Ostatní heterocykly (malé a velké kruhy) Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

Transkript

1 statní heterocykly (malé a velké kruhy) Příprava předmětu byla podpořena projektem PPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

2 a) Přehled Malé a větší heterocykly Malé cykly a) Aziridiny b) xirany c) Azetidinony: Ezetimib případová studie d) xetany Malé a větší karbocykly Malé cykly a) Cyklopropany b) Cyklobutany Větší cykly a) Azocin - guanetidin Velké cykly a) Erytromyciny (14) b) Azitromycin (15) c) Epothilony (16) d) Rifamyciny (25) e) Rifampicin (25) f) Rifapentin (25) g) Rifaximin (25)

3 a) ázvosloví rozšířený antzschův-widmanův systém ázev heterocyklu: a) prefix označuje heteroatom b) kmen/zakončení popisuje velikost cyklu a stupeň nasycenosti Prefixy Prvek Vaznost Prefix Kyslík 2 xa Síra 2 Thia Selen 2 Selena Bor 3 Bora Dusík 3 Aza osfor 3 osfa Křemík 4 Sila Klesající priorita

4 a) ázvosloví rozšířený antzschův-widmanův systém Kmeny/zakončení Velikost Původ kmenu enas as 3 atomy tri = ir -iren -iran dusíkatý -irin -iridin 4 atomy tetra = tet -et -etan dusíkatý -et -etidin 5 atomů -ol -olan dusíkatý -ol -olidin 6 atomů, S, Se -in -an, Si -in -inan B, P, As -inin -inan 7 atomů hepta = ep -epin -epan 8 atomů octa = oc -ocin -ocan 9 atomů nona = on -onin -onan 10 atomů deca = ec -ecin -ecan

5 b) Aziridiny Mechloretamin dusíkatý yperit Působí výraznou regresi tumorů lymfatického systému Prototyp cytostatik působících alkylačně Me 2 S 2 Busulfan Cytostatikum Další typ bifunkčních alkylačních činidel Ms, py S S

6 b) Aziridiny Mechanismus účinku alkylačních činidel Intermediární tvorba aziridinií z 2-haloalkylaminů - DA 2 - DA 2 an example with guanine DA DA 2 2 DA DA 2

7 b) Aziridiny C Chlorambucil Cytostatikum 1) Mor foline, S, heat 2) 3 +, heat C 1) 3, 2S 4 2) Et, + CEt 2 1) 2, Pd/C 2) oxirane C 1) P 3 2) 3 + CEt

8 b) Aziridiny Et P Et otemustin Cytostatikum Arbuzov reaction P(Et)3 Ac Et P Et 2 Et P Et 2 Et P Et 2 C Et P Et a 2, + Et P Et PS 3 S P Thiotepa Cytostatikum mezené použití kvůli toxicitě

9 c) xirany P osfomycin Antibiotikum ermentací Streptomyces fradiae (ATCC 21096) Mupirocin Antibiotikum Kyselina pseudomonová ermentací Pseudomonas fluorescens (CIB 10586) C

10 d) Azetidinony: Případová studie Exkurze do vývoje API: Ezetimib Patentová ochrana léčiv Životní cyklus léčiva/api Generický vývoj API Patentová ochrana API Ezetimib a) Základní informace b) Přehled prodejů, marketink c) Patentová mapa ezetimibu d) Kvalita API e) Procesní patent firmy Schering f) Syntetický postup 1. generace g) Syntetický postup 2. generace h) a rozcestí i) Syntetický postup 3. generace

11 d) Medicines and patent protection riginator company Basic patent Product Launch Patex SPC Max 5 y (5.5 y) DE (1) years ile submission Registration Generic company SPC supplementary product certificate DE data exclusivity

12 d) ate of medicine on the market Price riginal Product Price Launch or original Product years API generic price API originator cost Patent expiry Generic price 3 5 years Start API development Start formulation development Time

13 d) Generic development medicine/product on the market active pharmaceutical ingredient (API) Synthetic route from basic patent - (in)efficiency, possible improvements from process patents (by originator, competitors), expiry own design API physico-chemical properties/polymorphism acts to consider polymorphs, salts from basic patent salts/polymorphs patented later own development - screening

14 d) APIs and patent protection Synthesis and polymorphs/salts Basic patent Product Launch Patex SPC Process Polymorphism The sooner the better (to start a development)

15 d) Ezetimibe basic information ypolipidemic agent Schering s original marketing Merck + Schering Plough Zetia, Ezetrol (polymorph A), Vytorin (combo with simvastatin) API protection expires 2017/10 Schering process expires 2019/12 Sales ($ in billions): Year Zetia Vytorin Zocor Launch ct. 26, 2002 July 23, 2004 Dec. 23, ,397 1,028 4, ,929 1,955 2, ,407 2,779 0, ,201 2,360 0, ,244 2,112 0, ,297 2,014 0,468 why that?! Since 2004, Merck has bought $741 million worth of print, television and Internet advertisements for Zetia and Vytorin. The ads boasted that Zetia uses a different way to lower cholesterol, and that only Vytorin blocks the two sources of cholesterol. These ads have stopped running since negative research results have been published.

16 d) Ezetimibe sales/marketing Zetia's Miraculous Popularity erper, Matthew. orbes Magazine, December 14, 2009 issue: ow did Merck persuade patients to spend $21 billion on a cholesterol fighter that may not prevent heart attacks? the cholesterol-lowering drug Zetia works by a little-understood mode of action, and no research has shown that it prevents heart attacks at all. Physicians have been brutal in their assessment... Zetia s rise was the miracle of marketing, not the miracle of medicine, says cardiologist Dr. Sanjay Kaul of Cedars-Sinai Medical Center. We ve spent billions on a drug that may turn out to be a placebo, adds eveland inic cardiologist Dr. Steven issen.

17 d) Ezetimibe and patent protection riginator company API Process Patent Basic patent 1st Approval / 1st Product Launch Patex SPC 1994/ / / / / /12 ile submission 2008/10 CZ, DE 2012/10 WEU Registration Generic company/zentiva Zentiva s primary goal to develop patent noninfringing process for 2017/ /12 + TR, R issue

18 d) Ezetimibe API quality 3 chiral centers, optically pure API purity: Individual impurity MT 0.1% Desfluoro-impurity MT 0.1% (0.2% original) ptical purity LT 99.9% Diastereoisomeric purity LT 99.9%

19 d) Ezetimibe - EP B1 (Schering) Ph Ph C Ph Ph B B 3.SMe 2 Ph 1) TMS, DIPEA 2) Ti 4, -30 C R R BSA, TBA (cat.) TMS Ph R = TMS R = TMS expires XII/2019 (basic + SPC X/2017) Goal to develop synthesis that would make use of the commercially available intermediates (in blue above)

20 d) Ezetimibe 1st generation synthesis C 2 C 2, Ts, PhMe, rfl 24 h Ph 90 % Ph 1) TBS (1.05 eq), DIPEA (3.5 eq), 0-10 C 2) Ti 4 (1.25 eq), C 2 2, -30 o C 2.5 h 39 % + Ph TBS Ph TBS

21 d) Ezetimibe 1st generation synthesis Ph TBS BSA (1.8 eq), TBA (0.06 eq), T, 0-10 C 1 h TBS 87 % TBA (0.6 eq),, T, C 2 h

22 d) Ezetimibe 1st generation synthesis Ac, T/ 2, 60 C 5 h, 92 % Ts, Me 2 C/ 2, 65 C 2 h, 90 % Ph Ph (0.07 eq) B B 3.Me 2 S (1.9 eq), C 2 2, 0 C 3 h 60 % + purif ication CZ patent appl: PV ; Gedeon Richter W 2007/072088

23 d) Ezetimibe 1st generation synthesis R Ph Ph B B 3.Me 2 S R R = Cbz R = Tr R = Cbz R = Tr 1 Corey Bakshi Shibata CBS) reduction de >94-95% 2 optima: -25 C better chemoselectivity, slightly lower diastereoselectivity +25 C worse chemoselectivity, slightly higher diastereoselectivity Ezetimibe (1) from Cbz derivative after deprotection and 4 crystallizations 99.86% purity, de 99.96% Ezetimibe (1) from Tr derivative deprotection and 5 crystallizations 99.91% purity, de %

24 d) Ezetimibe 2nd generation synthesis C 2 C 2 C 2, Ts, PhMe, rfl 24 h Ph Ph Cbz, DIPEA Cbz Ti 4, Ti(i-Pr) 4, DIPEA, C 2 2, -33 C 3 h Cbz BSA, TBA, T, 0 C 60 % + deprotected Ph % Cbz Ts, Me 2 C aq, 81 % Cbz Medichem W 2007/119106; Teva W 2007/120824

25 d) Ezetimibe on the crossroads Abandoned routes due to new patent applications Ph PG Ph PG Tedious purification of final API if CBS-reduction of ketone at late stage PG

26 d) Ezetimibe on the crossroads Early ketone reduction? Ph Ti 4, Ti(i-Pr) 4, DIPEA, C 2 2, -33 o C 3 h Ph Tr Tr, DIPEA Tr 10% aq/me Ph Ph B 55% B 3.SMe 2 Ph Ph 75%

27 d) Ezetimibe 3rd generation synthesis C(Me) 3, Ts, Me Ph EZE-4 Ph crystalline EZE-6 Cbz, DIPEA in situ Cbz Ti 4, Ti(i-Pr) 4, DIPEA, C 2 2, -30 o C 3 h Ph Cbz acid treatment 53% (overall from EZE-4) EZE epi-eze-22 Ph diastereoisomer Cbz yields from the manufacture of validation batches (3.5 kg each)

28 d) Ezetimibe 3rd generation synthesis Ph Ph Ph Cbz B A BDMS, A (5 mol%), rt 87% Ph Cbz 92% MDS, Li 4 (cat.) or TMS, Et 3 1) BSA, TBA (cat.) 2) 2, Pd/C, Ac, Me 3) Cryst. from i-pr aq 65.5 % Ph Cbz TMS yields from the manufacture of validation batches (3.5 kg each)

29 e) xetanes Ac Ac Paclitaxel/Taxol Antineoplastikum Ac Ac Taxoter Antineoplastikum

30 f) Azocin 2 Guanetidin ve formě sulfátu (1 : 1) Staré antihypertensivum (1960)

31 h) Velké kruhy Et Me 2 Me Azitromycin bjeven v Plivě (dřívější Jugoslavie, cca 1980) Velmi úspěšné antibiotikum Parciální syntézou z erytromycinu A Me 2 Me Me 2 R Et Me Et Me R = Erytromycin A R = Erytromycin B Klaritromycin Erytromyciny Důležitá antibiotika fermentací Streptomyces erythreus

32 h) Velké kruhy Beckmannův přesmyk ximy 1,2 posun alkylu (z C na ), který je trans-orientován vůči hydroxylu Iniciace Lewisovskou nebo Bronstedovou kyselinou Intermediární nitrilium/vinyl kation zachycen nukleofilem za vzniku produktu Běžně voda amidy Jiné nukleofily (např. trialkylalany substituované iminy) Preparativně výhodná metoda přes -sulfonáty oximů R 1 R 2 R 2 R 1 E + R 1 R 2 R 1 2 R 2

33 h) Velké kruhy (15) Azitromycin (E)-oxime isomerizuje na směs s převažujícím (Z)-isomerem působením bází Beckmannův přesmyk a) Tosylát: 2 aq (78% pouze A) b) (E)-xim: Ts, ac 3, aceton vodný (87% pouze A) R 1 Et R 2 2., py R 1 60% Et R 2 85% Ts, ac 3, acetone aq (87%) (E) -ox ime Ts, ac 3, acetone Ts R 1 Et R 2 2 aq R 1 + R 1 R 1 Et R 2 heat solvent Et R 2 78% Et R 2 B A nitrilium

34 h) Velké kruhy (15) Azitromycin Beckmannův přesmyk (E)-xim: Ts, py, Et 2, (bezvodé podmínky) původně pouze C (61%); ten má však spíše strukturu D, neboť laktam C (X-ray) připravený z B má odlišné vlastnosti než C); opakování přesmyku poskytlo pouze A ( (E)-xim: Ts, py, Et 2, -45 C směs A : B : D(or C?) 44:50:6 (A+B 85%) R 1 2 R 1 2 R 1 Et R 2 Et R 2 Et R 2 a or b D Me, 60 C (55%) Ac aq ( p 4), rt ( 63%) Ac aq, rt ( 80%) C R 1 R 1 Me 2, rfl 1 h R 1 Et R 2 Et R 2 54% Et R 2 C A B

35 h) Velké kruhy (15) Azitromycin Závěrečné stupně syntézy Eschweilerova-arkeova -methylace R 1 Et R 2 2, Pt 2, Ac 86% R 1 Et R 2 C 2 =, C 86% R 1 Et R 2 2, Pt 2, Ac ( 80%) or ab 4, Me, rt, with + -workup ( 61%) 71% p 2, MeC aq R 1 R 1 R 1 Et R 2 ab 4, Me, 0 C, without + -workup B C 2 =, C 92% Et R 2 57% B Et R 2 Lazarevski G., et al.: J. Chem. Soc., Perkin Trans , Yang B. V., et al.: Tetrahedron Lett. 1994, 35, Wilkening R.R., et al.: Tetrahedron 1997, 53,

36 h) Velké kruhy (15) Azitromycin Alternativní selektivní monomethylace s využitím -oxidů Me 2 Me 2 Et Me 2 2 Et Me MeI, K 2 C 3 Me 2 Me 2 Et Me 2, Pd/C Et Me

37 g) Velké kruhy (16) Epothilony Z kmene myxobakterií Sorangium cellulosum 90 (v půdě) ový typ protirakovinných látek procházející klinickými testy, i proti kmenům rezistentním vůči paklitaxelu bdobně jako taxany brání interferencí s tubulinem dělení rakovinných buněk, ale efektivnější s méně vedlejšími účinky Mnoho totálních syntéz (jednodušší než taxany) Postupy pomocí kruhotvorné metatézy S S Epothilone A Epothilone C

38 g) Metatéza alkenů a alkinů Metatetické procesy Cross metathesis (CM) = zkřížená metatéza ( dimerisace ) R R R Cat. + R CM R R + R R Ring-closing metathesis (RCM) = kruhotvorná metatéza X Cat. RCM RM X + C 2 =C 2 Ring-opening metathesis (RM) = kruhotvírající metatéza Alkene alkene Alkene alkyne Alkyne - alkyne Synthesis/metathesis syntéza/metatéza

39 g) Metatéza alkenů a alkinů Katalytický cyklus X RCM RM [M]=CR [M]=C 2 X [M] [M] X X metalacyklobutan [M] C 2 =C 2 X

40 g) Metatéza alkenů - katalyzátory Ph R W(C) 5 Katz, 1976 Cp Cp Ti Al Tebbe, Parshall C 3 C i-pr i-pr Mo C 3 C 3 Schrock (S Mo) Cy Cy Cy Cy P Ru P Cy Cy Ph Mes P Mes Ru P Ph Cy Cy Cy Cy Cy Cy P i-pr Ru Mes i-pr Ru Mes Grubbs 1st generation (G Ru1g) Grubbs 2nd generation (G Ru2g) oveyda Grubbs 1st generation (-G Ru1g) oveyda Grubbs 2nd generation (-G Ru2g)

41 g) Velké kruhy (16) Syntéza epothilonu A a C Kruhotvorná metatéza alkenů (RCAM) jako klíčový stupeň uzávěru 16-členného laktonu Problémem je geometrie dvojné vazby S S R 2 R 2 R 1 R 1 R 1 R 2 Cat. [%] Solv. T [ C] Yield [%] (E):(Z) S Mo (50) Ph : 1 TBS G Ru1g (10) DCM : 1.2 TBS TBS S Mo (50) Ph : 5 3 C 3 C i-pr i-pr Mo Cy Cy Cy Cy P Ru P Ph Cy Cy TBS TBS G Ru1g (6) DCM : 5 C 3 C 3 1) Danishefsky S. J., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, ) icolaou K. C., et al.: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7960; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, ) Schinzer D., et al.: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 523; Chem. Eur. J. 1999, 5, 2483.

42 g) Velké kruhy (16) Syntéza epothilonu A a C Kruhotvorná metatéza alkynů (RCAM) jako klíčový stupeň uzávěru 16-členného laktonu S S R R ürstner (0.1 eq), PhMe (0.016 M), C 2 2, 80 C 8 h 80 % R R R = TBS 1) 2, Lindlar cat., quinoline, C 2 2 (quant.) 2) aq., MeC/Et 2 (79 %) S DMD (70 %) S Epothilone A Epothilone C ürstner A., et al.: Chem. Commun. 2001, 1057; Chem. Eur. J. 2001, 7, 5299.

43 h) Velké kruhy (25) Rifamyciny Rifamycin B produkován Streptomyces mediterranei ATCC 13685) Me Ac Ac Ac Me Me [] 2 C Rifamycin B Rifamycin Rifamycin S

44 h) Velké kruhy (25) Rifampicin Antibiotikum (tuberkulostatikum) Ac Me Ac Ac Me Me Rifamycin S

45 h) Velké kruhy (25) Rifampicin Antibiotikum (tuberkulostatikum) Mannich reaction Ac Ac Ac Me Me 2, Pd/C C 2 =, pyrrolidine Me 1) Pb (Ac )4, Ac, C 3 2) Ascor bic acid aq. Me Ac T 2 Me Ac C

46 h) Velké kruhy (25) Rifapentin Antibakteriální látka Ac Me Me Ac T 2 Me Ac C Traxler P., et al.: J. Med. Chem. 1990, 33, 552.

47 h) Velké kruhy (25) Rifaximin Antibiotikum, antibakteriální látka Ac Me Ac Ac Me Me Rifamycin S

48 h) Velké kruhy (25) Rifaximin Antibiotikum, antibakteriální látka Ac Ac Me py.br 2 Me Br Rifamycin S 2 Ac Ac Me ( + ) -L-ascor bic acid Me Marchi E., et al.: J. Med. Chem. 1985, 28, 960.

49 i) Apendix - cyklopropany Et Et 2 Milnacipran Antidepresivum Dual selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor (SSRI) Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná C 1) a 2, Ph, rt 2) A, rt 3) K a q, rfl 83% C 150 C, 45 min 62% A B 65% 1) Phth- K +, DM, rfl Et Et 2 1) 40% Me 2 aq, rt 2), Et 2 71% Et 2 C 1) S 2 2) Et 2 82% C Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.

50 i) Apendix - cyklopropany Et Et 2 Milnacipran Antidepresivum Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná B Br, Ac 96% C Br S 2, rfl 90% C Br 94% 1) Et 2, rt 2) Phth- K +, DM, rfl Et Et , Et, rfl 45% Et 2 C Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.

51 i) Apendix - cyklopropany Et Et 2 Milnacipran Antidepresivum Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná B BuLi, Et 2, T, -78 C 98% Et 2 C CBr 4, Ph 3 P, a 3, DM, rt 96% Et 2 C 3 91% 2, 10% Pd/C, Me, rt Et 2 C 2 Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.

52 i) Apendix - cyklopropany Et Et 2 Milnacipran Antidepresivum Racemická látka, pouze relativní konfigurace významná Et 2 C 1) BuM gi-pr 2, Bu 2 Mg, 2) PhI, CuI Et 2 C BuMgi-Pr 2, then CEt Et 2 C C 53% 73% Et 2 C 2 Bonnaud B., et al.: J. Med. Chem. 1987, 30, 318; Bonnaud B., et al.: Synthesis 1978, 304; Shuto S., et al.: J. Med. Chem. 1995, 38, 2964;Zhang M.-X., Eaton P.: Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 1, 2169.

53 i) Apendix - cyklopropany S Ticagrelor Antitrombotikum AstraZeneca, priorita chirálních center, opticky čistý diastereoisomer S S 2

54 i) Apendix - cyklopropany Ticagrelor Antitrombotikum AstraZeneca, priorita chirálních center, opticky čistý diastereoisomer S C 1) S 2 2) ( - ) -menthol Me 3 S() + I-, Kt-Bu, DMS, 80 C 2 h + diastereoisomer 1) K, ET, rfl 2) S 2 3) 3 a q 2 a, 40 C 2

55 i) Apendix - cyklopropany Ticagrelor Antitrombotikum AstraZeneca, priorita chirálních center, opticky čistý diastereoisomer S Pr S 2 2 K 2 C 3 aq, PhMe Pr S 2 Pr S 2 1) K 2C 3 aq, PhMe or DIPEA, DCM 2) 3 + Pr S i-buc 2 =

56 j) Apendix - cyklobutany Sibutramin Psychostimulační účinky Potlačení chuti k jídlu léčba obezity Racemická látka C BrC 2 C 2 C 2 Br, a, DMS, Et 2 C i-bumgbr, T MgBr ab 4, or 1) C 2, C 2) ) C 2, C 2) 2 Butler D. E., Pollatz J. C.: J. rg. Chem. 1971, 36, 1308.