Je screening jako prevence orofaryngeálních karcinomů možný? Tachezy Ruth 1,2, Simonidesová Simona 1,3, Ludvíková Viera 1, Rychlá Jana 1, Šmahelová Jana 1,2, Saláková Martina 1,2, Dvořák Jan 1, Hamšíková Eva 1 1 NRL pro papillomaviry a polyomaviry, Oddělení imunologie, Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha 2 Katedra genetiky a mikrobiologie, Přírodovědecká fakulta UK Praha 3 Klinika chirurgie hlavy a krku, 1. LF UK Praha a Univerzitní nemocnice Motol, Praha
HPV a asociovaná onemocnění 15 % = 2,2 mil/rok karcinomů vyvoláno infekčními agens HPV zodpovědné za 4-50% malignit dle geografické polohy a lokalizace onemocnění Plummer et al., 2016
Trendy incidence ZN hlavy a krku (C00-C14, C30-C32) v ČR Počet na 100 000 osob 6 5 4 3 2 1 %: trend růstu mezi roky 2000-2010 + 20,6 % + 3,0 % + 47,1 % + 17,3 % - 10,6 % Ret, dutina ústní (C00, C02-C06) Hltan orofarynx (C01, C09-C10) Hltan hypofarynx (C12-C14) Nosohltan nasofarynx (C11) Hrtan (C32) Dutina nosní a dutiny paranazální (C30-C31) Slinné žlázy (C07-C08) 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 0 Rok Stadium onemocnění: 1 2 3 4 neuvedeno z objektivních důvodů neuvedeno - neúplný záznam + 7,4 % + 4,0 % Ret (C00) Hrtan (C32) Slinné žlázy (C07-C08) Dutina ústní (C02-C06) Nosohltan-nasofarynx (C11) Dutina nosní a dutiny paranazální (C30-C31) Hltan orofarynx (C01, C09-C10) Hltan hypofarynx (C12-C14) Zastoupení stádií v období 2006-2010 0% 20% 40% 60% 80% 100% 72 12 8 5 1 2 26 16 21 32 16 20 19 30 15 13 15 37 7 7 19 34 33 10 8 14 35 11 6 7 18 64 3 5 15 57 4 2 7 9 13 4 3 21 3 1 19 2 ZN hlavy a krku celkem (C00-C14, C30-C32) 17 12 18 42 6 6 Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR
Vícestupňový model kancerogeneze v lokalizaci hlavy a krku absence aktivní virové infekce mimo nádorové buňky (Rietbergen et al, 2014) vs. field cancerization HPV16 E6 E 7 gain 18q Common alterations P53/MDM2 pathway inactivation P16/CDK/pRb pathway inactivation loss 11q14, 13q gain 3q, 5p, 8p, 9q, 20p, 20q TP53 mutation loss 17p P16 inactivation loss 9p loss 3p loss 5q, 18q; gain 7q, 11q13 normal patch field tumor Smeets et.al., Oncogene,2006
HPV asociované nádory Pacienti nekuřáci, abstinenti, spíše mladší Často větší nádory, pozitivní uzliny Méně recidiv, lepší odpověď na léčbu Lepší prognóza bez ohledu na léčbu Diagnostika HPV Deaskalace léčby, individualizace léčby
Prekancerózy nejasná definice potenciálně prekancerózních lezí dysplastické změny (nevyskytují se v orofaryngu, příležitostně detekované v dutině ústní a laryngu) anatomická struktura tonsil (tonsilární krypty, mechanická zábrana vyčištění virové infekce, úzký kontakt s buňkami imunitního systému)
Prekancerózy Mravak-Stipec et al., 2013 246 oral lesions (surface morphology, clinical diagnosis) HPV 18%, 73 controls HPV 7% 1) potentially malignant disorders leukoplakia [n =63], lichen ruben planus [n= 39], lichen ruber erosivus [n = 8], erytroleukoplakia [n =6] 2) benign proliferative lesions papilloma [n =38], verruca vulgaris [n = 21], hyperkeratosis [n = 12], hyperplasia [n =15], condyloma accuminata [n = 1], leukoplakia villosa [n = 1] 3) inflammatory lesions stomatitis [n = 18], ulceration [n =17], glossitis [n = 13], chelitis [n =7], reactio lichenoides [n = 6], gingivitis [n= 5]
HPV positivita lézí záleží na anatomické lokalizaci spíše než na typu léze (vermilion border, labial commissures, and hard palate)
Prevalence orální HPV infekce Prevalence orální HPV infekce o řád nižší než genitální Prevalence HR HPV (alfa-pv) 4% Vyšší prevalence u mužů, kuřáků, závislost na věku Chybí prospektivní studie ukazující RR u HR HPV pozitivních v dutině ústní
Prevalence HPV infekce v Studie UK 3 377 subjektů HPV negativní bez ohledu na věk, typ materiálu a detekční metodu (Palmer et al., 2014) nemaligních tonsilách Studie IARC 200 pacientů, průměrný věk 30,3 roků Cytologie na tenké vrstvě, 56% neuspokojivé nálezy, 3 pacienti atypický nález, 3 HPV +, žádný z těchto 6ti pacientů neměl dysplastické změny na histologii (Franceschi et al., 2015)
Prevalence HPV infekce v nemaligních tonsilách Studie ČR, 114 pacientů věkem a pohlavím odpovídající pacientům s tonsilárním karcinomem HR HPV DNA 3,5% (2/114) LR HPV DNA 3,5% (2/114) Žádná exprese HPV E6 mrna Žádná exprese nepřímého markeru aktivní virové infekce p16 HPV DNA p16 p53 HPV16 E6 mrna HPV58 or HPV52 E6 mrna N positive N positive N positive N positive (%) (%) (%) (%) Tonsillar tumour HR positive 79 71 (89.9%) 78 8 (10.3%) 63 53 (84.1%) 2 0 LR positive 0 0 0 0 0 0 0 0 negative 35 5 (14.3%) 35 17 (48.6%) 24 0 0 0 Tumourfree tonsillar HR positive 2 0 2 0 1 0 1 0 LR positive 2 0 2 0 ND ND ND ND negative 110 0 110 0 ND ND ND ND tissue Saláková et al., zasláno do tisku
HPV markery u pacientů a kontrol Tachezy et al., 2009
Tachezy et al., 2009 76% and 86% senzitivity and specificity for OEC Koslabova et al., 2013 Rotnaglova et al., 2011
HPV-specifické protilátky před diagnózou EPIC studie (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition) 638 incidentních karcinomů hlavy a krku (orofarynx, dutina ústní, lanx, hypofarynx) 1599 odpovídajících kontrol séra v průměru odebrána 6 let před diagnózou HPV E6 specifické protilátky 35% pozitivních pacientů s orofaryngeálním karcinomem vs. 0,6% kontrol, ostatní lokalizace nevýznamné, nezávisle na době odběru, ale až 10 let před diagnózou
HPV-specifické protilátky před diagnózou Kreimer et al., 2013
HPV-specifické protilátky před diagnózou US studie (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial) 196 incidentních karcinomů hlavy a krku 924 kontrol séra v průměru 8 let před diagnózou 47% orofaryngeálních 8% dutina ústní 0% laryngeálních karcinomů 0,5% kontrol Hildesheim et al., 2015, přednáška
HPV-specifické protilátky před diagnózou HPV 16 E6 specifické protilátky pozitivní: 47% orofaryngeálních 8% dutina ústní 0% laryngeálních karcinomů 0,5% kontrol Titr a stabilita protilátek při FU: 21/21 orofaryngeálních HPV16 E6 seropozitivních, vysoké titry 2/23 orofaryngeálních HPV16 E6 seronegativních - serokonverze blíže datu diagnózy 5/5 HPV16 E6 seropozitivních orálních 4/5 HPV16 E6 seropozitivních kontrol Hildesheim et al., 2015, přednáška
HPV-specifické protilátky před diagnózou-anogenitální karcinomy EPIC studie (European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition) 400 incidentních anogenitálních karcinomů (cervikální, anální, vulvární, vaginální, penilní 718 odpovídajících kontrol séra odebrána 3 (cervix) a 8 (ostatní) let před diagnózou HPV E6 specifické protilátky 29% pozitivních pacientů (7/24 s análním karcinomem) vs. 0,6% kontrol 3,3% cervix, 8,3% vagina, 1,5% vulva, 8,3% penis HPV16 E6 seropositivita rostla se zkracujícím se časem od diagnózy Kreimer et al., 2015
HPV-specifické protilátky, přetrvávání a klinický stav pacienta 68 pacientů E6/7 pozitivních při zařazení a sledovaných rok Košlabová et al., 2013 Po léčbě dochází u pacientů k poklesu titru protilátek proti HPV virovým onkoproteinům, zatímco kapsidové protilátky zůstávají delší dobu na stejné úrovni U pacientů s rekurentním onemocněním nedochází k poklesu titru protilátek proti HPV virovým onkoproteinům 92 pacientů, rok po ukončení léčby HPV11 HPV16 HPV18 HPV31 HPV33 HPV16 E6 HPV16 E7 0.9401 0.0356 0.4403 0.1268 0.6405 <0.0001 <0.0001
HPV-specifické protilátky, přetrvávání a klinický stav pacienta 58 pacientů délka sledování HPV11 HPV16 HPV18 HPV31 HPV33 HPV16 E6 HPV16 E7 10-14 let 0.011 <0.0001 0.0027 0.0092 0.0335 <0.0001 <0.0001 6-9 let 0.2861 0.0542 0.2595 0.3146 0.1186 <0.0001 <0.0001 2-5 let 0.8288 0.4413 0.3525 0.1336 0.7987 <0.0001 <0.0001 2-14 let 0.0192 0.0004 0.004 0.0021 0.0054 <0.0001 <0.0001
Shrnutí Prevalence HR HPV orální infekce vysoká Absence atypických buněk, dysplastických změn a HPV v nemaligních tonsilách HPV specifické protilátky detekované 6-10 let před diagnózou HPV specifické protilátky specifické pro orofaryngeální lokalizaci HPV asociovaných nádorů Detekce HPV DNA v orální laváži a ještě více HPV E6/7 specifických protilátek má vysokou senzitivitu a specificitu pro selekci pacientů s HPV asociovanými karcinomy hlavy a krku
Děkuji za pozornost