Léčiva působící prostřednictvím oxidu dusnatého, eikosanoidů, peptidů Mgr. Tereza Havlíčková
Oxid dusnatý NO v přírodě se vyskytující plyn Mikroby, rostliny, nižší i vyšší živočichové 80. léta 20. století Relaxační faktor endoteliálních buněk Endogenní aktivátor guanylátcyklázy Vysoká afinita k hemu - inaktivace hemoglobinem
Biosyntéza NO NOS 3 izoformy inos inducibilní, Buňky nespec. imunity, hladký cévní sval, endotel Odpověď na patologické procesy Aktivace cytokiny enos, nnos konstitutivní Endoteliální a neuronální Aktivace vstupem Ca 2+
Biosyntéza NOS Protoporfyrin (hem) FAD, FMN, tetrahydropterin, vazbná místa pro L-arginin, NADPH a kalciumkalmodulin
Biosyntéza NO
Degradace NO Inaktivace hemem a superoxidem peroxynitrit Vazba na glutathion S-nitrosoglutathion Stabilnější forma NO Detoxifikace NO v organismu Reakce s oxyhemoglobinem za vzniku methemoglobinu a dusičnanu
Účinky NO Vazba na protoporfyrinovou skupinu guanylátcyklázy aktivace Tvorba cgmp Ovlivnění proteinkináz, nukleotidfosfodiesteráz, iontových kanálů a dalších proteinů Snížená odpověď na kontraktilní a proagregační agonisty (Ca 2+ ) Hyperpolarizace hladké svaloviny cév Inhibice adheze a migrace monocytů, inh. proliferace buněk hladkého svalu a fibroblastů antiaterogenní efekt
Účinky NO
Účinky NO Vaskulární efekt Vazodilatace, ovlivnění periferní cévní rezistence krevní tlak Vliv na krevní trombocyty a leukocyty Inhibice adheze a agregace trombocytů, neutrofilů a monocytů ochrana před aterosklerózou
Účinky NO Neuronální účinky Neadrenergní necholinergní neurotransmiter Periferní NS GIT vyprazdňování žaludku, erekce, dýchací cesty Centrální NS Paměť, apetit, nocicepce
Účinky NO Obranyschopnost Cytotoxické, cytostatické účinky Nitrosylace nukleových kyselin, vazba na enzymy obsahující porfyrin Respirační systém Inhalačně u novorozenců s plicní hypertenzí a u akutní dechové tísně
Terapeutické využití mechanismů oxidu dusnatého Donory NO Organické nitráty Uvolnění oxidu dusnatého pomocí SHskupin Aktivace guanylátcyklázy NÚ vyplývají z vlastního vazodilatačního účinku Použití terapie anginy pectoris akutní i chronické formy
Organické nitráty Glyceroltrinitrát (=nitrogylcerin) Přerušení akutního záchvatu AP (sublingvální podání) Profylakticky retardované formy u lehčích forem AP Isosorbiddinitrát Akutní i chronické formy Metabolizace na isosorbid-5-mononitrát a isosorbid-2-mononitrát prodloužení účinku
Organické nitráty Isosorbid-5-mononitrát Neúčinný u akutního záchvatu Nevstřebává se sliznicí (není dostatečně lipofilní) Trvání účinku 6-12 hod Dlouhodobá terapie AP
Organické nitráty
Lékové formy Sublingvální tablety, bukální sprej Rychlý, krátký účinek akutní záchvaty, profylakticky před fyzickou aktivitou, která způsobuje bolesti Retardované tablety, tobolky Dlouhodobá terapie AP Snížení počtu a intenzity záchvatů AP Vyšší tolerance námahy a nižší riziko němé ischemie Rozvoj tolerance Při vyčerpání SH skupin potřebných k uvolnění NO Prevence podávat 2xdenně (ráno a v poledne), pak delší pauza (8-10 hod)
Další donory NO Molsidomin Uvolňuje NO bez redukce SH-skupinou P.o. podání profylaktická léčba AP Nitroprusid sodný Uvolňuje NO bez účasti SH-skupiny Dnes infuze k akutní terapii hypertenzní krize
Inhibitory fisfodiesterázy V Brání degradaci cgmp v arteriích kavernózních těles Při vzrušení dojde k uvolnění NO rozvoj vazodilatace (aktivace guanylátcyklázy) Použití Terapie erektilní dysfunkce (je třeba počáteční impulz) sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis) Terapie plicní hypertenze sildenafil (Revatio)
Eikosanoidy Z fosfolipidů syntetizovány v tkáních Lokální hormony Prekurzor pro syntézu kys. arachidonová Dále syntéza prostaglandinů, tromboxanů a leukotrienů Receptory spřažené s G-proteinem
Biosyntéza
Biosyntéza COX-1, COX-2 Prostaglandiny, tromboxany COX-1 Konstitutivní Integrita GIT, agregace trombocytů, renální fce COX-2 Indukovatelný Zánět, bolest, horečka Lipooxygenázy Syntéza leukotrienů, lipoxinů
Eikosanoidy
Prostaglandiny Syntéza Cyklooxygenáza (endoperoxidsyntáza a peroxidáza) Cyklické endoperoxidy COX-1 trvale aktivní COX-2 aktivace cytokiny při poškození tkáně
Prostaglandiny Funkce Konstitutivní Cox-1 fyziologické funkce Žaludek Snížení tvorby kyseliny Zvýšení tvorby hlenu Gastroprotekce Ledviny Zvýšení prokrvení Vylučování NaCl a vody Trombocyty Zvýšená agregace
Prostaglandiny Funkce Indukované Cox-2, adaptivní změny, patologické změny, indukce při poškození tkáně Zánět Citlivost receptorů bolesti, vazodilatace, cévní permeabilita, hojení ran, horečka Ledviny Udržení prokrvení při dehydrataci Trombocyty Inhibice agregace
Prostacyklin (PGI 2 ) Tvorba v cévním endotelu Inhibice agregace trombocytů Vazodilatace Fyziologická regulace periferního prokrvení
Tromboxan A 2 Vznik v trombocytech, poločas 30s Podpora agregace trombocytů vazokonstrikce
Leukotrieny Syntéza Přímo z kys. Arachidonové působením lipooxygenázy Tvorba především v leukocytech a žírných buňkách Krátká životnost Funkce Účast při zánětu Zvýšení chemokinetické a chemotaktické aktivity leukocytů podpora migrace leukocytů k místu zánětu Uvolnění při anafylaktických reakcích Vazodilatace, zvýšení cévní permeability, bronchokonstrikce
Látky zasahující do působení eikosanoidů Syntetické deriváty prostaglandinů Syntetické deriváty prostacyklinu Antagonisté leukotrienů Látky zasahující do syntézy eikosanoidů NSAID Selektivní inhibitory COX-2 glukokortikoidy
Syntetické deriváty Prostaglandinů Misoprostol V terapii žaludečních a duodenálních vředů Alprostadil V infuzích v terapii III. A IV. Stádia ICHDK Intrakavernózní injekce v terapii erektilní dysfunkce Latanoprost Oční lékařství Kapky ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku
Syntetické deriváty prostacyklinu Iloprost Poruchy prokrvení Ve formě aerosolu při terapii primární plicní hypertenze Antagonisté leukotrienů Zafirlukast, montelukast Vazba na receptor pro leukotrieny Dlouhodobá terapie asthma bronchiale
Nesteroidní antiflogistika Inhibují syntézu prostanoidů inhibicí cyklooxygenáz Nepůsobí na lipooxygenázu zvýšená tvorba leukotrienů Nežádoucí účinky Poškození žaludeční a střevní sliznice Oslabení kontrakcí uretru Retence vody a solí Insuficience ledvin Alergické reakce (aspirinové asthma) Antiagregační účinek na trombocyty
Kyselina acetylsalicylová Ireverzibilní inhibice cyklooxygenázy Použití Antiagregační účinek (0,03 300 mg, doporučená dávka 100 mg/den) Analgetický, antipyretický účinek (500 1000 mg) Antiflogistický účinek (dávky nad 3000 mg, v této indikaci se nepoužívá) Kontraindikace Krvácivé stavy, třetí trimestr těhotenství, děti do 15 let, gastritida, podezření na žaludeční nebo duodenální vředy
Ostatní nesteroidní antiflogistika Deriváty kyselin Amfifilní charakter Naproxen, ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, indometacin (jen topické podání mast, gel, čípky) Meloxikam preferenční inhibitor COX-2 Nimesulid preferenční inhibitor COX-2 Celekoxib selektivní inhibitor COX-2
Glukokortikoidy Syntéza kůra nadledvin kortizol Inhibice fosfolipázy A, cyklooxygenázy a lipopooxygenázy (nepůsobí na enzym přímo, ale blokují jeho proteosyntézu) Protizánětlivý a imunosupresivní účinek NÚ poruchy hojení, infekce, poškození žaludku, úbytek svalové hmoty, úbytky kostní hmoty, retence iontů a tekutin, dlouhodobě atrofie nadledvin
Používané glukokortikoidy Prednison Methylprednison Dexamethason Triamcinolon Budenosid (inhalačně) Flutikasonpropionát (inhalačně) Hydrocortison (volně prodejný ve formě masti)
Peptidy Renin angiotensin aldosteronový systém Regulace krevního oběhu Angiotenzin II vzniká působením reninu (glykoprotein) uvolněného v ledvinách Uvolnění reninu pokles průtoku v ledvinách, pokles zásoby sodíku, aktivace sympatiku Uvolnění angiotenzinu I, konvertázou na angiotenzin II Receptory pro angiotenzin II AT 1, AT 2 Vazokonstrikce, zvýšení sekrece aldosteronu, stimulace sympatiku
Léčiva ovlivňující RAAS ACEI Ramipril, enalapril, kaptopril, trandolapril, qiunapril Antagonisté angiotenzinu II = sartany Losartan Valsartan Ibersartan Inhibitor reninu Aliskiren blokuje katalytickou aktivitu reninu Relativně málo zkušeností s použitím
Další peptidy Oxytocin Regulace aktivity děložního svalstva Kontrakce dělohy v infuzi k vyvolání porodu Atosiban antagonista oxytocinu oddálení předčasného porodu
Další peptidy Kalcitonin Polypeptid,uvolňuje se z C-buněk štítné žlázy Nezbytný pro kostní metabolismus Inhibuje činnost osteoklastů a tím přestup kalcia z kostí do krve V terapii lososí kalcitonin Pomalejší eliminace z organismu než u humánního
Další peptidy Insulin
Inzulin Inzuliny v terapii Krátkodobé Lispro Aspart Humánní inzuliny Střednědobě Protamin-zink inzulin Dlouhodobě působící Glargin
Další látky v terapii diabetes mellitus Deriváty sulfonylmočoviny Ovlivnění K kanálů Glimepirid, glibenkamid, gliklazid Glinidy Repaglinid, nateglinid Biguanidy Metformin Zvýšení citlivosti periferních tkání (játra, svaly) k inzulinu Nevyvolává hypoglykémii, nezpůsobuje zvyšování hmotnosti Riziko laktátové acidózy u pacientů s renální insuficiencí
Další peptidy Glukagon A-buňky Langerhansových ostrůvků, střevní a žaludeční sliznice Nízké hladiny glukózy stimulují sekreci Ovlivňuje metabolismus, odbourávání jaterního glykogenu, glukoneogenezi Použití v terapii i.v., i.m., s.c. při hypoglykémii
DĚKUJI ZA POZORNOST