v dávce 50 mg/den, resp. 100 mg dennû vede k poklesu HbA 1c o 0,7 %, resp. o 1,1 % bûhem pûlroãní léãby (graf 2). Pfiekvapiv m zji tûním bylo (graf 3), Ïe gastrointestinální vedlej í pfiíznaky byly nejãastûj í u pacientû léãen ch samotn m metforminem oproti pacientûm léãen m kombinací. To svûdãí o minimálním vedlej ím úãinku vildagliptinu na GIT a snad Vildagliptin/metformin fixní kombinace V25

Aktuality i o efektu na sníïení obvykl ch vedlej ích úãinkû léãby metforminem [7]. Léãba vildagliptinem je provázena minimálním rizikem hypoglykémií a Ïádné hypoglykémie se nevyskytly dokonce ani ve studii u pacientû s pouhou poru enou glukózovou tolerancí [5]. Ve srovnávacích kontrolovan ch studiích s monoterapií byla hypoglykémie hlá ena ménû ãasto u 0,4 % pacientû léãen ch vildagliptinem 100 mg dennû ve srovnání s 0,2 % pacientû ve skupinû léãené úãinn m komparátorem nebo placebem. Îádné závaïné nebo tûïké pfiíhody nebyly hlá eny. V klinick ch studiích se poãáteãní hmotnost pacientû nemûnila, kdyï byl podáván vildagliptin v dávce 100 mg dennû jako monoterapie. Terapeutické indikace Vildagliptin je indikován u diabetikû 2. typu v následujících kombinacích [3, 4]: s metforminem u pacientû nedostateãnû kompenzovan ch pfii maximální tolerované dávce v monoterapii metforminem (obsaïen ve fixní kombinaci); s derivátem sulfonylurey u pacientû s nedostateãnou kompenzací pfii maximální dávce derivátu sulfonylurey, pro nûï je léãba metforminem nevhodná z dûvodu kontraindikace nebo nesná enlivosti; s thiazolidindionem u pacientû s nedostateãnou kompenzací, u kter ch je vhodná léãba thiazolidindiony. Pfiípravek obsahující fixní kombinaci vildagliptinu a metforminu je indikován k léãbû diabetu mellitu typu 2 u pacientû, u kter ch nebylo dosaïeno adekvátní úpravy glykémie maximální tolerovanou dávkou perorálnû podávaného samotného metforminu nebo ktefií jiï byli léãeni kombinací samostatnû podávan ch tablet vildagliptinu a metforminu. Interakce a zvlá tní opatrnost Ve studiích bylo prokázáno, Ïe neexistují interakce s metforminem, pioglitazonem, glibenklamidem, amlodipinem, ramiprilem, valsartanem a simvastatinem. Studie neprokazující interakce s warfarinem a digoxinem byly provedeny jen u zdrav ch lidí a nikoli u cílové populace. U pacientû star ích 65 let není nutná úprava dávek, u pacientû star ích 75 let jsou malé zku enosti a pfii léãbû je nutná zv ená opatrnost. U pacientû mlad ích 18 let vûku se léãba nedoporuãuje. Dávkování a zpûsob podání fixní kombinace Pokud pacient jiï uïívá metformin, mûïe b t léãba pfiípravkem s fixní kombinací zahájena podle stávající dávky metforminu buì tabletou o síle 50 mg/850 mg nebo 50 mg/1000 mg podávanou dvakrát dennû podle schématu jedna tableta ráno a druhá veãer. Doporuãená denní dávka Graf 1 Průměrný pokles hladiny glykovaného hemoglobinu při monoterapii vildagliptinem ve srovnání s monoterapií metforminem; podle [6] Schweitzer, et al., 2007. Graf 2 Pokles hodnot HbA 1c po přidání vildagliptinu k metforminu (průměrná dávka metforminu 2,1 g/den); podle [7] Bosi, et al., 2007. Graf 3 Vliv přidání vildagliptinu k metforminu na zlepšení kontroly glykémie a na gastrointestinální nežádoucí účinky; podle [7] Bosi, et al., 2007. V26 Vildagliptin/metformin fixní kombinace

Aktuality je 100 mg vildagliptinu s 2000 mg metformin hydrochloridu. Dávky vy í neï 100 mg vildagliptinu se nedoporuãují. Nejsou klinické zku enosti s podáváním vildagliptinu a metforminu v trojkombinaci s dal ími antidiabetick mi pfiípravky. UÏívání pfiípravku s jídlem nebo hned po jídle mûïe sníïit v skyt gastrointestinálních pfiíznakû souvisejících s léãbou metforminem. Pfiípravek by nemûl b t podáván pacientûm s clearance kreatininu < 60 ml/min a pacientûm se zhor enou funkcí jater, vãetnû pacientû, ktefií mají zv ené hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) nad trojnásobek horní hranice normálu. ProtoÏe se metformin vyluãuje ledvinami a u star ích pacientû je tendence ke sníïení funkce ledvin, mûla by b t u star ích pacientû pravidelnû sledována funkce ledvin. Fixní kombinace vildagliptinu a metforminu nebyla studována u pacientû star ích 75 let. Z tohoto dûvodu se u této populace pfiípravek nedoporuãuje. Podávání dûtem a dospívajícím se vzhledem k chybûjícím údajûm o bezpeãnosti a úãinnosti nedoporuãuje. Kontraindikace Hypersenzitivita na léãivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto pfiípravku. Diabetická ketoacidóza nebo diabetické prekóma. Renální selhání nebo porucha funkce ledvin definovaná jako clearance kreatininu < 60 ml/min. Akutní stavy s moïností zmûny funkce ledvin (dehydratace, závaïná infekce, ok, intravaskulární aplikace jodovan ch kontrastních látek). Akutní nebo chronické onemocnûní, které mûïe b t pfiíãinou tkáàové hypoxie (srdeãní nebo respiraãní selhání, nedávn infarkt myokardu, ok). Zhor ená funkce jater. Akutní intoxikace alkoholem, alkoholismus. Kojení. Závûr Fixní kombinace vildagliptin/metformin se zdá b t bezpeãn m a velmi úãinn m antidiabetikem, které pfiiná í do diabetologie v znamnou zmûnu a novou terapeutickou moïnost. Pfiíznivé jsou minimální vedlej- í úãinky a snadné dávkování. Velmi zajímavé bude sledovat, jak úspû né bude víceleté podávání a zda selhání léãby touto kombinací antidiabetik bude ménû ãasté neï u ostatních antidiabetik. Pfievzato z Remedia 2/2009 Literatura [1] Ahrén B. DPP-4 inhibitors. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2007; 21: 517 533. [2] Haluzík M, Svaãina. Gliptiny. Trendy v diabetologii 12, Praha, Galén 2008. [3] Souhrn údajû o pfiípravku Eucreas (2008). [4] Bolli G, Dotta F, Rochotte E, et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study. Diabetes Obes Metab 2008; 10: 82 90. [5] Henness S, Keam SJ. Vildagliptin. Drugs 2006; 66: 1989 2001. [6] Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA(1c) over 1 year in drug-naive patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2007; 24: 955 961. [7] Bosi E, Camisasca RP, Collober C, et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30: 890 895. V28 Vildagliptin/metformin fixní kombinace

Metabolick syndrom a mozek Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC. Centrum preventivní kardiologie, 2. interní klinika LF v Plzni UK v Praze Souhrn Rosolová H. Metabolický syndrom a mozek. Remedia 2008; 18: 142 147. Metabolický syndrom je v současné době považován za prediabetický, prozánětlivý, prokoagulační a proaterogenní stav; jeho riziko pro aterosklerotické vaskulární nemoci je vyšší, než by bylo riziko vzniklé prostým součtem rizik jeho jednotlivých rizikových faktorů. Za hlavní patofyziologický podklad se považuje inzulinová rezistence. V článku je dokladována role centrálního nervového systému v patogenezi metabolického syndromu. Pozornost je věnována především centrálnímu sympatickému nervovému systému a sympatoadrenálnímu systému a jeho vztahu k metabolickým poruchám v periferních tkáních. Endokanabinoidní systém je další důležitou spojkou mezi mozkem a metabolickým syndromem. Především ovlivněním endokanabinoidních receptorů typu CB 1 lze příznivě naladit energetický metabolismus a zlepšit parametry glycidového a lipidového metabolismu související s metabolickým syndromem. Receptory PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors), nacházející se v jaderných membránách buněk všech orgánů včetně mozku, sehrávají významnou úlohu v propojenosti periferních a centrálních procesů intermediárního metabolismu. Thiazolidindiony, které stimulují PPAR-γ, se využívají v klinické praxi v léčbě diabetu, neboť zlepšují glycidový a lipidový metabolismus a snižují inzulinovou rezistenci. Mozek CNS je řídící orgán, ale všechny procesy regulací, které se váží k intermediárnímu metabolismu, k inzulinové rezistenci a k metabolickému syndromu, nejsou ještě zcela objasněny. Klíčová slova: metabolický syndrom inzulinová rezistence endokanabinoidní receptory typu CB 1 receptory PPAR PPAR-γ thiazolidindiony metabolismus mozek. Přehledy-názory-diskuse Summary Rosolová H. Metabolic syndrome and the brain. Remedia 2008; 18: 142 147. Metabolic syndrome is currently considered as a pre-diabetes condition and a proinflammatory, procoagulatory and proatherogenic condition. The risk for atherosclerotic vascular diseases posed by the metabolic syndrome is higher than a simple sum of individual risks from each of the risk factors. Insulin resistance is considered as the primary underlying pathophysiology. The role of the central nervous system in the pathogenesis of the metabolic syndrome is documented. Attention is paid primarily to the central sympathetic nervous system and sympathetic adrenal system and the role in metabolic disorders in peripheral tissues. The endocannabinoid system is another important link between the brain and metabolic syndrome. Primarily, by influencing CB 1 endocannabinoid receptors, it is possible to enhance energy metabolism and to improve glycide and lipid metabolism parameters associated with the metabolic syndrome. Peroxisome proliferator- -activated receptors (PPARs) found in the nuclear membranes in cells of all organs including the brain play an important role in linking the peripheral and central processes of intermediary metabolism. Thiazolidinediones as PPAR-γ agonists are used in clinical practice for the treatment of diabetes since they enhance glycide and lipid metabolism and reduce insulin resistance. The brain CNS is the control centre, but the regulation processes involved in intermediary metabolism, insulin resistance and metabolic syndrome are still not completely understood. Key words: metabolic syndrome insulin resistance endocannabinoid receptors type CB 1 PPAR receptors PPAR-γ thiazolidinediones metabolism brain. Úvod Metabolick syndrom (MS), tj. soubor fiady aterogenních rizikov ch faktorû, pfiedstavuje pro své nositele v znamnû vysoké riziko vzniku aterosklerotick ch vaskulárních nemocí a diabetu 2. typu; za hlavní bezprostfiední patofyziologick podklad je vût inou povaïována inzulinová rezistence. Metabolick syndrom je v souãasné dobû povaïován za prozánûtliv, prokoagulaãní a proaterogenní stav; riziko pro vznik kardiovaskulárních nemocí je u MS vy í, neï by bylo riziko vzniklé prost m souãtem rizik jeho jednotliv ch rizikov ch faktorû. Lehk zánût endotelu a jeho dysfunkce pfiedstavují první stadia aterogeneze. Souãasnû s aterogenezí je poru ená hemostáza, tzn. existuje nerovnováha mezi koagulaãními a fibrinolytick mi procesy. Jedinci s MS mají vût í sklon k trombogenezi, ale zároveà mají sníïenou fibrinol zu; je známo, Ïe stavy vedoucí k trombogenezi jsou spojeny s vy ím rizikem rozvoje aterotrombogenních pfiíhod. Jedinci s MS trpí ãasnûj ími projevy aterosklerózy, vy - ím v skytem koronárních pfiíhod, cévních mozkov ch pfiíhod a mají fiadu dal ích, i subklinick ch projevû aterosklerózy. Centrální nervov systém (CNS) bezesporu fiídí v echny funkce lidsk ch orgánû, pfiená í vliv faktorû zevního prostfiedí, které zpracovává a pfiedává dále. I kdyï v mozku existuje mnoho autonomních procesû (napfi. fiízení krevního tlaku nezávisle na systémovém krevním tlaku nebo produkce vlastního cholesterolu atd.), je mozek zároveà ovlivàován i jevy probíhajícími v periferii, tj. napfi. cestou zpûtné vazby. Nejinak je tomu zfiejmû i u inzulinové rezistence. Dnes je jiï jasnû prokázáno z experimentálních studií, Ïe v mozku existují receptory pro inzulin, a tedy i v mozku mohou probíhat procesy typické pro inzulinovou rezistenci. Nûkteré experimentální práce na my ích s vyfiazen mi inzulinov mi receptory v mozku (NIRKO neuron- -specific insulin receptor knockout mice) ukazují, Ïe mozková inzulinová rezistence by mohla hrát roli v rozvoji metabolického syndromu [1]. Kde v ak máme hledat spoleãné cesty tûchto patologií? V zkum probíhá na nejrûznûj ích úrovních, ale jak známo, CNS je nejsloïitûj í systém a experimenty v této oblasti jsou velmi limitovány, a proto existuje dosud mnoho nejasností. V voj znalostí o poruchách energetického metabolismu v posledních deseti letech ukazuje na dûleïitou roli mozku, resp. CNS ve fyziologii intermediárního metabolismu i v patofyziologii inzulinové rezistence, MS, abdominální obezity a diabetu 2. typu. Mozek dostává informace z periferních orgánû (z jater, slinivky, tukové tkánû, pfiedev ím z viscerálního tuku, ze stfiev a ze Ïaludku) cestou hormonálních a jin ch signálû (napfi. prostfiednictvím leptinu, inzulinu, glukózy, mastn ch kyselin aj.). Pfiedpokládá se, Ïe centrum této komunikace sídlí v mediobazálním hypotalamu a je bohatû propojeno s oblastmi mozkového kmene a s mezolimbickou oblastí [2]. Tuková tkáà a její hormonální ãinnost má v tomto procesu vût í roli, neï se dfiíve pfiedpokládalo. Hlavní neurotransmitery mozku, které jsou involvovány do kontroly energetického metabolismu, ale také do patogeneze depresivních poruch chování, jsou serotonin a noradre- Metabolický syndrom a mozek V29

Přehledy-názory-diskuse nalin. Proto byl farmakologick v zkum namífien tímto smûrem; sníïení chuti k jídlu bylo dosaïeno pomocí inhibitorû zpûtného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (sibutramin); pfiestoïe pûvodním zámûrem bylo hledání antidepresivnû pûsobící substance, byl objeven centrálnû pûsobící lék redukující chuè k jídlu. Kromû redukce hmotnosti dochází pfii léãbû sibutraminem k úbytku abdominální tukové tkánû, ke zlep ení inzulinové senzitivity, k redukci hladin inzulinu a ke zlep ení kontroly glykémie i lipidového metabolismu. Ovlivnit depresivní poruchy chování se podafiilo inhibitorem zpûtného vychytávání serotoninu (sertralin), av ak poklesu hmotnosti se dosahuje touto léãbou vût- inou pouze bûhem prvních mûsícû léãby deprese. Z tûchto farmakologick ch zku eností je moïné zpûtnû odvodit patofyziologickou souvislost metabolick ch i psychick ch poruch, jejichï hlavními neurotransmitery jsou serotonin a noradrenalin a hlavními zevními vlivy dlouhodob stres, nadmûrné pfiijímání potravy, rozvoj inzulinové rezistence, metabolického syndromu a abdominální obezity. Lze proto vyslovit hypotézu, Ïe u osob s metabolick m syndromem se mûïe jednat o patologickou aktivaci neuroendokrinní hypotalamo-sympato-adrenální osy, viz obr. 1 [3]. Mozek a metabolick syndrom spojují tfii mechanismy, které mají návaznost na moïnosti farmakologického ovlivnûní: centrální sympatick nervov systém, endokanabinoidní systém a receptory PPAR. I. Centrální sympatick nervov systém a inzulinová rezistence Autonomní vegetativní nervstvo, tj. sympatick (SNS) a parasympatick nervov systém (PSNS), hraje v patofyziologii MS dûleïitou roli. Porucha rovnováhy mezi sympatick m a parasympatick m nervov m systémem je povaïována za dûleïit patofyziologick mechanismus rozvoje nûkter ch kardiovaskulárních chorob. Pfievaha tonu sympatiku byla nejvíce studována v souvislosti s patogenezí hypertenze. Dnes je zv ená aktivita sympatiku stfiedem pozornosti v souvislosti s dal ími chorobami s ischemickou chorobou srdeãní, se srdeãním nebo ledvinn m selháváním, s inzulinovou rezistencí, resp. s MS, s obezitou abdominálního typu, s diabetem 2. typu a také napfi. s depresivní poruchou chování. O sníïené aktivitû PSNS a její úloze v patogenezi chorob s vy í aktivitou SNS existuje ménû informací, i kdyï je pochopitelné, Ïe bez potlaãení PSNS by se nemohla zv ená aktivita SNS uplatnit. Centrální ãást SNS je uloïena v hypotalamu a v prodlouïené mí e, zatímco ãást Obr. 1 Zevní vlivy (životní styl) způsobují aktivaci hypotalamo-sympato-adrenální osy a její podíl na rozvoji metabolického syndromu. Působení zevních vlivů (nadměrný příjem potravy, kouření, sedavý způsob života nebo psychosociální stres) je přenášeno přes mozkovou kůru, talamus a limbický systém do hypotalamu. Je aktivován sympatoadrenální systém, tj. centrální část sympatického nervového systému a dřeň nadledvin. Prostřednictvím neuromediátorů katecholaminů a kortikoidů vzniká u senzitivních jedinců inzulinová rezistence, zvyšuje se krevní tlak a může vzniknout i depresivní porucha chování. periferní je pfiedstavována neurony vycházejícími z jader postranních rohû mí ních a pfies sympatická ganglia pokraãujícími k jednotliv m orgánûm. V hypotalamu se nacházejí rûzná centra pro regulaci kardiovaskulárního systému (nucleus paraventricularis a nuclei posteriores), centra pro regulaci pfiíjmu potravy a tekutin (centrum hladu, sytosti a Ïíznû), ale i centra fiídící tûlesnou teplotu aj. Hypotalamus tedy sdruïuje vegetativní fiízení kardiovaskulárního systému a procesû ovlivàujících intermediární metabolismus, coï by mohlo pfiispût k vysvûtlení ãastého v skytu metabolick ch poruch u arteriální hypertenze i k objasnûní vzniku abdominální obezity, která ãasto provází jak hypertenzi, tak i MS. ProdlouÏená mícha má dvû ãásti: horní (rostrální) a dolní (kaudální) ãást. V horní prodlouïené mí e je dûleïitá presorická oblast rostrální ventrolaterální mícha (RVLM), coï je spontánnû sympatoexcitaãní oblast, která je bohatû inervována z kardiovaskulárních center hypotalamu a z limbického systému, kter pfiedává podnûty z mozkové kûry a z talamu. SNS i PSNS zprostfiedkovávají svûj vliv na kardiovaskulární systém cestou baro- a chemosenzitivních reflexû. V dorzální ãásti rostrální míchy se nachází nucleus tractus solitarii (NTS), kter hraje dûleïitou roli v arteriálním baroreceptorovém reflexu. Tento reflex umoïàuje tlumení spontánní aktivity presorické oblasti (RVLM) a tím sníïení aktivity periferního SNS (obr. 2). Sympatická nervová zakonãení produkují pfieváïnû noradrenalin a provádûjí znaãnou modulaci sympatické aktivity. Neurotransmitery zprostfiedkovávají podnûty kardiovaskulárních center SNS na periferních α 1 -receptorech (dochází k vazokonstrikci V30 Metabolický syndrom a mozek

arteriol a venul), na β 1 -receptorech v srdci (zvy uje se tepová frekvence) a na β 1 -receptorech v ledvinách (dochází k vazokonstrikci vas afferens a vas efferens, k hyperfiltraci a zv ené permeabilitû glomerulû, k zadr- Ïování sodíku a vody). Sympatoadrenální systém zahrnuje SNS a dfieà nadledvin. DfieÀ nadledvin je pozûstatkem sympatického ganglia, jehoï neurony ztratily axony, a tak secernují látky, pûvodnû neurotransmitery, nyní adrenalin v 85 % a noradrenalin v 15 % aj. pfiímo do krve, kde se uplatàují jako neurohormony. DfieÀ nadledvin je stimulována pregangliov mi vlákny (trunci sympathici), která pfiicházejí splanchnick mi nervy z postranních rohû mí ních (ncl. intermediolaterales), viz obr. 3. Vzájemn vztah centrálního sympatiku a dfienû nadledvin v souvislosti s kardiovaskulárním systémem a metabolick mi procesy je v disociaci, tj. pfii stimulaci centrálního SNS dochází k útlumu dfienû nadledvin a naopak. Sympatoadrenální systém je dnes pova- Ïován za spojovací ãlánek mezi inzulinovou rezistencí a vznikem rizikov ch faktorû typick ch pro MS. U zdrav ch jedincû vede sníïen metabolismus glukózy bûhem laãnûní ke sníïení aktivity centrálního SNS v hypotalamu a prodlouïené mí e. SníÏená hladina glykémie v ak stimuluje aktivitu dfienû nadledvin, která vede kromû jiného i ke stimulaci lipol zy v tukov ch buàkách. Po jídle se aktivace obou systémû obrací. U jedincû s inzulinovou rezistencí je aktivace obou systémû v dobû laãnûní podobná situaci u zdrav ch osob po jídle, tj. aktivita centrálního SNS zûstává trvale zv ená (obr. 4). Naru ené vychytávání glukózy z plazmy vede k útlumu adrenální aktivity, a tím dochází ke sníïení lipol zy a vzniku dyslipidémie typické pro metabolick syndrom, coï znamená vy í hladinu triglyceridû a niï í hladinu HDL cholesterolu. Bûhem jídla se tento stav stupàuje, stoupá postprandiální glykémie a hypertriglyceridémie [4]. Aktivovan centrální SNS vede k vy í tepové frekvenci, vût ímu srdeãnímu v deji, k vazokonstrikci a k vût í reabsorpci sodíku a vody a to v e zpûsobuje zvy ování krevního tlaku. Na zvy ování krevního tlaku se podílí rovnûï fiada mechanismû vyvolan ch hyperinzulinémií, která je kompenzatorním mechanismem inzulinové rezistence. ZároveÀ je SNS v interakci s fiadou dal ích mechanismû, jako je renin-angiotenzinov systém, metabolismus natria, vyluãování vazopresinu, vztah k vazodilataãním peptidûm a pfiedev ím k inzulinové rezistenci. Souãasnû zv ená aktivita renin- -angiotenzinového systému vede k dal ímu zvy ování krevního tlaku a k rozvoji orgánov ch komplikací, pfiedev ím k hypertenzní remodelaci levé komory a stûn arterií. Z klinického pohledu není rozhodující, + RVLM NTS kter z regulaãních mechanismû je primární, zda inzulinová rezistence ãi SNS, je v ak rozhodující vybírat takové léky sniïující krevní tlak, které dokáïí ovlivnit nadmûrnou aktivitu SNS a zároveà neporu it nebo sníïit inzulinovou rezistenci. Zv ená aktivita SNS je v pfiímé asociaci nejen s kardiovaskulární, ale i s celkovou mortalitou. Tepová frekvence, jednoduch projev sympatické aktivity, byla v pfiímé asociaci s úmrtností v epidemiologické studii u muïû i u Ïen z framinghamské populace [5]. Kvalita funkce SNS je na jedné stranû dána geneticky, na druhé stranû je ovlivàována celou fiadou zevních faktorû. Vliv zevních faktorû zprostfiedkovávají hypotalamická jádra; jak se tyto vlivy odrazí na funkci SNS, závisí na individuální vulnerabilitû organismu. Zv enou aktivitu SNS lze velmi úspû - nû ovlivnit úpravou Ïivotního stylu, tj. nefarmakologicky. Je dostateãnû prokázáno, Ïe racionální nízkoenergetická dieta, nekoufiení a pravidelná pohybová aktivita v znamnû sniïují inzulinovou rezistenci a sympatickou nervovou aktivitu, a následnû sniïují riziko vzniku aterosklerotick ch vaskulárních nemocí a jejich komplikací, tj. pfiedev ím akutních koronárních syndromû a akutní ischemické mozkové pfiíhody, ale také sniïují riziko vzniku DM 2. Pomocí lékû lze nejlépe ovlivnit zv enou aktivitu SNS nûkter mi antihypertenzivy. Standardní terapie hypertenze thiazidov mi diuretiky a β- -blokátory má nepfiíznivé metabolické úãinky, a proto bychom je nemûli u nemocn ch s MS indikovat jako léky první volby. V léãbû hypertenze s metabolick mi poruchami lze indikovat metabolicky neutrální diuretikum indapamid, kter kromû mírnûj ího diuretického úãinku má zároveà pfiím protektivní úãinek na stûny arterií. CVLM ncl. intermediolateralis pátefiní mícha rostrální ãást prodlouïené míchy kaudální ãást prodlouïené míchy Obr. 2 Prodloužená mícha a baroreceptorový reflex. Prodloužená mícha se rozděluje na proximální část rostrální míchu a kaudální část kaudální míchu. Obrázek znázorňuje zjednodušený baroreceptorový reflex. Zvýšení systémového krevního tlaku stimuluje neurony baroreceptorů umístěných ve stěně aortálního oblouku a kyfotického sinu. Podnět je veden aferentními vlákny do nucleus tractus solitarii (NTS), kde dochází k depolarizaci excitačních neuronů. Podnět je veden do kaudální ventrolaterální míchy (CVLM), kde dochází k depolarizaci inhibičního neuronu. Inhibiční neuron ztlumí spontánní aktivitu presorické oblasti v rostrální ventrolaterální míše (RVLM). Tak dochází k útlumu sympatoexcitačních neuronů a k poklesu aktivity periferního sympatického nervového systému, následně pak k poklesu krevního tlaku. Tento mechanismus nepřímé inhibice excitační dráhy se nazývá disfacilitace. RVLM rostrální ventrolaterální oblast prodloužené míchy, CVLM kaudální ventrolaterální oblast prodloužené míchy, NTS nucleus tractus solitarii Přehledy-názory-diskuse Metabolický syndrom a mozek V31

Přehledy-názory-diskuse Blokátory kalciov ch kanálû dihydropyridinového typu s krátkodob m úãinkem zvy ují aktivitu SNS, a proto se jiï nedoporuãují v léãbû hypertenze. Dihydropyridiny s dlouhodob m úãinkem by nemûly zvy ovat aktivitu SNS, ale v sledky prezentované v literatufie jsou rozporuplné; velmi vhodná je proto kombinace dihydropyridinû s β-blokátory nebo s inhibitory renin-angiotenzinového systému, které také sniïují aktivitu SNS. Aktivitu SNS sniïují benzothiazepiny (diltiazem), a je tû více fenylalkylaminy (verapamil). Nejvhodnûj ími antihypertenzivy, která mají pfiíznivé metabolické, kardioprotektivní, vazoprotektivní a nefroprotektivní úãinky nezávislé na redukci systémového krevního tlaku a zároveà sniïují aktivitu SNS, jsou inhibitory renin-angiotenzinového systému, tj. inhibitory ACE a blokátory receptorû AT 1 pro angiotenzin II (sartany). Tato léãiva zlep ují endotelovou dysfunkci, neovlivàují lipidov profil, ale zlep ují fibrinol zu a zvy ují inzulinovou senzitivitu prûmûrnû o 10 15 %, a proto jejich podávání vede pfii léãbû hypertenze u vysoce rizikov ch osob k v znamné redukci rizika vzniku diabetu 2. typu. Sartany patfií mezi léky s nejvy ím úãinkem na prevenci vzniku diabetu, jak zjistila network meta-analysis provedená na základû 22 klinick ch studií, tj. u více neï 140 tisíc nemocn ch. Novou generaci centrálnû pûsobících antihypertenziv pfiedstavují agonisté imidazolinov ch receptorû (moxonidin, rilmenidin). Imidazolinové receptory jsou uloïeny v laterální ãásti rostrální míchy v nucleus reticularis lateralis jsou více zapojeny do regulace krevního tlaku neï α 2 -receptory. Imidazoliny, tj. látky aktivující imidazolinové receptory, dokáïí mechanismem podobn m baroreceptorovému reflexu sníïit spontánní aktivitu sympatick ch center. Moxonidin a rilmenidin jsou stfiednû úãinná atihypertenziva, která sniïují aktivitu sympatiku, zlep ují inzulinovou senzitivitu (cca o 25 %), a lze proto pfiedpokládat jejich dostateãnou kardioprotektivitu. V souãasné dobû jsou doporuãována pfiedev ím do kombinaãní terapie hypertenze, ale vzhledem k jejich dobré sná enlivosti nic nebrání jejich uïívání v monoterapii; vhodnou indikaci imidazolinû pfiedstavují hypertenze s nejvût í aktivací SNS, tedy juvenilní hypertenze, hypertenze spojená s abdominální obezitou, s inzulinovou rezistencí, eventuálnû s diabetem 2. typu. II. Endokanabinoidní systém Objev prvního endokanabinoidního receptoru a jedné jeho endogenní ligandy na zaãátku 90. let poskytl první pfiedstavu o nervovém modulátoru endokanabinoidním systému, kter reguluje synaptické neurotransmise. Jeho ligandy byly nazvány endokanabinoidy; nejvíce studované ncl. intermediolateralis postgangliová vlákna α 1 arterioly, venuly RVLM noradrenalin β 1 ledviny Obr. 3 Sympatoadrenální systém. Sympatoexcitační neuron z presorické oblasti rostrální ventrolaterální míchy (RVLM) stimuluje intermediolaterální jádra v páteřní míše, kde začínají pregangliová sympatická vlákna trunci sympathici. Tato vlákna většinou končí v sympatických gangliích a v chromafinních buňkách dřeně nadledvin. V dřeni nadledvin vyvolává sympatická stimulace produkci neurohormonů, především adrenalinu (A). Sympatická nervová zakončení regulující kardiovaskulární systém produkují většinou noradrenalin (NA) a působí na receptorech α a β v cévách, v srdci a v ledvinách. RVLM rostrální ventrolaterální oblast prodloužené míchy, CVLM kaudální ventrolaterální oblast prodloužené míchy, NTS nucleus tractus solitarii trunci sympathici β 1 srdce RVM adrenalin rostrální ãást prodlouïené míchy kaudální ãást prodlouïené míchy pátefiní mícha dfieà nadledvin ligandy anandamid a 2-arachidonoylglycerol jsou produkovány postsynapticky podle potfieby na rûzné stresové stimuly. Endokanabinoidní systém reguluje prostfiednictvím dal ích neurotransmiterû, mediátorû a hormonû chuè k jídlu, pfiíjem potravy, relaxaci, vnímání bolesti, ovlivàuje pamûè, ale mûïe hrát roli u fiady rûzn ch chorob, napfi. u roztrou ené sklerózy mozkomí ní, u Parkinsonovy choroby i u nûkter ch nádorû aj. Receptory endokanabinoidního systému typu CB 1 se vyskytují v mozku i v periferních orgánech (v játrech, tukové tkáni, svalech aj.) a mají vztah k regulaci energetického metabolismu. Tonická endokanabinoidní aktivita v limbické oblasti mozku je klíãovou komponentou v neurochemické regulaci chuti k jídlu a pfiíjmu potravy. V laterálním hypotalamu se odehrává interakce mezi leptinem (ghrelinem a dal ími hormony tukové tkánû) na jedné stranû a endokanabinoidy na stranû druhé, ãímï dochází k modulaci chuti k jídlu [6]. Vztah endokanabinoidního systému a regulace energetického metabolismu má nejblíïe k patofyziologii MS. U nûkter ch patologick ch stavû dochází k nadmûrné aktivaci endokanabinoidního systému, napfi. u MS, hypertonikû, obézních atd. Potlaãení zv ené aktivity je jednou z cest, jak sníïit pfiíjem potravy V32 Metabolický syndrom a mozek