-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan- -1,2-diol. Sumární vzorec: C 23 H 28 F 2 N 6 O 4 S Relativní molekulová hmotnost: 523

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Farmakologick ústav 3. LF UK, Praha Souhrn Bultas J.. Remedia 2011; 21: 116 125. Inhibice destičkových receptorů pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y 12 patří k zavedeným léčebným postupům v indikaci snížení trombotických komplikací u akutních i chronických kardiovaskulárních příhod či instrumentálních výkonů v tepenném řečišti. Podávání zlatého standardu klopidogrelu je spojeno s asi 30% výskytem rezistence k léčbě při polymorfismu bioaktivačních enzymů. Z těchto důvodů byly zavedeny nové inhibitory receptorů pro ADP. je prvým představitelem nové generace non-thienopyridinových reverzibilních inhibitorů receptorů pro ADP typu P2Y 12, které působí bez nutnosti bioaktivace. Na inhibici receptoru se podílí rozhodující měrou mateřská substance, aktivní metabolit se účastní jen z jedné čtvrtiny. Po perorálním podání se rychle a stabilně resorbuje, nástup účinku je rychlý 30 až 60 minut, eliminační poločas se pohybuje mezi 6 13 hodinami, biodegradován je izoenzymem CYP3A4 a je vylučován játry do žluči. Z klinických studií je rozhodující studie PLATO, v níž byl porovnáván účinek tikagreloru s klopidogrelem na mortalitu a morbiditu u nemocných s akutními koronárními příhodami (typu STEMI i non-stemi). Nárazová dávka tikagreloru byla 180 mg a udržovací dávka 90 mg podávaných dvakrát denně, nárazová dávka klopidogrelu byla 300 mg či 600 mg a udržovací 75 mg jednou denně. Téměř všichni nemocní (94 %) dostávali též kyselinu acetylsalicylovou. Léčba trvala 6 12 měsíců. Doložen byl významný pokles kombinovaného ukazatele (kardiovaskulární mortality a nefatálního infarktu myokardu či iktu) proti klopidogrelu o 16 %, o stejné procento poklesl týž ukazatel při záměně kardiovaskulární za celkovou mortalitu. U nemocných s implantací stentu v rámci primární intervence klesl výskyt trombotického uzávěru v místě stentu o 33 %. Při sledování bezpečnosti nedošlo ke zvýšení počtu krvácivých příhod. je schválen k užití, optimálně v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, v dávce 2krát denně 90 mg v indikaci prevence trombotických příhod u nemocných s akutními koronárními příhodami typu anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace úseku ST (non-stemi příhody) či s infarktem myokardu s elevací úseku ST (STEMI příhody). Klíčová slova: tikagrelor protidestičkové léky akutní koronární syndromy inhibitory receptorů pro ADP typu P2Y 12. Summary Bultas J. Ticagrelor. Remedia 2011; 21: 116 125. Inhibition of platelet P2Y 12 ADP (adenosin diphosphate) receptors is a well-established therapeutic strategy in reducing thrombotic complications in both acute and chronic cardiovascular events and instrumental procedures in the arterial system. The administration of the gold standard, clopidogrel, is associated with about 30% resistance to therapy as a result of bioactivation enzyme polymorphisms. For these reasons, novel ADP receptor inhibitors were introduced. Ticagrelor is the first representative of a new generation of non-thienopyridine reversible platelet P2Y 12 ADP receptor antagonists that are effective without the need for bioactivation. The mother substance plays a crucial role in the inhibition of the receptor, while the active metabolite only accounts for a quarter of the inhibitory activity. After oral administration, ticagrelor is quickly and stably absorbed and has a rapid onset of action, within 30 to 60 minutes, its half life ranges from 6 to 13 hours, it is biodegradable/metabolized by the CYP3A4 isoenzyme, and is eliminated by the liver into the bile. The crucial PLATO trial compares the effects of ticagrelor versus clopidogrel on the mortality and morbidity of STEMI and non-stemi patients with acute coronary events. Ticagrelor was given at a loading dose of 180 mg followed by a maintenance dose of 90 mg twice daily, while clopidogrel was given at a loading dose of 300 mg or 600 mg, followed by a maintenance dose of 75 mg once daily. Nearly all patients (94%) also received acetylsalicylic acid. The treatment lasted 6 to12 months. A significant reduction by 16% was found in the combined endpoint (cardiovascular mortality and nonfatal myocardial infarction or stroke) for ticagrelor compared to clopidogrel and the same reduction in the combined endpoint of overall (instead of cardiovascular) mortality and nonfatal myocardial infarction or stroke. The patients after primary intervention with stent implantation showed a 33% reduction in thrombotic occlusion at the stenting site. The safety outcome data did not show any increase in bleeding events. Ticagrelor has been approved for use, optimally in combination with acetylsalicylic acid, at a dose of 90 mg twice daily in the prevention of thrombotic events in patients with acute coronary events such as angina pectoris and ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) or non-stemi. Key words: ticagrelor anti-platelet drugs acute coronary syndromes P2Y 12 ADP receptor inhibitors. Farmakologická skupina Antitrombotikum, protidestiãkov lék ze skupiny selektivních, pfiím ch a reverzibilních inhibitorû trombocytárních receptorû pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y 12. Chemické a fyzikální vlastnosti, derivát pyrimidinu (cyklopentyl-triazolo-pyrimidin, cel chemick vzorec viz obr. 1), je moïno chemicky popsat jako (1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)- -2-(3,4-difluorofenyl)cyklopropyl]amino]-5- -propylsulfanyltriazolo[4,5-d]pyrimidin- -3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan- -1,2-diol. Sumární vzorec: C 23 H 28 F 2 N 6 O 4 S Relativní molekulová hmotnost: 523 Struktura tikagreloru ATP analoga je odvozena od adenosintrifosfátu (ATP), pfiirozeného inhibitoru receptoru pro ADP typu P2Y 12. Substituce na adenosinovém jádfie vede na jedné stranû ke zv ení afinity k receptoru asi o dva fiády, substituce na dal ím místû pak zaji Èuje stabilitu molekuly a umoïàuje perorální podání. Mechanismus úãinku, farmakodynamika a) jako blokátor receptoru pro ADP typu P2Y 12 v trombocytu je blokátorem trombocytárního receptoru pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y 12. Nutno jen dodat nûkolik pfiívlastkû: je blokátorem reverzibilním, to znamená, Ïe na rozdíl od thienopyridinov ch blokátorû (klopidogrelu, prasugrelu ãi tiklopidinu) je jeho vazba doãasná, kompetitivní a doba inhibice trvá omezenou dobu, zatímco ireverzibilní inhibice je trvalá po celou dobu cirkulace trombocytu. Dal í pfií- 116

C 23 H 28 F 2 N 6 O 4 S Mr 523 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec tikagreloru. vlastek vyjadfiuje, Ïe jde o blokátor přímý, coï znamená, Ïe tikagrelor je aktivní substancí a nevyïaduje bioaktivaci na úãinn metabolit. Naproti tomu thienopyridinové blokátory receptorû pro ADP jsou proléãiva a pûsobí aï po transformaci. Koneãnû tfietím atributem je adjektivum selektivní, pûsobení na více neï desítku jin ch purinergních receptorû v rozliãn ch tkáních je zanedbatelné. Primární, tedy destiãková hemostáza má nûkolik zásadních fází. Prvou je aktivace a adheze trombocytu, která je navozena zejména kontaktem s kolagenem za úãasti von Willebrandova faktoru (vwf); dále se na aktivaci úãastní fiada receptorû trombinové receptory (PAR-1, PAR-3 a PAR-4) stimulované trombinem uvolnûn m pfii iniciaci sekundární hemostázy ãi receptory aktivované vlastními trombocytárními pûsobky po degranulaci trombocytu tromboxanov receptor A2, ADP receptor, receptor pro PAF (platelet activated factor). Aktivace je sledována zmûnou tvaru, adhezí ke kolagenu a uvolnûním fiady uveden ch destiãkov ch pûsobkû. Exprese vazn ch trombocytárních receptorû IIb/IIIa na povrchu destiãky je podmínkou pro vzájemnou vazbu, tedy agregaci trombocytu. Vlastní receptor P2Y 12 pro ADP je jedním ze dvou trombocytárních purinergních receptorû. Oba receptory, P2Y 1 i P2Y 12, patfií k typu transmembránov ch receptorû spfiaïen ch s G-proteinem. Prv pûsobí na kalciov kanál a zaji Èuje rychl prûnik kalcia do cytoplazmy trombocytu s následnou zmûnou tvaru (améboidní) a rychlou, ale krátkodobou reverzibilní agregací trombocytu, druh inhibuje enzym adenylcyklázu a vede k dlouhodobé agregaci. Ke správné funkci primární hemostázy je nutná aktivace obou receptorû ADP. Receptory typu P2Y 12 v ak mají klíãovou úlohu stimulují aktivaci trombocytû, potencují degranulaci pûsobkû navozenou napfi. tromboxanem A 2 (TXA 2 ), a zejména stabilizují agregaci trombocytû navozenou trombinem ãi TXA 2 [1 3]. Pro pochopení mechanismu úãinku inhibitorû destiãkov ch receptorû ADP je dûleïitá inhibice adenylcyklázy, enzymu katalyzujícího konverzi ATP na cyklick adenosinmonofosfát (camp). Adenylcykláza stimuluje (uvolnûním camp) fosforylaci regulaãního intracelulárního proteinu VASP (Vasodilator Stimulated Phosphoprotein). Fosforylovan VASP (VASP-P) blokuje aktivaci trombocytu, zatímco defosforylovan VASP destiãku aktivuje. Pomûr VASP- -P/VASP je na jedné stranû kontrolován ADP. Jeho protiváhou je nûkolik pûsobkû, zvlá tû v ak prostaglandin E 1 (PGE 1 ) a prostacyklin (PGI 2 ), které adenylcyklázu aktivují. Na jedné stranû tak máme aktivaãní kaskádu kontrolovanou ADP, kterou pfiedstavuje fietûzec: uvolnûní ADP stimulace receptoru P2Y 12 inhibice adenylcyklázy sníïení nabídky camp defosforylace VASP aktivace trombocytu. Na stranû druhé stabilizaãní kaskádu kontrolovanou prostanoidy: uvolnûní PgE 1 ãi PgI 2 stimulace receptoru PgE 1 stimulace adenylcyklázy fosforylace VASP-P stabilizace trombocytu. Inhibice receptoru P2Y 12 pak zvy uje pomûr VASP-P/VASP a tlumí primární hemostázu. Stanovení pomûru VASP-P/VASP je moïno uïít pfii sledování intenzity blokády destiãkov ch funkcí [1 3]. Inhibice receptoru pro ADP typu P2Y 12 tikagrelorem je dosaïeno jin m mechanismem, neï jak m pûsobí thienopyridiny, napfi. klopidogrel. Prvním rozdílem je reverzibilita vazby, druh m je skuteãnost, Ïe tikagrelor neblokuje vazbu ADP k receptoru, ale pfiedpokládá se, Ïe mûní konfiguraci receptoru po jeho aktivaci. DÛsledkem je utlumení odpovûdi na vazbu receptoru s ADP, tedy uzamknutí receptoru v inaktivním stavu. Vlastní vazba tikagreloru k receptoru je velmi rychlá (kolem 4 minut), rovnûï disociace od receptoru je rychlá (10 aï 20 minut). Z toho vypl vá, Ïe efekt tikagreloru je pfiímo závisl na dostateãné plazmatické koncentraci a po poklesu pod terapeutickou hladinu úãinek rychle odeznívá. To je na jedné stranû v hodou pfii potfiebû ukonãit protidestiãkov efekt; na druhé stranû si musíme b t vûdomi toho, Ïe pfii prodlouïení dávkovacího intervalu jiï nemusí b t nemocn chránûn, a hrozí proto trombóza. Afinita tikagreloru k receptoru P2Y 12 je vysoká, asi o dva fiády vy í neï napfi. afinita aktivního metabolitu prasugrelu. Touto vysokou afinitou je vyrovnáno urãité znev hodnûní pramenící z rychlé disociace z vazby na receptor [2, 4]. b) jako blokátor receptoru pro ADP typu P2Y 12 v cévní stěně Adenosindifosfátov receptor P2Y 12 není exprimován pouze v povrchové membránû trombocytu, v znamnû je osazen téï v hladké svalovině cévní stěny. Jak ukazují studie na humánních vûnãit ch tepnách in vitro, aktivace tûchto receptorû je sledována zv ením napûtí v cévní stûnû. Tato fylogeneticky velmi stará reakce vedoucí k vazokonstrikci v místû cévní léze pfiispívala k omezení krevních ztrát pfii poranûní. V pfiípadû trombotického uzávûru napfi. vûnãité tepny je v ak reakcí neïádoucí, která mûïe napomáhat k omezení perfuze ischemické léze po obnovení prûtoku. je schopen tuto vazokonstrikci navozenou ADP zru it, resp. pfii preventivním podání ji zamezit. Obdobnû, ve studiích in vivo, se potvrdil úãinek tikagreloru v profylaxi vzniku cévních spasmû [4]. Ve srovnání s klopidogrelem byl efekt v raznûj í a rychlej í. Do jaké míry je zamezení vazokonstrikce navozené vyplavením ADP z primárního trombu v distálním tepenném fieãi ti v znamné pro farmakologick efekt, není zfiejmé a bude nutno jej teprve doloïit. c) a stimulace adenosinových receptorů V poslední dobû fiada autorû spekuluje a nûkteré experimentální práce dokládají, Ïe tikagrelor není pouze inhibitorem receptoru P2Y 12, ale Ïe mûïe pûsobit Obr. 2 Předpokládaný způsob konverze tikagreloru na adenosin; podle [5] Serebruany, 2010. 117

Graf 1 Porovnání rychlosti nástupu účinku na inhibici agregace trombocytů po úvodní dávce a v ustáleném stavu při udržovací dávce, porovnání tikagreloru, klopidogrelu a placeba; podle [16] Gurbel, et al., 2009. k bezprostfiední odpovûdi na cytotoxické noxy, na stranû druhé pûsobí tyto receptory jako senzory a jejich prolongovaná stimulace iniciuje aktivaci dlouhodobû pûsobících obrann ch reakcí. V experimentu ãi v klinické medicínû je doloïen pozitivní v znam stimulace adenosinov ch receptorû A 1 aa 2A zejména v kardioprotekci v rámci reperfuzního po kození, tj. ke zlep- ení tolerance k pûsobení ischemie (preconditioning i postconditioning) a v neposlední fiade ke je sníïení excitability kardiomyocytû i pfievodního aparátu. Stimulace adenosinov ch receptorû v ak mûïe mít i negativní úãinek, zejména na zv ení cholinergní ãi histaminem zprostfiedkované bronchospastické aktivity vedoucí k bronchokonstrikci (stimulace receptorû A 2B ) ãi k navození bradykardie aï poruchy síào- -komorového vedení (cestou receptorû A 1 ) [9]. Prv typ, tj. pozitivní farmakodynamické pûsobení, mûïe kardioprotekcí a stabilizací myokardu pfiispívat k pfiíznivému efektu, druh typ by mohl vysvûtlit mechanismus v e zmínûn ch neïádoucích úãinkû. Potvrdí-li se klinick v znam biotransformace tikagreloru na adenosin nebo up-regulace receptorû, pak se nabízí moïnost profylaxe podáním blokátorû adenosinov ch receptorû methylxantinû; ty mohou b t neselektivní, fungující jako bronchodilatancia (theofylin, aminofylin a kofein) ãi selektivní blokátory myokardiálních receptorû A 1 (bamifylin a rolofylin). Graf 2 Porovnání doby do výskytu primárního sdruženého ukazatele efektu kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt myokardu či iktus (kumulativní incidence). Patrný je pokles o 16 %, k němuž došlo převážně v počátečních měsících studie; podle [18] Wallentin, et al., 2009. téï jako agonista adenosinu [5 7]. Tímto mechanismem úãinku se vysvûtluje nejen ãást efektu na pokles kardiovaskulární morbidity a mortality, ale téï nûkteré pozorované neïádoucí úãinky konkrétnû vy - í v skyt du nosti ve srovnání s klopidogrelem a ãastûj í záchyt komorov ch pauz pfii monitorování EKG v ãasném období po zahájení léãby. Molekuly tikagreloru a adenosinu jsou si podobné, adenosin by tak mohl b t jedním z dal ích aktivních metabolitû tikagreloru [5, 6]. Pfiedpokládaná fragmentace molekuly je uvedena na obr. 2. Metabolická konverze není v emi autory pfiijímána, uvaïuje se, Ïe by tikagrelor mohl zasahovat do metabolismu adenosinu i jinak, napfi. up-regulací adenosinov ch receptorû a zv ením biologické odpovûdi na fyziologické hladiny adenosinu v organismu [8]. Adenosin je pfiirozen m metabolitem adenosintrifosfátu s pleiotropním efektem a s v znamn m dopadem na krátkodobou i dlouhodobou odpovûì organismu na stres. Obdobnû jako u fiady dal ích receptorû spfiaïen ch s G-proteinem (adrenergního, bradykininového, opioidového a fiady dal ích) vede stimulace jednotliv ch adenosinov ch receptorû na jedné stranû Farmakokinetické vlastnosti Pro optimální a spolehliv klinick efekt blokátoru receptorû pro ADP typu P2Y 12 u akutních koronárních lézí je dûleïitá rychlost nástupu úãinku, predikovatelná a stabilní plazmatická hladina úãinné látky a afinita k receptoru a délka vazby, resp. reverzibilita inhibice receptoru. Podívejme se na tikagrelor z tûchto aspektû a srovnejme jej s ostatními inhibitory destiãkov ch receptorû, zejména s klopidogrelem a prasugrelem. je vlastní účinný blokátor receptoru P2Y 12, nicménû jeho aktivní metabolit AR-C124910XX se na inhibici podílí rovnûï. Obû substance tikagrelor i aktivní metabolit jsou v inhibiãním úãinku na vlastní receptor srovnatelnû úãinné. RovnûÏ farmakokinetické vlastnosti, tj. afinita k receptoru i eliminaãní poloãas, jsou srovnatelné. Nicménû, vzhledem k tomu, Ïe aktivního metabolitu je v plazmû pouze 25 40 %, rozhodujícím dílem asi ze tfií ãtvrtin se na farmakodynamickém úãinku podílí matefiská látka. Rychlost bioaktivace tikagreloru na úãinn metabolit nemá proto velk klinick v znam, resp. na rozdíl od klopidogrelu a prasugrelu není podmínkou úãinku. Po perorálním podání se tikagrelor dobfie a rychle vstfiebává, medián doby do 118

dosaïení maximální plazmatické koncentrace (t max ) mateřské látky se pohybuje pfii prvním podání i v rovnováïném stavu kolem 1,5 aï 2 hodin. Resorpce není úplná, biologická dostupnost se pohybuje kolem 35 40 %. Na sníïení dostupnosti se podílí zejména aktivita efluxní pumpy glykoproteinu P, kter eliminuje ãást tikagreloru jiï na úrovni enterocytu zpût do lumen stfieva. Rychlost bioaktivace na metabolit AR-C124910XX oxidací izoenzymy CYP, zejména oxidázou CYP3A4, je vysoká. Maximální koncentrace metabolitu je dosaïeno za 2 3 hodiny. Po perorální aplikaci je plazmatická koncentrace natolik stálá, Ïe je moïno lék aplikovat ve dvou denních dávkách. Eliminaãní poloãas (t 1/2 ) se pfii jednorázové dávce i v ustáleném stavu, tj. po pûti a více dnech, pohybuje mezi 6 a 10 hodinami, resp. je-li aplikován pouze 1krát dennû, eliminaãní poloãas se prodluïuje na 8 13 hodin. Eliminaãní poloãas aktivního metabolitu AR-C124910XX je srovnateln, tj. 7 13 hodin [2, 10, 11]. Farmakokinetika je v rozmezí testovan ch dávek 30 mg aï 400 mg lineární, dobfie predikovatelná a s minimální interindividuální variabilitiou. Proto po zdvojnásobení dávky mûïeme oãekávat téï zdvojnásobení expozice (AUC) ãili souãinu koncentrace léku a doby pûsobení. Obû látky tikagrelor i aktivní metabolit jsou biodegradovány izoenzymem 3A4/5 v játrech na inaktivní metabolit (AR-C133910XX), kter je eliminován do Ïluãe ãi po konjugaci s kyselinou glukuronovou do moãe. Podání tikagreloru spoleãnû s potravou vede k nevelkému zv ení biologické dostupnosti a expozice (AUC) se zvy uje asi o 20 25 %. Obdobnû, klinicky nev znamnû, se zv ila expozice u seniorû (asi o 10 25 %). U nemocn ch s mírnou jaterní nedostateãností nedo lo k v znamnému ovlivnûní expozice, a není proto nutno mûnit dávku ãi dávkovací intervaly [12]. Vzhledem k tomu, Ïe renální eliminace je ménû v znamná, nemá renální selhání v razn dopad na dávkování tikagreloru. Pfii testování lékû, které jsou ãasto podávány soubûïnû (zejména kyselina acetylsalicylová), nebylo zji tûno ovlivnûní základních farmakokinetick ch ukazatelû. Porovnání základních charakteristik protidestiãkov ch lékû, tûch jiï registrovan ch ãi v pokroãil ch fázích klinického hodnocení, je uvedeno v tab. 1. Klinické zku enosti Studie I. a II. fáze klinického hodnocení V prvé fázi klinického hodnocení byla stanovena optimální léãebná dávka. K dosa- Ïení úãinné blokády primární hemostázy je potfieba inhibovat více neï 70 % trom- Tab. 1 SROVNÁNÍ ÚâINKU TIKAGRELORU S NEJV ZNAMNùJ ÍMI PROTIDESTIâKOV MI LÉKY úãinná látka mechanismus zpûsob metabolická eliminaãní inhibice trombocytû (pfii standardní udrïovací dávce pûsobení/ podání aktivace poloãas v rovnováïném stavu) typ vazby inhibice nástup dosaïení odeznûní trombocytû úãinku max. úãinku úãinku tikagrelor inhibice receptoru perorálnû není nutná, 6 13 h > 90 % 30 60 min 1 2 h 1 2 dny P2Y 12 /reverzibilní aktivní metabolit (matefiské látky 2 x 100 mg se úãastní i aktivního na efektu z 1/4 metabolitu) elinogrel inhibice perorálnû není nutná 12 24 h neudáno 1 h 4 h 24 h (ve fázi receptoru i parenterálnû (pfii p.o. podání) hodnocení) P2Y 12 /reverzibilní 8 h (pfii bolus. i.v.) tiklopidin inhibice perorálnû citlivá k inhibici 7 13 h neudáno 1 2 dny 3 4 dny t den receptoru ãi polymorfismu (aktivního P2Y 12 /reverzibilní CYP2C19 metabolitu) klopidogrel inhibice perorálnû CYP2C19 6 h 40 90 % 1 2 h 4 5 h t den receptoru a PON-1 (aktivního 1 x 75 mg P2Y 12 /ireverzibilní (citlivá k inhibici metabolitu) ( interindivid. ãi polymorfismu variabilita) PON-1 i CYP2C19) prasugrel inhibice perorálnû CYP3A4 a 2B6 7 h (2 15 h) 1 x 10 mg 30 min 1 2 h (nalaãno) t den receptoru (rezistentní (aktivního 2 3 h (po jídle) P2Y 12 /ireverzibilní k inhibici metabolitu) ãi polymorfismu 2C19) vorapaxar/ inhibice perorálnû není nutná 165 310 h > 90 % 30 min 120 min > 8 t dnû SCH-530348 receptoru 1 x 2,5 mg (ve fázi PAR-1/reverzibilní hodnocení) kyselina ireverzibilní perorálnû není nutná 2 3 h 80 % i.v. minuty, 1 h t den acetylsalicylová blokáda COX 1 i parenterálnû 1 x 100 mg p.o. 10 30 min (inhibice syntézy TXA 2 ) dipyridamol reverzibilní perorálnû není nutná 8 15 h neudáno 1 2 h 2 4 h 1 2 dny inhibice fosfodiesterázy v trombocytu PAR-1 trombinov receptor aktivující destiãky 1; COX 1 cyklooxygenáza 1; TXA 2 tromboxan A 2 ; PON-1 paroxonáza-1 119

Graf 3 Porovnání doby do výskytu sekundárního sdruženého ukazatele efektu (A) nefatální infarkt myokardu, (B) kardiovaskulární mortalita. I zde je patrný je pokles o 16 %, resp. 21 %, k němuž došlo opět převážně v počátečních měsících studie; podle [18] Wallentin, et al., 2009. bocytû [13]. Pfii dávce 2krát dennû 100 mg byla doloïena inhibice více neï 90 % trombocytû po dobu 24 hodin [14]. Ve studii DISPERSE byla testována bezpeãnost rûzn ch dávek od 2krát 50 mg do 4krát 400 mg; jako optimální, pfii sledování úãinnosti a bezpeãnosti, byla urãena dávka 2krát 90 mg aï 2krát 180 mg tikagreloru. V následující studii fáze IIb DISPERSE-2 byla provûfiována bezpeãnost tikagreloru v kombinaci s jin mi antitrombotiky v indikaci profylaxe infarktu myokardu u nemocn ch s akutními koronárními pfiíhodami bez elevace úseku ST tj. typu non-ste- -MI [15]. U témûfi jednoho tisíce nemocn ch byla porovnávána tolerance tikagreloru (v dávce 2krát 90 mg a 2krát 180 mg) s klopidogrelem (v dávce 75 mg po úvodním bolusu 300 mg). Bûhem 12 t dnû sledování nebyl pozorován rozdíl ve v skytu krvácení. Du nost, zejména déletrvající, byla ãastûj í pfii léãbû tikagrelorem neï pfii léãbû klopidogrelem 6 % vs. 2 %. RovnûÏ asymptomatické komorové pauzy pfii monitorování EKG se vyskytovaly ãastûji pfii léãbû tikagrelorem. Celkov v skyt závaïn ch neïádoucích úãinkû, které vedly k ukonãení léãby byl srovnateln : 6 % pfii podávání niï í dávky, 7 % pfii podávání vy í dávky tikagreloru a 6 % pfii podávání klopidogrelu. Pfii sledování úãinnosti vedla léãba tikagrelorem k vût í a spolehlivûj í inhibici trombocytû. Pro hodnocení klinick ch ukazatelû úãinku nemûla studie dostateãnou sílu. Jak ukazují data, u nemocn ch s akutními koronárními pfiíhodami byla doloïena bezpeãnost niï ích i vy ích dávek tikagreloru, která byla srovnatelná se standardním dávkováním klopidogrelu. V dal í studii II. fáze hodnocení ONSET/ OFSET byla porovnávána úãinnost tikagreloru (v úvodní dávce 180 mg a udrïovací 90 mg 2krát dennû) s klopidogrelem (v úvodní dávce 600 mg a udrïovací 75 mg). Sledovány byly funkãní testy aktivity trombocytû. Léãba tikagrelorem ukázala klinicky v znamnû rychlej í nástup efektu (inhibice aktivace destiãek, IPA) za 30, 60 i 120 minut po podání úvodní dávky i v prûbûhu udrïovací léãby (graf 1). DoloÏen byl pln efekt tikagreloru, tj. 79 % inhibovan ch trombocytû jiï za 60 minut po podání vs. 23 % inhibovan ch destiãek hodinu po úvodní dávce klopidogrelu [16]. Také v ustáleném stavu byl doloïen vy í úãinek tikagreloru. Paralelnû byly sledovány funkãní testy plicní ventilace a obûhu: ani v celé skupinû, ani u nemocn ch s du ností nebyly nalezeny v znamné funkãní odchylky plicních a ventilaãních testû, pfii vy etfiení echokardiografickém nebo pfii sledování NT-pro BNP [17]. Dal í studie hodnotící ovlivnûní koronární perfuze tikagrelorem probíhá, v sledky se oãekávají v tomto roce (viz ClinicalTrials.gov). Studie III. fáze klinického hodnocení Pro schválení léku pfied zavedením do praxe jsou klíãové v sledky III. fáze hodnocení. byl porovnáván se standardní léãbou klopidogrelem ve studii PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes). Po doloïení bezpeãnosti a úãinnosti tikagreloru ve II. fázi klinického hodnocení byl ve III. fázi testován klinick efekt, tj. dopad léčby na morbiditu a mortalitu u nemocných s akutními koronárními příhodami. Studie probíhala u nemocn ch s infarktem myokardu s elevací úseku ST (STEMI) a s perspektivou koronární intervence ãi pfiíhody non-stemi (s anginou pectoris ãi s non-q infarktem myokardu) indikované jak k intervenci, tak ke konzervativnímu postupu [18]. U témûfi 19 tisíc nemocn ch zafiazen ch do studie pfieváïnû pro pfiíhodu typu non-stemi byl porovnáván dlouhodob efekt tikagreloru a klopidogrelu na prognózu nemocn ch. Nárazová dávka tikagreloru byla 180 mg a udrïovací 2krát dennû 90 mg, nárazová dávka klopidogrelu 300 mg ãi 600 mg a udrïovací 75 mg jednou dennû. Témûfi v ichni nemocní (94 %) byli léãeni téï kyselinou acetylsalicylovou. Délka trvání byla 6 12 mûsícû, medián 277 dnû. Primární ukazatel úãinnosti v skyt úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin, infarkt myokardu nebo mozková pfiíhoda se objevil v tikagrelorové vûtvi v 9,8 %, v klopidogrelové v 11,7 % (graf 2). Pokles v skytu o 16 % byl klinicky i statisticky v znamn, pomûr rizika byl 0,84 s intervalem spolehlivosti 0,77 aï 0,92 (HR 0,84; 95% CI 0,77 0,92; p < 0,001). Z druhotn ch ukazatelû efektu byl zaznamenán pokles celkové úmrtnosti, v skytu infarktu a iktu opût o 16 % (HR 0,84; 95% CI 0,77 0,92; p < 0,001), viz graf 3. Pfii roz ífiení primárního ukazatele o rekurentní myokardiální ischemii, tranzitorní ischemii mozkovou ãi jakoukoli aterotrombotickou pfiíhodu byl pokles o 12 % stále v znamn (HR 0,88; 95%; CI 0,81 0,95; p < 0,001). V znamn m ukazatelem antitrombotického úãinku je v skyt trombotického uzávûru 120

v místû implantovaného stentu. Ten poklesl pfii léãbû tikagrelorem o tfietinu (HR 0,67; 95% CI 0,50 0,91; p = 0,009). Pfiízniv efekt pfietrvával i pfii predefinované podskupinové anal ze vzhledem k vûku, pohlaví, pfiítomnosti diabetu, eventuálnû podle typu pfiíhody ãi provedeného v konu. V rámci studie PLATO bylo uskuteãnûno je tû nûkolik dal ích podstudií. Jednou z nich byla studie PLATO-PLATELET, která sledovala účinnost inhibice agregace trombocytů monitorováním agregability po ADP, fosforylace VASP/VASP-P ãi metodou VerifyNow [19, 30]. Tato studie potvrdila rychlej í a v raznûj í inhibici destiãkov ch funkcí bûhem první hodiny, po 12 hodinách i v ustáleném stavu, navíc s men í interindividuální variabilitou (graf 4). DoloÏen byl rychlej í a stabilnûj í stupeà inhibice pfii léãbû tikagrelorem, nezávisle na pouïité metodû. V jiné podstudii byla provedena farmakogenetická anal za s dûrazem na urãení genotypů spojen ch s nedostateãnou biokonverzí klopidogrelu na aktivní metabolit, tj. zejména genotypu CYP2C19 úãastnícího se bioaktivace klopidogrelu a polymorfismu ABCB1 CC spojeného s vysokou expresí glykoproteinu P, kter kontroluje resorpci klopidogrelu [20]. Jak lze pfiedpokládat, v podskupinû nemocn ch s nízkou aktivitou CYP2C19 i s vysokou aktivitou glykoproteinu P, ktefií mají nízkou léãebnou odpovûì na klopidogrel, je zachován pln efekt tikagreloru. Pfii sledování bezpečnosti léčby byl hlavní dûraz kladen na v skyt krvácivých komplikací. V znamné (vût í) krvácení bylo v obou vûtvích stejnû ãasté: v tikagrelorové vûtvi se objevilo v 11,6 %, v klopidogrelové v 11,2 % (HR 1,04; 95% CI 0,95 1,13; p < 0,43), viz graf 5. Pouze pfii vylouãení pfiípadû, kdy se krvácení objevilo v souvislosti s implantací aorto-koronárního bypassu, byl pozorován vy í v skyt krvácení v tikagrelorové vûtvi, a to 4,5 % vs. 3,8 % rozdíl 19 % (HR 1,19; 95% CI 1,02 1,38; p < 0,03). Du nost, která byla aï na v jimky mírná, se objevila témûfi dvakrát ãastûji v tikagrelorové vûtvi neï ve vûtvi klopidogrelové, a to 13,8 % vs. 7,8 % (HR 1,84; 95% CI 1,68 2,02; p < 0,01). V skyt symptomatick ch bradyarytmií, synkop, síào-komorov ch blokád ãi indikací k implantaci kardiostimulátoru byl v obou skupinách stejnû ãast. Pouze v prvním t dnu podávání byly pfii ambulantním monitorování EKG ãastûji zachyceny asymptomatické komorové pauzy trvající od 3 do 5 sekund v tikagrelorové vûtvi (5,8 % vs. 3,6 %). V dal ích mûsících jiï Ïádn rozdíl pozorován nebyl. Shrneme-li v sledky základní studie PLATO, pak mûïeme konstatovat vy í úãinnost tikagreloru u nemocn ch s akutními koronárními pfiíhodami typu STEMI Obr. 3 Chemická struktura jednotlivých blokátorů receptorů pro ADP typu P2Y 12. Graf 4 Srovnání inhibice agregace trombocytů (index reaktivity) v době ustáleného stavu při udržovacích dávkách v době maximálního a minimálního účinku. Porovnány jsou hodnoty při léčbě tikagrelorem a klopidogrelem. Vyšetřeno pomocí eseje VASP-P/VASP; podle [30] Storey, et al., 2010. Graf 5 Porovnání doby do výskytu primárního sdruženého ukazatele bezpečnosti výskytu prvního významného krvácení. Není patrný rozdíl ve výskytu v obou větvích; podle [18] Wallentin, et al., 2009. 121

i non-stemi, v skyt závaïného krvácení byl pfiitom srovnateln. Cenou za vût í efekt na pokles úmrtnosti (celkové i kardiovaskulární) a závaïn ch kardio- ãi cerebrovaskulárních pfiíhod byl mírn vzestup du nosti, v naprosté vût inû mírné a tranzitorní, a asymptomatick ch komorov ch pauz. Jak je patrno, pfiínos jednoznaãnû pfievy uje riziko. Na kaïd ch 1000 nemocn ch léãen ch tikagrelorem v rámci akutní koronární pfiíhody po dobu 6 12 mûsícû pfiedejdeme 12 úmrtím, 11 infarktûm myokardu a 8 trombózám v implantovaném stentu oproti stávající léãbû klopidogrelem. Riziko v znamného krvácení pfiitom nezv - íme. Nicménû musíme poãítat s tím, Ïe na kaïd ch 1000 léãen ch se objeví 9 nemocn ch, které pro du nost budeme muset pfievést na léãbu thienopyridinov m blokátorem receptorû ADP. Vzájemné srovnání inhibitorû receptoru pro ADP typu P2Y 12 Inhibitory receptorû pro ADP typu P2Y 12 dûlíme logicky do dvou kategorií na ireverzibilní a reverzibilní blokátory. Ireverzibilní blokátory mají obdobnou strukturu thienopyridinové jádro, proto je naz váme thienopyridinové blokátory receptorû ADP. Reverzibilní inhibitory tikagrelor, elinogrel a kangrelor mají strukturu odvozenou od adenosintrifosfátu, viz obr. 3. Z druhé skupiny je zatím k dispozici ke klinickému uïití pouze tikagrelor, elinogrel se nachází ve III. fázi hodnocení a v voj kangreloru byl smûfiován na jiné indikace neï akutní koronární syndromy, konkrétnû na koronární intervence. Obû skupiny mají své pfiednosti, ale téï své nev hody, je proto úãelné je porovnat. Ireverzibilní blokátory klopidogrel, tiklopidin a prasugrel se podávají jako proléãiva a je nutná jejich bioaktivace na úãinn metabolit. Hlavní v hodou je spolehlivost blokády trombocytû i pfii prodlouïení dávkovacího intervalu ãi pfii vynechání dávky. Naopak nev hodou je nutnost metabolické konverze na vlastní aktivní látku. Právû zde je hlavní slabina klopidogrelu: pfii bioaktivaci je zapotfiebí dvou metabolick ch krokû, kde jsou zapojeny dva klíãové enzymy oxidáza CYP2C19 a hydroláza paroxonáza 1, oba v raznû polymorfní. U osob s nízkou aktivitou jednoho ãi obou enzymû nedochází k poïadované biokonverzi a inhibice trombocytû je nedostateãná [21]. Biologická dostupnost je dal ím faktorem, kter ovlivàuje interindividuální variabilitu v odpovûdi na klopidogrel. Resorpce je regulována na úrovni enterocytu eliminaãním transportérem glykoproteinem P. Pfii vy í expresi této efluxní pumpy je v znamnû sníïena dostupnost klopidogrelu a opût se setkáváme s poklesem inhibice destiãek. Vedle polymorfismu metabolick ch enzymû a transportních systémû hraje úlohu téï fiada lékov ch interakcí. V dûsledku tûchto rozdílû se setkáváme u ãtvrtiny aï tfietiny populace se semirezistencí ãi plnou rezistencí k pûsobení klopidogrelu [22, 23]. Prasugrel, kter podáváme téï jako proléãivo, nemá metabolickou konverzi závislou na dvou polymorfních enzymech, a tak je jeho efekt spolehliv. Efekt na celé spektrum populace, bez ohledu na genotyp, je hlavní pfiedností prasugrelu. Nepfiekvapí v ak, Ïe i u 30 % nemocn ch, ktefií neodpovídali na úãinek klopidogrelu a ktefií odpovídají na prasugrel, se objeví krvácivé komplikace. Lze tedy fiíci, Ïe krváciv potenciál klopidogrelu a prasugrelu u osob, kde je lék úãinn, je plnû srovnateln. Pfiedností reverzibilních inhibitorů jedin m pfiedstavitelem je zatím tikagrelor je kratší doba účinku, omezená pfii bûïném dávkování na 24 hodin, rychlejší nástup účinku a absence potřeby biokonverze na aktivní metabolit. Reverzibilita blokády receptoru mûïe b t v hodou, potfiebujeme-li ukonãit inhibici primární hemostázy, napfi. pfii akutní indikaci chirurgického zákroku, zejména revaskularizace myokardu. Na druhé stranû efekt závisí na dokonalé spolupráci nemocného, vynechání více neï jedné dávky vede k obnovení aktivity trombocytû a k riziku trombotické komplikace. Díky polymorfní biokonverzi odpadá samozfiejmû riziko vypl vající z rezistence ãi riziko vypl vající z lékové interakce. Resorpce tikagreloru, obdobnû jako u klopidogrelu, mûïe b t ovlivnûna aktivitou glykoproteinu P. Klinick v znam je v ak v raznû men í, jedním dûvodem je ir í terapeutické okno tikagreloru (nedochází k poklesu hladiny pod terapeutické minimum) i skuteãnost, Ïe tikagrelor je mírn m inhibitorem glykoproteinu P. Polymorfismus spojen s vy í aktivitou efluxní pumpy se tak uplatní jen málo. Srovnáme-li klopidogrel, prasugrel a tikagrelor, hlavní pfiedstavitele inhibitorû receptorû ADP indikovan ch k léãbû akutních koronárních pfiíhod, mûïeme konstatovat vût í efekt na pokles v skytu kardiovaskulárních pfiíhod a mortality u tikagreloru a prasugrelu. Tato skuteãnost jen odráïí spolehlivûj í inhibici trombocytární aktivity v léãené populaci: je-li úãinek zaji tûn téï u 30 % nemocn ch dfiíve neodpovídajících na podávání klopidogrelu, pak bychom mûli oãekávat i stejn, tedy 30% pokles v skytu pfiíhod. Skuteãnû v situaci, kde v skyt je rozhodující mûrou ovlivnûn primární hemostázou, jako je tomu napfi. pfii trombóze v místû implantace koronárního stentu, pozorujeme pokles v skytu trombotick ch pfiíhod o tfietinu aï polovinu. V jin ch indikacích, kde je nutno poãítat s multifaktoriální závislostí (ovlivnûní mortality, infarktu ãi iktu), se rozdíl pohybuje mezi 15 20 %. Spoleãná data pro tikagrelor a prasugrel dokládají pokles celkové mortality, infarktu ãi iktu o 17 % a celkové mortality také o 17 %, pokles v skytu nefatálního infarktu myokardu o 21 % ãi trombózy ve stentu o 39 %. Riziko krvácení naopak stouplo o 9 %, v skyt iktu se nezmûnil. Zajímavé je vzájemné porovnání dvou favoritû tikagreloru a prasugrelu. Srovnání head-to-head sice nemáme, ale nepfiímé porovnání vûãi klopidogrelu neprokazuje rozdíl v celkové mortalitû, ve v skytu nefatálního infarktu myokardu ãi nefatálního iktu [24]. Rozdíl byl pozorován pouze v niï- ím v skytu trombotick ch pfiíhod v místû implantovaného stentu (ve prospûch prasugrelu) a celkového v skytu krvácení (ve prospûch tikagreloru). Redukce krváciv ch komplikací byla dána zejména poklesem v skytu pfiíhod spojen ch s kardiochirurgick mi v kony, krvácení mimo tyto v kony bylo pfii podávání obou lékû srovnatelné. Také tolerance obou lékû byla srovnatelná, procento nemocn ch, ktefií pfieru ili léãbu, bylo identické. Shrneme-li, pak tikagrelor je ve srovnání s prasugrelem zatíïen niï ím v skytem krváciv ch komplikací spojen ch zejména s kardiochirurgick mi zákroky, prasugrel má naopak v hodu niï ího v skytu trombóz v místû implantovaného stentu. Úãinnost a bezpeãnost v ostatních indikacích je srovnatelná. Zafiazení do souãasné palety léãiv Pfii srovnání se stávajícími inhibitory receptorû ADP typu P2Y 12, které jsou indikovány k léãbû akutních koronárních pfiíhod, tj. klopidogrelu, prasugrelu a tikagreloru, bylo doloïeno, Ïe rozhodující pfiedností tikagreloru proti klopidogrelu je spolehlivûj í, v raznû rychlej í úãinek a krat í doba pûsobení pfii reverzibilní blokádû receptoru. Proti prasugrelu je v hodou rychlej- í nástup úãinku. Inhibice trombocytû je srovnatelná, srovnatelnû spolehliv je tedy i úãinek. V hodou i nev hodou mûïe b t efekt trvající krat í dobu. Z ekonomického pohledu, podíváme-li se na pfiímé náklady na vlastní lék, je léãba klopidogrelem v raznû ménû nákladná. Cena tikagreloru a prasugrelu je srovnatelná. Farmakoekonomické studie zohledàující i nepfiímé náklady spojené s léãbou kardiovaskulárních pfiíhod ãi komplikací ukazují obdobné finanãní nároky. Vyjdeme-li z tûchto pfiedpokladû, pak optimální indikací k užití tikagreloru budou nemocní s akutními koronárními příhodami rezistentní k působení klopidogrelu na základû farmakogenetického testování ãi opakovaného sledování stupnû inhibice destiãkov ch funkcí. U nemocn ch rezistentních k pûsobení klopidogrelu (asi 30 %) ãi pfii souãasném podávání lékû inhibujících bioaktivaci klopidogrelu jsou léky volby 122

tikagrelor a prasugrel. pûsobí krat í dobu, je zatíïen men ím rizikem krváciv ch komplikací, ale léãba je nároãnûj í na dobrou spolupráci nemocného. Prasugrel, jehoï optimální efekt je ménû závisl na spolupráci, je v ak zatíïen vût ím rizikem krvácení, a pokud se krvácení objeví, musíme poãítat s del ím odezníváním antitrombotického efektu. Rezistence ke klopidogrelu je zcela logickou preferencí pro uïití tikagreloru. Navíc máme i klinická data z farmakogenetické podstudie PLATO, která podporují podávání tikagreloru u tûchto nemocn ch. V podskupinû nemocn ch se sníïenou aktivitou izoenzymu CYP2C19 (genotyp CYP2C19*2 ãi CYP2C19*3) byl rozdíl ve v skytu primárního ukazatele (kardiovaskulární mortalita, nefatální infarkt ãi iktus) vût í 8,6 % vs. 11,2 % (HR 0,77; 95% CI 0,60 0,99; p = 0,0380) neï u nemocn ch se zachovanou aktivitou CYP2C19; tam tento rozdíl pfiedstavoval 8,8 % vs. 10,0 % (HR 0,86; 95% CI 0,74 1,01; p = 0,0608). Tedy na jedné stranû diference o 23 %, na druhé o 14 %. Obdobn rozdíl v efektu, tj. více neï dvojnásobn úãinek, byl pozorován u nemocn ch s vysokou aktivitou glykoproteinu P (ABCB1 CC genotyp) a s nízkou dostupností klopidogrelu [28]. Shrneme-li, pak tikagrelor je lékem volby u v ech nemocn ch s akutními koronárními pfiíhodami typu non-stemi i STEMI. Nicménû upfiednostnit jej musíme u nemocn ch s prokázanou rezistencí ãi semirezistencí ke klopidogrelu a souãasnû u nemocn ch dobfie spolupracujících. Je-li potfieba docílit maximální bezpeãnosti, tj. minimálního rizika krvácení, pak je opût tikagrelor u nemocn ch s rezistencí ke klopidogrelu ideální volbou. ohroïen ch krvácením kvûli vysokému riziku úrazu. Vzhledem k tomu, Ïe v preklinick ch studiích byla prokázána fetotoxicita, i vzhledem k tomu, Ïe tikagrelor pfiechází do mléka, není vhodné podávat lék v tûhotenství a v laktaci. nebyl testován u dûtí a mladistv ch, proto podání u této skupiny nemocn ch není schváleno. Kontraindikováno je také podávání tikagreloru s inhibitory izoenzymu CYP3A4, blíïe viz kapitola Lékové interakce. NeÏádoucí úãinky Prv typ neïádoucích úãinkû je v pfiímé souvislosti s hlavním farmakodynamick m úãinkem, tj. inhibicí primární hemostázy. Krvácení je nejv znamnûj ím neïádoucím úãinkem bûhem 6 12 mûsícû podávání duální protidestiãkové léãby (tj. v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou) se v znamné krvácení objevilo ve studii PLATO pfiibliïnû u 10 % léãen ch; asi v polovinû pfiípadû bylo klasifikováno jako Ïivot ohro- Ïující a v 0,3 % vedlo dokonce k úmrtí (graf 6). V obou skupinách tikagrelorové i klopidogrelové byl v skyt srovnateln [18]. Podíváme-li se blíïe na tento v sledek, zarazí nás vysok poãet krváciv ch komplikací v fiadû jin ch studií se pohyboval v skyt krvácení pfii kombinaci kyseliny acetylsalicylové a klopidogrelu na v raznû niï í úrovni, zpravidla na úrovni 2 5 % roãnû. Analyzujeme-li pfiíãiny tohoto vysokého v skytu, zjistíme, Ïe polovina pfiíhod byla situována do prvního t dne léãby. Tedy nemocní krváceli v akutním období koronární pfiíhody, v dobû souãasné antikoagulaãní léãby, která byla aplikována v prv ch dnech témûfi u v ech nemocn ch, v dobû punkce tepenného systému, v dobû stresového zatíïení a rizika vzniku gastroduodenálního vfiedu. RovnûÏ vût í ãást nemocn ch byla indikována k chirurgické revaskularizaci, opût situace s v raznû vût- ím krváciv m rizikem. Dá se tedy pfiedpokládat, Ïe v bûïné klinické praxi bude riziko krvácení pfii duální protidestiãkové léãbû tikagrelorem a kyselinou acetylsalicylovou na stejné úrovni, s jakou se setkáváme u nemocn ch léãen ch kombinací s uïitím klopidogrelu, tj. s rizikem kolem 2 3 % roãnû. Druh typ neïádoucích pfiíhod pravdûpodobnû souvisí se stimulací adenosinov ch receptorû. Prv m, ãastûj ím, je dušnost; její v skyt se pohybuje kolem 10 20 %; zpravidla se jedná o krátkodobé a spontánnû mizející periody du nosti, zcela v jimeãnû vedoucí k ukonãení léãby [18]. Jejich frekvence pfii léãbû tikagrelorem je asi dvojnásobná ve srovnání s léãbou klopidogrelem. Provedené testy posuzující plicní ventilaci a dal í funkce neprokázaly závaïnûj í ovlivnûní. Mechanismus du nosti není beze zbytku objasnûn, pravdûpodobnû se podílí cholinergní nervová aktivace, stimulace mastocytû s jejich degranulací a pfiímá stimulace bronchiálních adenosinov ch receptorû A 2B [25]. Z klinického pohledu není du nost v znamnou komplikací. Obdobnû spí e zajímav neï klinicky v znamn je v skyt asymptomatické bradyarytmie, která je charakterizována krátk mi asystolick mi pauzami trvajícími 3 5 sekund. Frekvence není velká, pfii léãbû tikagrelorem se objevily v 5,8 %, pfii léãbû klopidogrelem ve 3,6 %. Dle v sledkû opakovaného ambulantního monitorování Indikace je indikován v prevenci trombotick ch pfiíhod u nemocn ch s akutními koronárními pfiíhodami typu anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace úseku ST (non-stemi pfiíhody) ãi s infarktem myokardu s elevací úseku ST (STEMI pfiíhody), ktefií jsou indikováni k intervenãní léãbû perkutánní koronární angioplastikou ãi k chirurgické revaskularizaci (implantaci aorto-koronárního bypassu ãi arteria mammaria interna) nebo ke konzervativní farmakologické léãbû. Není-li kontraindikace, pak má b t tikagrelor podáván spoleãnû s kyselinou acetylsalicylovou. Kontraindikace Stejnû jako ostatní antitrombotika není tikagrelor vhodn u nemocn ch s v razn m rizikem krvácení; absolutní kontraindikaci pfiedstavuje závaïná recentní hemoragická pfiíhoda, zejména krvácení nitrolební (i v anamnéze), krvácení do zaïívacího traktu apod. Opatrní jsme téï u nemocn ch Graf 6 Kumulativní výskyt významného krvácení, život ohrožujícího krvácení a úmrtí na krvácení při léčbě tikagrelorem a klopidogrelem; podle [18] Wallentin, et al., 2009. 123

EKG podle Holtera se pauzy objevují pouze na poãátku léãby tikagrelorem [15, 18]. Ani v tomto pfiípadû není mechanismus zcela jasn. Pravdûpodobnou pfiíãinou je stimulace myokardiálních adenosinov ch receptorû A 1, které mají depresivní úãinek na buàky sinusového uzlu a pfievodního systému [26]. Dal ím typem neïádoucích úãinkû jsou alergické reakce, zejména koïní exantémy, dyspeptické potíïe, prûjmy, bolesti hlavy ãi hypotenze. Ve srovnání s klopidogrelem byl v skyt tûchto neïádoucích úãinkû obdobn [27]. V laboratorním nálezu se mûïeme setkat s mírn m vzestupem kreatininemie, kter neb vá z klinického hlediska v znamn. Podobnû je popsáno mírné zv ení urikemie. Etiologie obou zmûn není zfiejmá. Posuny v jaterních testech byly vzácné. Lékové interakce Lékové interakce jsou u léãiv s rizikem krvácení dûleïitou otázkou. Z lékov ch interakcí na podkladû farmakodynamickém je logická potenciace úãinku tikagreloru antitrombotiky, tj. jak s protidestiãkov mi léky (zejména s acetylsalicylovou kyselinou), tak s antikoagulancii (hepariny, pentasacharidy, inhibitory receptorû IIb/IIIa, xabany ãi gatrany). Zvy uje se nejen úãinek v profylaxi tepenného uzávûru, ale i riziko krvácení. Riziko krvácení téï v znamnû zvy uje souãasné podání nesteroidních antirevmatik, pacient by mûl b t upozornûn na nevhodnost jejich uïití, jako alternativu moïno pouïít analgetikum paracetamol ãi atypick opioid tramadol. Uvûdomíme-li si, Ïe z neïádoucích úãinkû se mûïe objevit krátká asystolie, pak je dûleïitá informace o moïnosti souãasného podávání bradykardizujících lékû betablokátorû, negativnû dromotropních blokátorû kalciového kanálu (verapamil), antiarytmik ãi digoxinu. Jak je uvedeno v registraãní dokumentaci, nebyla na této úrovni pozorována Ïádná interakce a podávání tûchto lékû se pokládá za bezpeãné, nicménû v klinické praxi bude urãitá opatrnost vhodná. Druh m typem lékov ch interakcí jsou interakce farmakokinetické, tj. vzájemné ovlivnûní resorpce, biotransformace a eliminace. je substrátem a slabším inhibitorem glykoproteinu P, efluxní pumpy sni- Ïující dostupnost tikagreloru. V sledkem interakce se siln mi inhibitory glykoproteinu P (verapamil, amiodaron, azolová antimykotika, nûkterá virostatika aj.) mûïe b t zv ení expozice tikagreloru, konkrétní data v ak nemáme. Obdobnû nejsou dostupné Ïádné studie sledující opaãn stav, tedy interakci s induktory glykoproteinu P (tfiezalka, dexamethason, fenobarbital aj.) sni- Ïujícími dostupnost tikagreloru. Nicménû pfii relativnû irokém terapeutickém oknu tikagreloru nebude léková interakce na této úrovni pfiíli v znamná. Jak bylo fieãeno, tikagrelor je slab m inhibitorem glykoproteinu P. Mohla by hrozit interakce se substráty tohoto transportéru, které mají úzké terapeutické okno. Takov m pfiíkladem je digoxin. Zde máme data k dispozici, expozice digoxinu pfii komedikaci s tikagrelorem se mírnû asi o 30 % zvy uje, klinick dopad je relativnû mal. Pfii uïití vy ích dávek digoxinu v ak je namístû zkontrolovat plazmatickou hladinu digoxinu. Do biotransformace matefiské látky i aktivního metabolitu je zapojen izoenzym CYP3A4. je substrátem a slabým inhibitorem této oxidázy. Souãasné podávání inhibitorû CYP3A4 by mohlo zv - it expozici tikagreloru, souãasné podávání induktorû CYP3A4 naopak expozici tikagreloru sníïit. Souãasné podávání siln ch inhibitorû CYP3A4 azolov ch antimykotik, zejména ketokonazolu, nûkter ch makrolidov ch antibiotik, konkrétnû klarithromycinu a erythromycinu, verapamilu ãi diltiazemu, amiodaronu ãi fiady antiretrovirotik mûïe expozici tikagreloru v znamnû zv it, proto je nutno vyhnout se komedikaci tikagreloru s tûmito léky. Pro pfiedstavu, souãasné podání ketokonazolu zv í expozici tikagreloru sedminásobnû, diltiazemu dvoj- aï trojnásobnû (dokumentace k registraci). Aplikace induktorû CYP3A4 (napfi. rifampicin, dexamethason, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital ãi tfiezalka) urychluje biodegradaci tikagreloru a sniïuje expozici o desítky procent. Jejich aplikace mûïe v znamnû omezit terapeutick efekt. Skuteãnost, Ïe tikagrelor je slab m inhibitorem izoenzymu CYP3A4, má mal klinick v znam, zv ení expozice substrátûm je v fiádu desítek procent (napfi. u simvastatinu o 50 % a u atorvastatinu o 20 %), v praxi se proto neuplatní. Aktualizovan pfiehled substrátû, induktorû a inhibitorû metabolick ch systémû viz http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. Tûhotenství Preklinické studie svûdãí pro fetotoxicitu tikagreloru, podání v graviditě je kontraindikováno. Také bûhem laktace tikagrelor nepodáváme pro jeho pfiechod do matefiského mléka. Dávkování V indikaci profylaxe trombotick ch komplikací u akutních koronárních syndromû je schválena dávka 90 mg tikagreloru podávaná 2krát dennû v pfiibliïnû 12hodinov ch intervalech. U renální insuficience ãi renálního selhání není nutno dávku redukovat, léãebná odpovûì je plnû zachována a v skyt v znamného krvácení není zv - en [29]. U mírné hepatální insuficience rovnûï není doporuãována redukce dávky, u stfiedního a tûïkého jaterního selhání není v robcem doporuãováno uïití tikagreloru. Klinická studie u nemocn ch s mírn m aï stfiedním jaterním selháním (fiada nemocn ch mûla ascites a jiné známky jiï pokroãilého selhání) prokázala zv ení expozice tikagreloru aï o 66 % [12]. Jídlo v znamnû neovlivàuje farmakokinetické parametry, je tak moïno podat lék nalaãno ãi po jídle. U nemocn ch s mírnou jaterní insuficiencí není nutno dávku redukovat, pfii jaterním selhání je aplikace tikagreloru kontraindikována. Pfii renální insuficienci ãi selhání není nutno redukovat dávku a léãbu je moïno podat. Pouze u nemocn ch v dialyzaãním léãení neexistují data o eliminaci dialyzátorem, léãba se proto nedoporuãuje. Pfiedávkování Pfii pfiedávkování ãi pfii nutnosti ukonãit protidestiãkov efekt není, stejnû jako u ostatních inhibitorû receptorû ADP, dostupné antidotum. S podáním náplavû trombocytû nejsou zku enosti, je v ak pravdûpodobné, Ïe by do lo k inhibici i tûchto trombocytû tikagrelorem v plazmû. RovnûÏ nejsou údaje o eliminaci matefiské látky i aktivního metabolitu hemodial zou ãi hemoperfuzí. Je pravdûpodobné, Ïe eliminaci lze urychlit podáním induktorû CYP3A4, napfi. tfiezalky (k dispozici je fiada tinktur) ãi fenobarbitalu. Vzhledem k poloãasu léãiva 6 13 hodin je nutno poãítat s odezníváním efektu aï 1 2 dny, pfii indukci izoenzymû CYP3A4 je pravdûpodobné zkrácení intervalu na ménû neï polovinu. Pfietrvávání protidestiãkového efektu lze monitorovat jedním z uveden ch laboratorních testû svûtelnou agregometrií (po stimulaci 5 aï 20 mm adenosindifosfátu), VerifyNow P2Y 12 a VASP/VASP-P esejí. Pfii vzájemném srovnání jednotliv ch metod nebyly nalezeny protichûdné v sledky [30]. Dostupné formy léãiva je dostupn pro perorální aplikaci v potahovan ch tabletách s obsahem 90 mg úãinné látky. 124

Literatura [1] Cattaneo M. The platelet P2Y 12 receptor for adenosine diphosphate: congenital and drug-induced defects. Blood 2011; 117: 2102 2112. [2] Husted S, van Giezen JJ. Ticagrelor: the first reversibly binding oral P2Y 12 receptor antagonist. Cardiovasc Ther 2009; 27: 259 274. [3] Iyú D, Glenn JR, White AE, et al. Mode of action of P2Y(12 ) antagonists as inhibitors of platelet function. Thromb Haemost 2011; 105: 96 106. [4] van Giezen JJ, Berntsson P, Zachrisson H, Björkman JA. Comparison of ticagrelor and thienopyridine P2Y(12) binding characteristics and anti-thrombotic and bleeding effects in rat and dog models of thrombosis/hemostasis. Thromb Res 2009; 24: 565 571. [5] Serebruany VL. Mortality benefit in PLATO cannot be explained by antiplatelet properties of ticagrelor. Cardiology 2010;117: 231 233. [6] Iyú D, Glenn JR, White AE, et al. Adenosine derived from ADP can contribute to inhibition of platelet aggregation in the presence of a P2Y 12 antagonist. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31: 416 422. [7] Serebruany VL. Adenosine release: a potential explanation for the benefits of ticagrelor in the PLATelet inhibition and clinical outcomes trial? Am Heart J 2011; 161: 1 4. [8] Husted S, van Giezen JJ. Dyspnoea and antiplatelet agents: revisited. Int J Clin Pract 2007; 61: 1590. [9] Headrick JP, Lasley RD. Adenosine receptors and reperfusion injury of the heart. Handb Exp Pharmacol 2009; 193: 189 214. [10] Butler K, Teng R. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of multiple ascending doses of ticagrelor in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2010; 70: 65 77. [11] Teng R, Oliver S, Hayes MA, Butler K. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of ticagrelor in healthy subjects. Drug Metab Dispos 2010; 38: 1514 1521. [12] Butler K, Teng R. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety of Ticagrelor in Volunteers With Mild Hepatic Impairment. J Clin Pharmacol 2010 Oct 6. [Epub ahead of print]. [13] Akkerhuis KM, Neuhaus KL, Wilcox RG, et al. Safety and preliminary efficacy of one month glycoprotein IIb/IIIa inhibition with lefradafiban in patients with acute coronary syndromes without ST-elevation; a phase II study. Eur Heart J 2000; 21: 2042 2055. [14] Peters GR, et al. Multiple-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of AZD6140. Eur Heart J 2006; 27: P 4556. [15] Cannon CP, Husted S, Harrington RA, and DIS- PERSE-2 Investigators: Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral adenosine diphosphate receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with non- -ST-segment elevation acute coronary syndrome: primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50:1844 1851. [16] Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation 2009; 120: 2577 2585. [17] Storey RF, Bliden KP, Patil SB, et al. Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor, clopidogrel, or placebo in the ONSET/OFFSET study. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 185 193. [18] Wallentin L, Becker RC, Budaj A and PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045 1057. [19] Cannon CP, Harrington RA, James S and PLATO Investigators. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet 2010; 375: 283 293. [20] Wallentin L, James S, Storey RF and PLATO investigators. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010; 376: 1320 1328. [21] Bouman HJ, Schömig E, van Werkum JW, et al. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy. Nat Med 2011; 17: 110 116. [22] Cattaneo M. Resistance to anti-platelet agents Thrombosis Research 127 Suppl. 3: S61 S63. [23] Bultas J. Riziko kombinace klopidogrelu s inhibitory protonové pumpy v znam a moïnosti fie ení. âes Slov Gastroent Hepatol 2010; 64: 25 31. [24] Biondi-Zoccai G, Lotrionte M, Agostoni P, et al. Adjusted indirect comparison meta-analysis of prasugrel versus ticagrelor for patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2010 Sep 7. [Epub ahead of print]. [25] Burki NK, Dale WJ, Lee LY. Intravenous adenosine and dyspnea in humans. J Appl Physiol 2005; 98: 180 185. [26] Jacobson KA, Gao ZG. Adenosine receptors as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 2417 2464. [27] Abergel E, Nikolsky E. Ticagrelor: an investigational oral antiplatelet treatment for reduction of major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndrome. Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 963 977. [28] Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010; 376: 1320 1328. [29] James S, Budaj A, Aylward P, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation 2010; 122: 1056 1067. [30] Storey RF, Angiolillo DJ, Patil SB, et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1456 1462. 125