Tamara Bergerová Ústav mikrobiologie FN Plzeň Kongres ČSIM 28.5.2015 Hradec Králové 1
Rezistence k antibiotikům hlavní problémy současnosti ESKAPE baktérie Restart vývoje antibiotik iniciativy EU a USA Vývoj nových antibiotik a nástup rezistence Nové antibakteriální látky stručný přehled Charakteristika nových antibiotik použitelných pro praxi (nově schválená, ev. ve 3. fázi klin. Zkoušení) 2
Ročně zemře cca 25 000 lidí v souvislosti s multirezistentními baktériemi v EU Celkové náklady činí 1,5 bilionů Euro 3
4 4 4
Enterococcus faecium (přirozená rezistence k většině antibiotik, VRE) Staphylococcus aureus (MRSA) Klebsiella pneumoniae (ESBL+, AmpC, KPC) Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterobacter sp.(esbl+, KPC, AmpC) 5
2005 2013 6
2004 2007 2010 2013 7
2005 2013 8
2005 2013 9
40 35 30 25 20 15 10 5 0 % R 2009 2010 2011 2012 2013 % R Lineární (% R) 10
2005 2013 11
2005 2013 12
2003 2013 13
Rok 2009 Technická zpráva ECDC : The Bacterial Challenge:Time to react Projekt New Drug for Bad Bugs (ND4BB) COMBACTE projekt Combatting Bacterial Resistance in Europe příprava klinických studií za úzké spolupráce far. průmyslu, akademické sféry, sítě klinických a laboratorních pracovišť s cílem rychlejšího uvádění nových antibiotik do praxe 14
Konsensus U.S. vlády, průmyslu a lékařské veřejnosti nutnost změny regulační politiky a ekonomické zvýhodnění vývoje antibiotik 2012 The Generating Antibiotics Incentives Now (GAIN) Act QIDP qualified infectious disease product podpora, přednostní review Předložen koncept IDSA: LPAD (limited population antibacterial drug) Pathogen specific guidance schválení antibiotika pro léčbu rezistentních infekcí, bez specifikace typu infekce 15
Nature Chemical Biology 3, 541-548 (2007) Published online: 20 August 2007 16
Implications for Global Health and Novel Intervention Strategies: Workshop Summary (2010) 17
Stav k prosinci 2014: 4 antibiotika schválená FDA (oritavancin, dalbavancin, tedizolid pro G+, 1 pro G- ceftolozan/tazobactam) 1 antibiotikum před schválením (2015) ceftazidim/avibactam pro G- 10 substancí Fáze 1 3 pro G-, 1 pro CDI 18 substancí Fáze 2 13 pro G-, 2 pro CDI 8 substancí Fáze 3 5 pro G-, 2 pro CDI 18
a. úpravy již existujících molekul b. zcela nové molekuly s novým mechanismem účinku c. jiný princip (protilátky, ) (d. návrat oldies změny dávkovacích režimů - colistin) 19
Oxazolidinony Lipoglykopeptidy, lipopeptidy Tetracykliny Aminoglykosidy Makrolidy Nové cef.+staré BLI Cef., karbapenemy, azactam + nové BLI Fabl inhibitory (metab. mastných kyselin) Inhibitory metabolismu NK Pleuromutiliny (retapamulin z hlívy ústřičné) Defensin-mimetics (antibakteriální účinek na bázi podobnosti s peptidy defensiny) Protilátky (proti Staph. aureus a Ps. aeruginosa) Vakcíny Produkty nekultivovatelných bakterií (Elephtheria terrae -teixobactin) Produkty mořských hub (lassomycin) Nanočástice 20
Antibiotika již schválená FDA a/nebo EMA Antibiotika ve 2./3. fázi klinického zkoušení Antibiotika určená FDA jako QIDP (qualified infectious diseases products) pro život ohrožující infekce 21
Cefalosporin 3. generace + non-betalaktamový inhibitor ESBL, AmpC betalaktamáz, karbapenemáz (KPC) Cíl: G-tyčinky rezistentní ke karbapenemům, včetně pseudomonád Neúčinkuje na stafylokoky, enterokoky, G- anaeroby, stenotrophomonády a další nefermentující G- tyčinky s produkcí metallo-betalaktamáz Toxicita : minimální Indikace: komplikované IMC, komplikované nitrobřišní infekce, (nozokomiální pneumonie včetně VA ne FDA) Příprava studií pro pediatrické indikace Dostupnost: USA schválen FDA 2015; EU EMA během 2015 22
Cefalosporin 5. generace + non-betalaktamový inhibitor ESBL, AmpC betalaktamáz, karbapenemáz (KPC) Cíl: G-tyčinky rezistentní ke cefalosporinům 3. a 4. generace, karbapenemům, St. aureus včetně MRSA Neúčinkuje na enterokoky, pseudomonády, acinetobactery, stenotrophomonády a další nefermentující G- tyčinky s produkcí metallo-betalaktamáz Toxicita : minimální Indikace: komplikované IMC, komplikované nitrobřišní infekce, (nozokomiální pneumonie včetně VA ne FDA) Dostupnost: fáze II 23
Nový cefalosporin se známým inhibitorem betalaktamázy Cíl: E. coli a Klebsiella pneumoniae i s produkcí ESBL, zejména účinný na Pseudomonas aeruginosa Neúčinkuje na MRSA, enterokoky, acinetobactery Toxicita : minimální Indikace: komplikované IMC, komplikované nitrobřišní infekce, (nozokomiální pneumonie včetně VA ne FDA) Dostupnost: USA schválen FDA 2014, EU zatím ne 24
Známý karbapenem s novým inhibitorem betalaktamáz, kromě metalobetalaktamáz (MBL) Cíl: Klebsiella spp. a Pseudomonas aeruginosa rez. na imipenem Neúčinkuje na kmeny s MBL, MRSA, VRE Toxicita : minimální Indikace: komplikované IMC, komplikované nitrobřišní infekce, nozokomiální pneumonie včetně VA Dostupnost: fáze II 25
Známý karbapenem s novým inhibitorem betalaktamáz, kromě metalobetalaktamáz (MBL) Cíl: Klebsiella spp. a Pseudomonas aeruginosa rez. na imipenem Neúčinkuje na kmeny s MBL, MRSA, VRE Toxicita : minimální Indikace: široké spektrum bakteriálních infekcí způsobených MDR včetně bakteriémie, febrilní neutropénie Dostupnost: fáze III 26
Fluorochinolon Cíl: G+ streptokoky, stafylokoky včetně MRSA, enterokoky, G- včetně Pseudomonas aeruginosa Perorální i parenterální Indikace: komunitní pneumonie, komplikované infekce kůže a podkoží, HA pneumonie, komplikované IMC, komplikované nitrobřišní infekce Dostupnost: fáze III 27
Aminoglykozid odvozený od sisomycinu Cíl: G-negativní tyčinky včetně pseudomonád, kmenů rezistentních na karbapenemy, acinetobactery, stafylokoky včetně MRSA, VISA a VRSA v kombinaci s daptomycinem Neúčinkuje na: streptokoky, anaeroby Dávkování: 1x denně Toxicita : minimální ve srovnání s amikacinem, není nefrotoxický ani ototxický Indikace: katetrové infekce, HA a VA pneumonie, komplikované IMC a infekce nitrobřišní; cíleně infekce CRE Dostupnost: fáze III 28
Fluorocyklin Cíl: G-negativní tyčinky včetně ESBL +, KPC+ G+ stafylokoky, Neúčinkuje na: pseudomonády Farmakokinetika: podobná tigecyklinu Dávkování: 1x denně Indikace: komplikované nitrobřišní infekce, komplikované IMC, infekce měkkých tkání, HA pneumonie Dostupnost: fáze III 29
Oxazolidinon, prodrug (aktivní torezolid) Cíl: G-pozitivní bakterie stafylokoky, enterokoky i rezistentní na linezolid Neúčinkuje na: G- tyčinky Farmakokinetika: podobná linezolidu Dávkování: 1x denně, p.o. a i.v. Toxicita : nižší (hematotoxicita) Indikace: infekce kůže a podkoží, HA a VA pneumonie Dostupnost: USA FDA 2014, EU EMA 2015 30
Lipoglykopeptidové antibiotikum Cíl: G+pozitivní bakterie stafylokoky včetně MRSA, enterokoky Neúčinkuje na: G- tyčinky Farmakokinetika: nemetabolizuje se, pomalu se vylučuje Toxicita : minimální, mírné NÚL Indikace: infekce měkkých tkání včetně MRSA Dostupnost: FDA 2014, EMA 2014 31
Lipoglykopeptidové antibiotikum Cíl: G+pozitivní bakterie stafylokoky, enterokoky Neúčinkuje na: G- tyčinky Farmakokinetika: podobná vankomycinu Dávkování: 1x/týden Toxicita : nižší než u vankomycinu Indikace: infekce kůže a měkkých tkání, CA pneumonie Dostupnost: FDA 2014, EMA 2014 32
Vývoj nových antibiotik v EU i USA je významně podporován, snaha o rychlé uvedení nových látek fast track Je nutné velmi uvážlivě zacházet s novými antibiotiky zabránit masovému používání Je nutné změnit postoj k používání všech antibiotik při využití diagnostických metod a při důsledném dodržování neantibiotických postupů: Clean Care is Safer Care Nová antibiotika nejsou jediným a trvalým řešením současného stavu rezistence! 33
34