ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR)

ALKOHOLIZMUS A DROGOVÉ ZÁVISLOSTI (PROTIALKOHOLICKÝ OBZOR) 42,2007,4, s. 227-234 PREHLADNÉ PRÁCE ÚLOHA ENDOKANABINOIDNÍHO SYSTÉMU A JEHO EXOGENNÍ MODULACE V ANIMÁLNÍCH MODELECH U LÁTKOVÝCH ZÁVISLOSTÍ, DEPRESE, ANXIETY A AGRESIVITY D. VRŠKOVÁ Masarykova universita, Lékařská fakulta, Farmakologický ústav, Brno Souhrn Č lánek si klade za cíl poukázat na recentní dostupné údaje o úloze nedávno objeveného endokanabinoidního systému u neuropsychopatologických stavů jakými jsou látková závislost, deprese, úzkost a agresivita. Výsledky popisovaných farmakologických studií s ligandy kanabinoidních receptoru v modelech jmenovaných stavů u hlodavců (behaviorální senzitizace k látkám vyvolávajícím závislost - "test otevřeného pole", "agonistické chování", "LV. autoaplikace"; deprese - "bilaterální 01- faktorická bulbektomie", "chronické sociální porážky"; agresivita a úzkost - "agonistické chování") mohou svými výsledky též přispět k hledání možných farmakoterapeutických postupů u těchto neuropsychiatrických poruch farmakologickým zásahem do aktivity centrálního endokanabinoidního systému. Kl í č o v á s lov a: endokanabinoidní systém - potenciální léčiva - látková závislost - deprese - anxieta - agresivita 227

D. Vršková: THE ROLE OF ENDOCANNABINOID SYSTEM AND ITS EXOGENOUS MODULATION IN ANIMAL MODELS OF DRUG DEPENDENCE, DEPRESSION, ANXIETY AND AGGRESSlVITY Summary The aim of this paper is to bring to attention recent evidence on the roles of central endocannabinoid system in neuropsychopathological conditions as are drug dependence, depression, anxiety and aggression. Results of pharmacological studies with cannabinoid receptor ligands in rodent behavioural models reported (behavioural sensitization to drugs of abuse - nopen field test", nagonistic behaviour", "LV. drug self-administration"; depression - nbilateral olfactory bulbectomy", nrepeated social defeat"; aggressivity and anxiety - nagonistic behaviour") are expected to show in their outcomes a possibility to predict therapeutic pharmacological intervention into the endocannabinoid system activity in the above mentioned neuropsychiatric disorders. K e y w o r d s: endocannabinoid system - potential pharmacotherapy - drug dependence - depression - anxiety - aggressivity Úvod Neuropsychopatologické stavy jsou nejen postižením zdraví individuálního pacienta, ale zasahují negativně rovněž do rodiny a celé společnosti. Výmluvné jsou výsledky velkých národních studií (Rawson, 2002; Bezdi č ková a Zima, 2003) v číslech, která vypovídají nejen o vzrůstajících po čtech postižených jedinců, ale také o snižující se věkové hranici (zejména u závislostí) a o nákladech spojených s l éčbou a programy výchovy a prevence. Výzkumu v těchto oblastech je proto v celém světě věnována velká pozornost, a to jak na úrovni klinické, tak zejména preklinické (experimentální), která přináší pokrok v poznávání vlastních neurobiologických procesů. Základem pro další rozvoj nových terapeutických přístupů mohou kupříkladu být exoge nně navozené změny v aktivitě v nedávné době objeveného endokanabinoidního systému. 228

Endokanabinoidní systém Jako endokanabinoidní systém je nazýván soubor endokanabinoidů, enzymů jejich syntézy a biodegradace a specifických kanabinoidních receptorů ( pro střednictvím nichž působí i při rozené kanabinoidy marihuany a hašiše z Cannabis sativa, konopí setého). Fyziologické a patofyziologické úlohy endokanabinoidního systému jsou teprve v so učasnosti postupně objasňovány (Martin, 2002). S takovým poznáním bude možné využívat terapeuticky jejich ovlivňování podáváním léčiv, a to i jiným způsobem nežli kouřením, a také např. se selektivnějším vlivem jen na některé úrovni endokanabinoidního systému, aby působení bylo spojeno s co nejmenšími vedlejšími nežádoucími účinky (Pertwee, 2000; Williamson a Evans, 2000; Porter a Felder, 2001; Grotenhermen a Russo, 2002). V nervovém systému jsou endokanabinoidy označovány jako retrográdní synaptické posly (Elphick a Egertova, 2005; Chevaleyre et al., 2006). J sou totiž uvolňovány nervovými bu ňkami a váží se na CB1 receptory, jež jsou lokalizovány na presynaptických zakončeních nervových buněk, které využívají pro přenos vzruchu n ejrůzněj ších neuropřenašečů ( např. serotoninu, glycinu, gama-aminomáselné kyseliny, glutamátu, cholecystokininu) a hormonů (kortikotropní hormon - ACTH, kortikosteron). Aktivita kanabinoidních recepto rů pak ovliv ňuje jejich uvolňování. Podle distribuce p ře d evším CB1 receptorového systému lze usuzovat, že změny jeho aktivity mohou být jednak účastny při vzniku různých projevů postižení nervového systému a na druhé straně je naděje, že jejich exogenní ovlivnění by mohlo být významné farmakoterapeuticky (Šulcová, 2002a; Howlet et al., 2004; 2005; Bahr et al., 2006). Vzhledem k tomu, že se neuroprotektivní úloha endokanabinoidního systému v CNS jeví být účinnou v obraně proti řadě poruch, včetn ě změn spojených s látkovou závislostí, depresí a neurotickými projevy (Bahr et al., 2006) mohou uznávané preklinické behaviorální modely těchto poruch skýtat záruku, že studium farmakologického ovlivňování jeho aktivity a interakcí s jinými exogenně podávanými látkami p řinese poznatky, které jsou cel osv ě tov ě předmětem současného intenzivního zájmu při hledání nových l éč iv. 229

Úloha endokanabinoidního systému u látkové závislosti, deprese, anxiety a agresivity N a našem pracovišti jsou farmakodynamické psychotropní ú činky dostupných selektivních ligandů kanabinoidních receptorů v behaviorálních myších a potkaních modelech neuropsychopatologických stavů jako látková závislost, deprese, anxieta a agresivita zkoumány již řadu let (látkové závislosti - "i.v. autoaplikace látek", "test otevřeného pole", "agonistické chování"; deprese - "bilaterální olfaktorická bulbektomie" a "chronické sociální porážky"; anxieta a agresivita - "agonistické chování"). Experimentální studie v oblasti farmakologie látkových závislostí, deprese a neurotických poruch typu úzkosti a agresivity přinášejí výsledky prohlubující poznání o úloze endokanabinoidního systému u těchto onemocnění, v če tn ě možných sexuálních rozdílů ( např.: Šulcová et al., 1988; Justinová, 2004; Mechoulam et al., 2002; Vinklerová et al., 2002; se Souza Crippa et al., 2004; Ashton et al., 2005; Šulcová et al., 2004; Landa et al., 2005; Pis tov čá ková et al., 2005; Landa et al., 2006 a,b; Kučerová et al., 2006). Zkoumáním ú č inků dostupných selektivních ligandů kanabinoidních receptorů nebo látek ovlivňujících aktivitu endokanabinoidů nepřimými mechanismy (zasahujícími do jejich obratu - např. inhibitory transportu endokanabinoidu anandamidu VDM 11 a UCM 707, inhibitor anandamidázy MAFP, a inhibitor FAAH palmitoylisopropylamid) lze upozornit na jejich potenciální farmakoterapeutické využití v humánní medicíně. V naší práci jsme potvrdili rozvoj zkřížené tzv. behaviorální senzitizace (zvyšování účinnosti určité látky při jejím opakovaném podávání - Robinson a Berridge, 1993) kanabinoidem metanandamidem k metamfetaminovému antiagresivnímu účinku v modelu sociálního chování myší (Landa et al., 2006 a ) a k stimulačnímu účinku na lokomoci hlodavců v testu otevřeného pole (Landa et al., 2006 b), zatímco zablokování CB 1 receptoru antagonistou AM 251 rozvoj senzitizace k metamfetaminu potlačilo (Landa et al., 2005; Landa et al., 2006a, 2006b). Tyto výsledky jsou v souhlasu se zkříženou senzitizací prokázanou, např. tetrahydrokanabinolem také k opioidům (Cadoni et al., 2001; Lamarque et al., 2001) a naznačují nebezpečí vyšší vulnerability uživatelů kanabinoidů (např. kouřením marihuany) ke zneužívání opioidů a metamfetaminu (pervitin), patřícímu u nás k nejzneužívanějším. Zárov e ň tyto výsledky, stejně jako dříve námi potvrzená inhibice "i.v. auto- 230

aplikace" metamfetaminu po premedikaci AM 251 (Vinklerová et al., 2002), naznačují, že antagonisti CBl kanabinoidních receptorů mohou nabízet nový přístup k terapii závislých pacientů. Rodové rozdílnosti ve vnímavosti k účinkům látek vyvolávajících závislost je ve světě věnována stále větší pozornost (Becker et al., 2001). V korelaci s jinými studiemi (např.: De Leon, 2001; Ernst a Goldberg, 2003; Goldsmith et al., 2004) jsme našimi metodami poukázali na potenciální antidepresivní působení látek ze třídy antiepileptik 3. generace ( Pistovčáková a Šulcová, 2001; Pistovčáková a Šulcová, 2003; Pistovčáková a Šulcová, 2005; Pistovčáková et al., 2005), ale také antagonisty kanabinoidních CB1 receptorů rimonabantu (Šulcová a Pistovčáková, 2007; Pistovčáková a Šulcová, 2007). Agonistické chování myší je akceptováno jako model vhodný k testování anxiolytické a antiagresivní aktivity farmak (Miczek a Kršiak, 1979). V naší laboratoří jej k tomuto účelu užíváme dlouhodobě (např.: Šulcová a Kršiak, 1989; Šulcová et al., 1992). Po aplikaci kanabinoidů jsme popsali změny sociabilního, obranně-útěkového, agresivního a lokomočního chování působené aplikací kanabinoidů s různou afinitou a vnitřní aktivitu ke kanabinoidním receptorům podtypů CB1 a CB2. Smíšení agonisti CB1 a CB2 receptorů (HU 210, anandamid) vykázaly bifázické účinky - v nízkých dávkách stimulaci agresivního chování u plachých myší a ve vyšších dávkách inhibici agresivních aktivit u agresivních zvířat (Šulcová et al., 1992). Výrazné inhibiční působení na agresivitu agresivních myší bylo zaznamenáno rovněž po všech testovaných dávkách selektivního agonisty CB1 receptorů (noladin, metanandamid), menší po podání údajného agonisty CB2 receptorů (palmioyletanolamid) a chybělo po aplikaci antagonisty CB1 receptorů (AM 251). U plachých myší látky s působením agonisty CB1,2 receptorů či selektivních agonistů CBl nebo CB2 receptorů vyvolávaly proagresivní působení (Šulcová, 2002b); Šulcová et al., 2002). Změny aktivity endokanabinoidního systému CNS mohou tedy být zdrojem uvedených neuropsychopatologických stavů jako jsou látkové závislosti, deprese, anxieta a agresivita a exogenní farmakologická manipulace s aktivitou endokanabinoidního systému by naopak mohla být významná při jejich terapii či prevenci. 231

Literatura Ashton, C. H. - Moore, P. B. - Gallagher, P. - Young, A : Cannabinoids in bipolar affective disorder: a review and discussion of their therapeutic potential. J Psychopharmacol, 2005, 19, s. 293-300 Bahr, B. A - Karanian, D. A - MakanJi, S. S. - Makriyannis, A : Targeting the endocannabinoid system in treating brain disorders. 2006a), 15, 4, s. 351-365 Becker, J. B. - Molenda, H. - Hummer, D. L. : Gender differences in the behavioral responses to cocaine and amphetamine. Implications for mechanisms mediating gender differences in drug abuse. Ann N Y Acad Sci, 2001, 937, s. 172-187 B ezdi čko v á, D. - Zima, T.: Laboratorni diagnostika návykových látek. Adiktologie, 2003, 1, s. 60-65 Cadoni, C. - Pisanu, A. - Solinas, M. - Acquas, E. - Di Chiara, G.: Behavioural sensitization after repeated exposure to Delta 9-tetrahydrocannabinol and crosssensitization with morphine. Psychopharmacology (Berl), 2001, 158, 3, s. 259-266 De Leon, O. A.: Antiepileptic drugs for the acute and maintenance treatment of bipolar disorder. Harv Rev Psychiatry, 2001, 9, s. 209-222 de Souza Crippa, J. A. - Zuardi, A. W. - Garrido, G. E. J. et al. : Effects of Cannabidiol (CBD) on Regional Cerebral Blood Flow. Neuropsychopharmacology, 2004, 29,2, s. 417-426 Alphick, M. R. - Egertova, M.: The phylogenetic distribution and evolutionary origins of endocannabinoid signalling. 2005, 168, s. 283-297 Ernst, C. L. - Goldberg, J. F. : Antidepressant Properties of Anticonvulsant Drugs for Bipolar Disorder. J Clin Psychopharmacol, 2003, 23, s. 182-192 Goldsmith, D. R. - Wagstaf[, A. J. - lbbotson, T. et al.: Spotlight on lamotrigine in bipolar disorder. CNS Drugs, 2004, 18, s. 63-67 Grotenhermen, F. - Russo, E.: Cannabis and cannabinoids. Pharmacology, toxicology, and therapeutic potential. Binghamton NY, Haworth Press, 2002 Howlett, A. C. - Breivogel, C. S. - Childers, S. R. et al.: Cannabinoid physiology and pharmacology: 30 years of progress. Neuropharmacology, 2004, 47, s. 345-358 Chevaleyre, V. - Takahashi, K. A. - Castillo, P. E.: Endocannabinoid-Mediated Synaptic Plasticity in the CNS. 2006. Annual Reviews: http://www.annualreviews.org/catalog/pub_dates.asp Justinová, Z. - Solinas, M. - Tanda, G. et al.: The Endogenous Cannabinoid Anandamide and Its Synthetic Analog R(+)-Methanandamide Are Intravenously Self Administered by Squirrel Monkeys. Psychopharmacology, 2004, 169, 2, s. 135-140 Kučerová, J. - Nováková, J. - Landa, L. - Šulcová, A: Gender differences in canna- 232

binoid and ecstasy interacting effects in mice. Homeostasis in Health and Diseases, 2006, 1-2, s. 95-96 Lamarque, S. Taghzouti, K. - Simon, H. : Chronic treatment with Delta(9)-tetrahydrocannabinol enhances the locomotor response to amphetamine and heroin. Implications for vulnerability to drug addiction. Neuropharmacology 2001, 41, s. 118-129 Landa, L. - Šlais, K. - Šulcouá, A: Kanabinoid metanandamid vyvolává u myší zkříženou sensitizaci k antiagresivnímu účinku metamfetaminu, ne však morfinu. Adiktologie, 2005, 4, s. 466-473 Landa, L. - Šlais, K. - Šulcouá, A.: lnvolvement of cannabinoid CBl and CB2 receptor activity in the development of behavioural sensitization to methamphetamine effects in mice. Neuroendocrin Lett, 2006 a), 27 (112 ), s. 63-66 Landa, L. - Šlais, K. - Šulcouá, A.: lmpact of cannabinoid receptor ligands on behavioural sensitization to antiaggressive methamphetamine effects in the model of mou se agonistic behaviour. Neuroendocrinology Letters, 2006 b), 27, 6, s. 703-710 Martin, B. R.: ldentification of the endogenous cannabinoid system. through integrative pharmacological approaches. J Pharmacol Exp Ther, 2002, 301, 3, s. 790-796 Mechoulam, R. - Parker, L. A - GaUily, R.: Cannabidiol: a n overview of some pharmacological aspects. J Clin Pharmacol, 2002, 42, 11, 118-198, 8uppl. 8 Miczek, K. A - Kršiak, M.: Advances in Behavioral Pharmacology Vol. 2, Academic Press, New York, 1979, s. 87-162 Pertwee, R. G. : Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations, relevant to future drug discovery and development. Expert Opin lnvestig Drugs, 2000, 9, s. 1553-1571 Pistoučákouá, J. - Šulcouá, A: The use of locomotor and exporatory mouse behaviour computer analysis for the prediction of antidepressant drug effects. Homeostasis in Health and Diseases, 2001, 40, s. 254-255 Pistoučákouá, J. - Šulcouá, A : Antidepressive-like felbamate effects on exploratory behaviour in mice. Homeostasis in Health and Diseases, 2003, 42, 1-2, s. 92-93 Pistoučákouá, J. - Šulcouá, A: Comparison of behavioural effects of amisulpride with selected antidepressants in the mouse model of social interactions. Homeostasis in Health and Diseases, 2005, 43, 3, s. 148-150 Pistoučákouá, J. - Šulcouá, A: Antidepressant-like behavioural effects of rimonabant on exploratory behaviour in mice. Homeostasis in Health and Diseases, 2007, in press Pistoučákouá, J. - Makatsori, A - Šulcouá, A - Ježouá, D.: Felbamate reduces hormone release and locomotor hypoactivity induced by repeated stress of social defeat in mice. Eur Neuropsychopharmacol, 2005, 15, s. 153-158 233

Porter, A C. - Felder, C. C. : The endocannabinoid nervous system: unique opportunities for therapeutic intervention. Pharmacol Ther, 2001, 90, s. 45-60 Rawson, R. - Gonzales, R. - Brethen, P.: Treatment of methamphetamine use disorders: an update. J Subst Abuse Treat, 2002, 23, s. 145-150 Robinson, T. E. - Berridge, K. C.: The neural basis of drug craving: An incentivesensitization theory of addiction. Brain Research Reviews, 1993, 18, 3, s. 247-291 Robson, P.: Human studies of cannabinoids and medicinal cannabis. Nandb Exp Pharmacol, 2005, 168, s. 719-756 Šulcová, A : J ak marihuana půs obí na obratlovce. Vesmír, 2002a), 81, 12, s. 687-692 Šulcová, A : Comparison of selective agonists at cannabinoid CB1 and CB2 receptors on agonistic behaviour in mice. Behav Pharmacol, 2002b), 13, 5 & 6, s. 505-505 Šulcová, A Fride, E. - Mechoulam, R. : Biphasic effects of anandamide. Pharmacol Biochem Behav, 1988,59, 2, s. 347-356 Šulcová, A - Kršiak, M.: Differences amon nine 1,4-benzodiazepines: an ethopharmacological evaluation in mice. Psychopharmacology, 1989, 97, s. 157-159 Šulcová, A - Kršiak, M. - Donát, P. : Beta-CCE and FG 7142 increase defensiveness during intraspecies encounters in mice. Psychopharmacology, 1992, 108, s. 205-209 Šulcová, A - Landa, L. - Štais, K. : Impact of cannabinoid CB2 receptor activity on aggressive behaviour in mice and sensitization to methamphetamine antiaggressive effects. CD: FENS Forum 2004, Portugalsko, 2004 Šulcová, A - Pi s tovčáková, J.: Role of cannbainoid CB1 receptor inhibition in regulation of anxiety and depression related behaviours. Abstracts: 9 th International Neuroscience Winter Conference, Soelden, Rakousko, 2007 Šulcová, A - Vinklerová, J. - Nováková, J.: Cannabinoids: effects on behaviour and leukocyte phagocytosis. Abstracts of Workshop: Psychopharmacology of Cannabis and Ecstasy. Brno: LF MU Brno, 2002, s. 30-32 Vinklerová, J. - Nováková, J. - Šulcová, A: Inhibition of methamphetamine selfadministration in rats by cannabinoid receptor antagonist AM 251. J Psychopharmacology, 2002, 16, 2, s. 139-143 Williamson, E. M. - Evans, F. J.: Cannabinoids in clinical practice. Drugs, 2000, 60, s. 1303-1314 Do redakcie prišlo dňa: 30. 5. 2007 Adresa autora: MVDr. D. Vršková, Ph.D., Masarykova univerzita, Lé kařská fakulta, Farmakologický ústav, Tomešova 12, 662 43 Brno, ČR e-mail: dvrskova@med.muni.cz 234