Nejasnosti (omyly) v interpretaci farmakokinetiky anti-tnfa terapie Dana Ďuricová; ISCARE, Praha 8-9.3.2018; Hořovice
Nejasnosti (omyly) v interpretaci farmakokinetiky anti-tnf Terapeutické hladiny anti-tnfa Klinický význam pozitivity protilátek 2
Farmakologické příčiny neúčinnosti anti-tnfa A) Farmakokinetické příčiny - nedostatečná koncentrace anti-tnfa ( clearance) imunogenicita (ATI) konzumpce anti-tnfα ( aktivní zánět TNFα load ) katabolický stav ztráta anti-tnfα proteinů do střeva Bendtzen et al. Arthritis&Rheum 2006; Fasanmade et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; Malíčková et al. Gastroenterol Hepatol 2011; Brandse et al. Gastroenterology 2015; Yarur et al., Gut 2015 3
Farmakologické příčiny neúčinnosti anti-tnfa B) Farmakodynamické příčiny - jiný mechanismus prozánětlivého účinku - změna dominantního mechanizmu zánětu (ztráta farmakodynamického účinku) Bendtzen et al. Arthritis&Rheum 2006; Fasanmade et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; Malíčková et al. Gastroenterologie a Hepatologie 2011; Brandse et al. Gastroenterology 2015 4
Farmakokinetické monitorování anti-tnfa Hladiny anti-tnfa Protilátky proti anti-tnfa preparátům Trough level (TL) - nejnižší hladina anti-tnfα před další aplikací léku 5
Farmakokinetické monitorování anti-tnfa Positivní asociace mezi hladinami anti-tnf (IFX i ADA) a klinickou, biologickou a endoskopickou remisi nemoci (CD i UC) Využití TDM anti-tnfa (hladina anti-tnfa x protilátky) při ztrátě efektu nebo nedostatečné účinnosti optimalizace účinnosti intervence a ekonomických nákladů Vande Casteele et al., Gastroenterology 2017 6
TDM: Hladiny anti-tnfa Terapeutické hladiny nejednotné Odlišné pro jednotlivé fáze léčby indukční x udržovací léčba Odlišné pro jednotlivé terapeutické cíle? (klinická remise, endoskopická remise, hojení píštělí) Odlišné pro CD vs. UC? Bendtzen et al. Arthritis&Rheum 2006; Fasanmade et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; Malíčková et al. Gastroenterologie a Hepatologie 2011; Brandse et al. Gastroenterology 2015 7
TDM: Hladiny anti-tnfa Cross-sectional studie, pacienti s CD (n=191) na terapii IFX (n=96) a ADA (n=95) >14 týdnů Remise: Klinická: HBI <4; Biochemická: CRP <5 mg/l; kalprotektin: FC <59 μ/g (μ/ml) 4.8 4.9 6.0 6.20-6.35 6.05-6.30 6.40-6.80 Ward et al., APT 2017 8
TDM: Hladiny anti-tnfa Retrospektivní studie, pacienti s UC (n=56) na terapii IFX; TDM 3 měsíců od endoskopie Slizniční zhojení: Mayo skóre 1 Histologické zhojení: žádný nebo jenom fokální mírný zánět Hladiny IFX (μg/ml) asociované s terapeutickými cíly Slizniční zhojení Histologické zhojení Medián hladiny 6.3 6.7 Optimální Cut-off 7.5 10.5 - senzitivita 77% 54% - specificita 62% 78% Papamichael et al., APT 2018 9
TDM: Hladiny anti-tnfa Retrospektivní cross-sectional studie, pacienti s CD (n=117); terapie IFX 24 týdnů; aktivní perianální píštěl v době zahájení IFX Zhojení píštěle: absence sekrece (bez drenáže); Slizniční zhojení: absence ulcerací 5mm Medián hladiny IFX: zhojené vs. ne-zhojené píštěle: 15.8mcg/ml vs. 4.4 mcg/ml Yarur et al., APT 2017 10
TDM: Hladiny anti-tnfa Prospektivní analýza, pacienti s IBD (n=40) na terapii ADA; TDM 3 dnů od endoskopie Slizniční zhojení: UC:Mayo 1; CD: absence ulcerací Klinická remise: CD: CDAI <150; UC: Mayo skóre: 1 Klinická remise Medián TL: 6.02 μ/ml Slizniční zhojení Medián TL: 6.5 μ/ml Optimální cut-off pro CR: 4.85 μg/ml Optimální cut-off pro MH: 4.9 μg/ml Roblin et al., CGH 2014 11
TDM: Hladiny anti-tnfa Cross-sectional studie, pacienti s IBD (n=66) na terapii ADA; TDM vs. v den endoskopie Mucosal healing: absence ulcerací, erozí, granularity a friability Histologické zhojení: abscence zánětu Hladiny ADA (μg/ml) asociované s terapeutickými cíly Slizniční zhojení Histologické zhojení Průměrné hladiny ADA 13.3 14.1 Cut-off 7.5 7.8 - senzitivita 62% 61% - specificita 83% 95% Yarur et al., IBD 2016 12
TDM: Hladiny anti-tnfa Optimální cut-off anti-tnfa (μg/ml) pro slizniční zhojení IFX ADA Dg MH Ungar et al. 5.0 7.1 IBD CD: SES-CD<3; UC: Mayo 1 Papamichael et al. 7.5 - UC Mayo 1 Roblin et al. - 4.9 IBD 0 ulcerace Yarur et al. 8.3 - IBD CD: 0 ulcerace; UC: Mayo 1 Yarur et al. - 7.5 IBD 0 ulcerace, eroze, granularita, friabilita Zittan et al. 5.7 7.2 CD F kalprotektin < 59μg/g Ward et al. - 8.14 CD Absence ulcerací Ungar et al., CGH 2016; Papamichael et al., APT 2017; Roblin et al., CGH 2014; Yarur et al., CGH 2015; Yarur et al. IBD 2016; Zittan et al., JCC 2016; Ward et al., APT 2017 13
TDM: Hladiny anti-tnfa Retrospektivní analýza: 145 pacientů s IBD (111 s CN; 34 s UC) léčených anti-tnfa TDM endoskopie: IFX 2 měsíců; ADA 1 měsíc Slizniční zhojení: CN: SES-CD <3; UC: Mayo 1 90% pts MH: ADA TL >12 μg/ml 90% pts MH: IFX TL >8 μg/ml ROC: optimální cut-off - ADA: 7.1 μg/ml - IFX: 5.0 μg/ml n=67 n=78 Ungar et al, CGH 2016 14
TDM: Protilátky proti anti-tnfa (ATI) 15
TDM: Protilátky proti anti-tnfa (ATI) Frekvence výskytu ATI (dle typu detekční metody a délky sledování): - Infliximab: 20-46% pacientů - Adalimumab: 9-17% pacientů Karmiris et al., Gastroenteroogy 2009; Adedokun et al., Gastroenterology 2014; Ungar et al., CGH 2015; West et al., APT 2008; Seow et al., Gut 2010; Maser et al., CGH 2006; Sandborn et al., Gut 2007 16
TDM: Protilátky proti anti-tnfa (ATI) Transientní vs. Non-transientní protilátky 17
TDM: Protilátky proti anti-tnfa Retrospektivní analýza 90 pacientů s IBD stanovení ATI proti IFX Transientní ATI: +ATI 1 x v průběhu sledování & -ATI při posledním měření Medián hladiny: 17 U/ml Medián hladiny: 22 U/ml p=0.002 Vande Casteele et al., AJG 2013 18
TDM: Protilátky proti anti-tnfa Retrospektivní analýza 90 pacientů s IBD stanovení ATI proti IFX Transientní ATI: +ATI 1 x v průběhu sledování & -ATI při posledním měření Ukončení IFX z důvodu ztráty odpovědi/hypersenzitivity: Non-transientní vs. Transientní ATI: 68% vs. 13% (RR 5.1, 95%CI: 1.4-19.0) Vande Casteele et al., AJG 2013 19
TDM: Protilátky proti anti-tnfa 125 pacientů s IBD léčených IFX; vznik ATI u 46% pacientů (v průběhu 4 let) Non-transient: +ATI ve > 2 konsekutivních měřeních Transient (26%): +ATI ve 2 konsekutivních měřeních spontánní vymizení (beze změny terapie) 90% 1 roku léčby Ungar et al., Gut 2014 20
Závěr Asociace mezi hladinami anti-tnfa/protilátkami a terapeutickou odpovědí Farmakokinetické monitorování anti-tnfa může vést k optimalizaci léčby Optimální terapeutické hladiny anti-tnfa nejednoznačné Význam protilátek proti anti-tnfa (infliximabu) není jednotný (transientní vs. permanentní) 21
Děkuji za pozornost 22
Claude Huriez Hopital, Lille, Francie Děkuji za pozornost 23