ligocyklické heterocykly Příprava předmětu byla podpořena projektem PPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253
a) Přehled ligocyklické sloučeniny Bicykly a) Abakavir b) amcyklovir c) Allopurinol d) ildenafil e) Vardenafil f) Apixaban g) Metotrexát h) Tiotropium i) Aklidinium Tricykly a) Repinirast b) Prazikvantel c) Dolutegravir Tetracykly a) Acetát elliptinia b) Tadalafil c) ámelové alkaloidy d) Ergotamin a dihydroergotamin e) Methylergometrin a methyserid f) Pergolid g) Kabergolin Pentacykly a) Topotekan b) Irinotekan c) Vinkamin d) Vinburnin
a) Významné heterocykly Purin (imidazo[4,5-d]pyrimidine) Významné isostery purinu (pyrazolopyrimidiny) Pteridin (pyrazino[2,3-d]pyrimidin)
a) Bicykly 2 Abakavir inhibitor reverzní transkriptázy antivirotikum, proti IV První syntéza EtC CEt P 3, Et 3 1) 3 2) Ac 2 2 2 2 2 2 Ac 1) P 3 2) 2, Pd/C C, Ac 2 2 Ac Ac Crimmins M. T., et al.: J. rg. Chem. 1996, 61, 4192.
a) Bicykly Abakavir inhibitor reverzní transkriptázy antivirotikum, proti IV První syntéza 2 [4+2] -c ycloaddition Ts-=C= Enzymatic hydrolysis ( stereoselective ) 2 β-lactamase, p 7 LiAl4 2 Ac 2 Et 3, Et Ac 1) Ac C(Et)2, heat 2) c- C 3 5 2 2 Crimmins M. T., et al.: J. rg. Chem. 1996, 61, 4192. Vince R., ua M.: J. Med. Chem. 1990, 33, 17; Grumam A., et al.: Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7767.
a) Bicykly Abakavir Druhá syntéza 2 2 2 2 (±) Et 3, n-bu 2 C 6 4-1) aac, Ac 2) Zn, Ac, Et 94%, 66% 2 2 (±) AcC(Et) 2, heat 2 Enzymatic hydrolysis stereoselective 1) P 3 2) Alkaline phosphatase 2 c-c 3 5 2, Et 2 (±) Vince R., ua M.: J. Med. Chem. 1990, 33, 17; Grumam A., et al.: Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7767.
a) Bicykly Abakavir Třetí syntéza 2 t-bu Bn C Bu 2 BTf Bn Bn RCM Ring closing metathesis Cy Cy Cy C y P Ru P Ph Cy C 2 2 CMe, Et 3, DMAP, C 2 2 LiB 4, T, Me Bn livo.., et al.: J. Chem. oc., Perkin Trans. 1 1998, 391.
a) Bicykly Abakavir Třetí syntéza + varianta 2 Allylic substitution 2 a, T, DM, [Pd(PPh 3)4] 2 c-c 3 5 2 2 Allylic substitution 2 c-c 3 5 2 2 Cs 2 C 3, DM, [Pd(PPh 3)4] 2
a) Bicykly 2 Ac Ac amciklovir Antivirotikum 2 Ac Br Ac K 2 C 3, DM 2 Ac Ac C 4, Pd/C, Me 2 Ac Ac
a) Bicykly Allopurinol Prostředek proti dně EtC C C(Et)3 EtC C Et 2 2 Et 2 C 2 2 C C =C 2. 2 C C Et 2 2 2 2 C 2
a) Bicykly Et Pr ildenafil Inhibitor cgmp fosfodiesterázy typu V Léčba erektilních poruch, Viagra EtC Pr 1) 2 2 2) Me 2 4 C 3, 3) 3 + 2 4 Pr C 2 Pr 1) 2 2) 4 aq 3) 2, Pd/C 2 C 2 Pr C Et Et 3 Et Pr 1) 2 2) Et Pr a, 2 2, Et, rfl 2 Et Pr
a) Bicykly Et Et Pr Vardenafil Inhibitor cgmp fosfodiesterázy typu V Léčba erektilních poruch 2 C Et EtC C Pr A B C DMAP Et D Pr 1) 2 2) E Et E Dakinova-Westova kondenzace Et Et Pr Pr
a) Bicykly Dakinova-Westova reakce Konverze α aminokyselin na -acylamino-alkylketony působením symetrických anhydridů kyselin; aminokyselina musí mít α vodík R 1 C Base, solvent, heat + R 2 R R - C 2 R 1 R 2 R R Base: py, alkylpy, aac olvent: py, Et 3 Reakce vyžaduje zahřívání na 100 C a výš, v přítomnosti DMAP však probíhá za rt R 1 R R 2 R 1 R R 1 R R R R 1 B R 1 R R R 1 R R R 1 R 1 R R R 1 R R
a) Bicykly Apixaban CV- antitrombotikum C 2 Me CEt 2 Et 3, PhMe, rfl 83% 2 CEt 2, Pd/C or Pd/Al 2 3 2 CEt Me Me CEt KEt, Et T 74% X Me K 2 C 3, T 89% over 2 steps Me CEt X Me X=, Br 3, glycols,, 94% or C 2, C 3 C, C(Me) 3, DM 85-90 % C 2 Me
e) Bicykly 2 C C Metotrexát Antimetabolity analogy přirozených metabolitů Antimetabolit kyseliny listové/antineoplastikum 2 C 2 C C 2 a 2 C C 2, Ra-i 2 C C C 2, Zn, a 2 2 C C 2 2 2 BrC 2 CBrC= p 3, then I 2, KI Me C C 2 eeger D. R., et al.: J. Am. Chem. oc. 1949, 71, 1753. Rovněž J. et. Chem. 1974, 11, 279; J. Med. Chem. 1974, 17, 1212.
e) Bicykly Br - Tiotropium Proti chronické obstruktivní plicní chorobě base copine copoline
e) Bicykly Br - Tiotropium Proti chronické obstruktivní plicní chorobě yntéza vychází ze skopolaminu (mydriatikum, parasympatolytikum, sedativum, antispasmodikum) ab 4 ( portionwise ), Et then ( salt isolated) 75% + Me 60% Base ( at-bu, Kt-Bu, a,... ), PhMe, T Br - MeBr, AcC, C 2 2 96%
e) Bicykly Br - Tiotropium Proti chronické obstruktivní plicní chorobě Totální syntéza Cbz + Br Br Br Br 1) Et 2Zn, PhMe, -10 C to rt 2) Zn- Cu couple, 4, Me, rt 53% Cbz L-electride, T 86% Cbz Me a, PhMe 85% Cbz 1) C 4, Pd/C ( 55%) 2) C 2 =, C ( 83%) Eschweiler-arke methylation m-cpba, C 2 2 84% Cbz
e) Bicykly Br - Tiotropium Proti chronické obstruktivní plicní chorobě Biomimetická syntéza tropanonů C C + 2 Me C C C C C C C C Robinson R.: J. Chem. oc. 1917, 111, 762. chöpf C., Lehmann G.: Justus Lieb. Ann. Chem. 1935, 518, 1; chöpf C.: Angew. Chem. 1937, 50, 779, 797.
e) Bicykly Aklidinium Proti chronické obstruktivní plicní chorobě Z intermediátu syntézy solifenacinu Br Me 58% Br Ph MeC, C 3 Br
e) Tricykly Repinirast Antialergikum, proti bronchiálnímu astmatu EtC heat CEt 2 (CEt) 2, aet CEt, Ac C
e) Tricykly Prazikvantel Anthelmintikum 2 C 2 C c-c 6 11 C C 2 150 C
e) Tricykly Prazikvantel Anthelmintikum C KC 2, Ra-i C C 2 C Et 3
a) Tricykly Dolutegravir Inhibitor IV integrázy Proti IV infekci Me R R Me 2 R 2 R R
a) Tricykly Dolutegravir Inhibitor IV integrázy Proti IV infekci 1) BnBr, K 2 C 3 2) 3 Bn B Bn C Me Bn Br Me 2 C 1) Ac 2 2) m-cpba + 2 Me 2 C a Ac Me 2 C Bn Ac Ac 2 Ac Me 2 C Bn Bn EP 2465580
a) Tricykly Dolutegravir Inhibitor IV integrázy Proti IV infekci Bn 1) Mn 2 2) a 2 Bn C 2 Bn Me 2 Ac Me + 1) AllBr 2) K 2 s 4 Bn C 2 2, Pd / C Me EP 2465580
a) Tricykly Me 2 C + Bn Bn C 2 Me C 2 Me Dolutegravir Inhibitor IV integrázy Proti IV infekci Me 2 C 1) LiMD 2) 4 Ac Bn DM-DMA Me Me 2 C C 2 Me Bn Bn Bn Me 2 C C 2 Me Me 2 C Br Me Me 2 Me Me Me 2 C Me 2 C Bn C 2 Me Me Me 1) + 2) 2 Me Me 2 C Bn Me Patentová přihláška PCT W 2012018065
a) Tetracykly Ac - Elliptinium acetát Antineoplastikum 9-Methoxyellipticine, alkaloid from chrosia maculata Me py. MeI Ac - 1) Am berlite CG50 2) a aq 3) Ac I -
a) Tetracykly Tadalafil Inhibitor cgmp fosfodiesterázy typu V Léčba erektilních poruch Pictet-pengler rxn Cyclocondenzation 2 CMe C XC
a) Tetracykly Tadalafil Inhibitor cgmp fosfodiesterázy typu V Léčba erektilních poruch 2 CMe, Me C CMe C 2 C, Et 3 Me 2 CMe
e) Tetracykly Vareniklin parciální agonista α 4 β 2 acetylcholin-nikotinových receptorů Léčba závislosti na tabáku C 3 KMn 4 C 3, 2 4 2 C 2 Br 2 Br 2 Br Me, 2 CMe bisulfit glyoxalu T/ 2 2 CMe Rai, 2 2 CMe Br 2 Br 2 Br Dibal- Br
e) Tetracykly Vareniklin parciální agonista α 4 β 2 acetylcholin-nikotinových receptorů Léčba závislosti na tabáku 1. Ms, Et 3, C 2 2 2. KC C Me C 2 Me at-bu, T C C 2 Me Br Br Br Pd(Ac) 2, P(Cy) 3, at-bu at-bu ab 4, B 3.Et 2 C 2 2 C 2 Me Pd/C, 2 C Me
e) Tetracykly ámelové alkaloidy ámelové alkaloidy Zdrojem stále námel (ergot) tj. ecale cornutum, parazitující na žitě Isolace ergotaminu, který je sám aktivní látkou a rovněž důležitou surovinou pro výrobu dalších látek/lysergové kyseliny (D) Rozdělení námelových alkaloidů Ergoliny/sekoergoliny (A) Amidy (kyseliny lysergové) (B) Peptidické alkaloidy (C) R R 2 R 1 A B C D
e) Tetracykly ámelové alkaloidy Ergotamin a Dihydroergotamin eselektivní antagonisté serotoninových receptorů Antimigrenika Dihydroergotamin má méně vedlejších účinků 2, Pd, dioxane
e) Tetracykly ámelové alkaloidy Methylergometrin (A) (methylergonovine) Uterotonikum xytocikum Methyserid (B) Uterotonikum xytocikum 3 2 MeBr, K 2, 3 ( l) A Me B 3 Isomerization 2 K A
e) Tetracykly ámelové alkaloidy C 2 Me Pergolid Dlouhopůsobící agonista dopaminu D 1 a D 2 Antimigrenikum Inhibitor uvolnění prolaktinu C CMe CMe 1) 2, Pt 2 2) Me, 1) Br C 2) Zn, Ac, or 2, Ra-i D E C 2 Me 1) n-pri, a 2 C 3 2) ab 4 C 2 1) Ms 2) Me, a
e) Tetracykly ámelové alkaloidy Me 2 Kabergolin Antagonista receptoru dopaminu D 2 Inhibitor uvolnění prolaktinu CMe C Me 2 1) K 2C 3, DM 2) a, Me Me 2 (C 2)3 2, i-pr=c=i-pr E Me 2 C T Et-=C=, PhMe Me 2 Et
e) Pentacykly Topotekan Antineoplastikum Inhibitor topoisomerázy I 1) 2, Pt 2, Ac 2) Pb(Ac )4 3) Ac aq C 2, Me 2, Ac, or C 2)Me 2)2, Ac Kamptotecin indolový alkaloid z rodů Camptotheca a Mappia antileukemické vlastnosti 2, hν ac 3 1) 2 2) 2, Pd/C Kingsbury W. D., et al.: J. Med. Chem. 1991, 34, 98.
e) Pentacykly Irinotekan Antineoplastikum Inhibitor topoisomerázy I 1) C 2, Et 3, dioxane enegar K. E., et al.: J. rg. Chem. 1997, 62, 6588.
e) Pentacykly MeC Vinkamin Vasodilatant, antihypertensivum, cerebrotonikum minoritní alkaloid rodu Vinca (Apocynaceae) Parciální syntéza přesmykem aspidospermanů mnium Chimique - 2, Pt 2, or 2, Pd/C CMe m-cpba A ( - ) -Tabersonine B ( - ) -Vincadifformine ( 14,15-dihydro ) CMe Ph 3 P, Ac CMe + + MeC MeC MeC ( + ) - Vincamine ( - ) - Epivincamine Apovincamine
e) Pentacykly Vinkamin Parciální syntéza vylepšená Kyselina permaleinová [maleinový anhydrid, 35% 2 2, DM, 5 C 30 C 1 h] 2, Pt 2, or 2, Pd/C 7 5 2 21 16 3 20 14 15 18 CMe A ( - ) -Tabersonine B 14,15-dihydro Permaleic acid + 5 7 2 16 3 14 21 20 15 18 CMe 7 5 2 21 20 16 3 14 18 CMe MeC Kt-Bu ( cat), Me, rfl 2 h 16 21 20 15 5 14 D:C 95.5:4.5 :E 55:45 C 16α-, 14,15-dihydro D 16β-, 14,15-dihydro E 16α- 16β- MeC 16 21 20 15 5 14 16 7 5 2 MeC 21 20 18 3 14 emes A., zántay C., Jr., Czibula L., Greiner I.: eterocycles 2007, 71, 2347.
e) Pentacykly Vinkamin Totální syntéza Richter Gedeon yntéza tetracyklické imoniové soli/enaminu EtC CEt C 2 C 2 C 2 Br, aet EtC CEt a C C 150-160 C 4-1) P 3 2) 4 2 Base zántay C., et al.: Tetrahedron Lett. 1973, 191.
e) Pentacykly Vinkamin Totální syntéza Richter Gedeon yntéza tetracyklické imoniové soli/enaminu - Ac 4 CMe 2, Pd/C, Me 4 MeC Ac MeC Ac 1), Me 2) a 2C 3 ame, Me Ag 2 C 3 /celite, xylene, rfl or Pt/Rh MeC MeC MeC zántay C., et al.: Tetrahedron Lett. 1973, 191.
e) Pentacykly Vinkamin Totální syntéza Roussel-Uclaf Založena na přístupu Kuehneho k výstavbě skeletu 1) C 2 CCMe 2) 3 + MeC C CMe 2 MeC + Ra-i P 2 5, T MeC MeC RC 1) a 2) ( - ) -E phedrine Me, 2 4 R = Me R = R = Me Kuehne M. E.: J. Am. Chem. oc. 1964, 86, 2946; Gibson K.., axton J. E.: Chem. Commun. 1969, 1490.
e) Pentacykly Vinkamin Totální syntéza Roussel-Uclaf Založena na přístupu Kuehneho k výstavbě skeletu at-am, PhMe t-bu MeC C 2, aq ame, Me MeC Kuehne M. E.: J. Am. Chem. oc. 1964, 86, 2946; Gibson K.., axton J. E.: Chem. Commun. 1969, 1490.
e) Pentacykly Vinburnin Cerebrální vasodilatans Rovněž (-)-vinkamon, (-)-eburnamonin Minoritní alkaloid z unteria eburnea yntézou z intermediátu cesty k vinkaminu Mn 2 /cellite, PhMe, rfl EtC Bartlett M.., Taylor W. I.: J. Am. Chem. oc. 1960, 82, 5941; Wenkert E., Wickberg B.: J. Am. Chem. oc. 1965, 87, 1580.