Metabolismus cholesterolu a lipoproteinů EB Josef Fontana
bsah přednášky 1) Význam cholesterolu pro lidské tělo 2) Tvorba a degradace cholesterolu 3) Transport lipidů v plazmě - metabolismus lipoproteinů
Význam cholesterolu pro lidské tělo
holesterol Složka buněčných membrán - tvoří asi 1/4 všech lipidů v membráně Amfipatický charakter Stabilizace membrány a snižování její fluidity Významné deriváty - žlučové kyseliny, steroidní hormony či vitamin D
Steroidní hormony Gestageny - progesteron Androgeny - testosteron Estrogeny - estradiol Glukokortikoidy - kortisol Mineralokortikoidy - aldosteron
Vitaminy D Aktivní hormon: kalcitriol Není pravý steroid, ale působí podobně Vazba na receptor podobný receptorům pro steroidní hormony - regulace genové exprese Kontrola hladiny a 2+ a fosfátů
Vitaminy D
Tvorba a degradace cholesterolu
Syntéza cholesterolu - 3 fáze 1) Syntéza isopentenyldifosfátu - aktivní isoprenové jednotky z AcoA 2) Kondenzace šesti molekul isopentenyldifosfátu - vznik skvalenu 3) yklizace skvalenu řadou reakcí na tetracyklický produkt - převeden na chololesterol
Biosyntéza isoprenoidů a steroidů
Syntéza isopentenyldifosfátu ytosol Meziprodukty: HMG-oA (3-hydroxy-3- methylglutaryl-oa) a mevalonát HMG-oA reduktáza tvoří mevalonát redukcí HMG-oA - regulační enzym HMG-oA + 2 NADPH + 2 H + mevalonát + 2 NADP + + HSoA
β-ketothioláza Poslední krok β-oxidace - reakce se obrátí 2 AcoA acetoacetyl~oa H 3 S oa + H 3 S oa 1 H 3 H 2 S oa Acetyl-oA Acetyl-oA oa Acetoacetyl-oA
HMG-oA syntáza H 3 H 3 H 2 + S S Acetoacetyl-oA oa oa H 2 oa - H 3 H 2 H H 2 S oa 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-oA (HMG-oA) Acetyl-oA
YTSL 2 H + + 2 NADPH oa + 2 NADP + - H 3 H 2 H H 2 H H 2 - H 3 H 2 H H 2 S oa Mevalonát 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-oA (HMG-oA) H 3 S oa - Acetyl-oA + H 2 H 3 MITHNDRIE Acetoacetát
Biosyntéza isoprenoidů a steroidů
Syntéza cholesterolu
Regulace syntézy cholesterolu Dospělý člověk tvoří denně kolem 800 mg cholesterolu (játra, střevo) Buněčná hladina cholesterol zpětnovazebně reguluje aktivitu a množství HMG-oA reduktázy
Regulace syntézy cholesterolu 1) Rychlost transkripce reduktázy: transkripční faktor sterol regulatory element binding protein (SREBP) - nízká hladina hol aktivuje SREBP, vysoká inhibuje 2) Rychlost translace reduktázy: inhibována nesteroidními metabolity odvozenými od mevalonátu
Regulace syntézy cholesterolu 3) dbourávání reduktázy: proteolýza při vysokých koncentracích cholesterolu 4) Fosforylace snižuje aktivitu reduktázy: AMP aktivovaná proteinkináza vypíná syntézu cholesterolu - zastavení při nedostatku ATP
Regulace syntézy cholesterolu Statiny (např. simvastatin či H - lovastatin) H Silné inhibitory (K i = 1 nm) H 3 H H 3 H 3 HMG-oA reduktázy Lovastatin H 3
Transport lipidů v plazmě - metabolismus lipoproteinů
Vysokomolekulární složky krevní plazmy Lipoproteiny Bílkoviny
Transport lipidů v plazmě Mastné kyseliny MK s krátším řetězcem (do 12): volně rozpuštěné v plazmě MK s delším řetězcem: ve vazbě na albumin statní lipidy: roznášeny pomocí lipoproteinů
Lipoproteiny Nepolární jádro: TAG a E Povrch tvoří: 1) fosfolipidy 2) apoproteiny 3) cholesterol
Apoproteiny - stabilizace částic 1) Strukturální Apo: Apo B 100 a Apo B 48 2) Kofaktory (aktivátory) enzymů: Apo -II (LPL) a Apo A-I (LAT) 3) Ligandy receptorů: Apo B 100 a Apo E (pro LDL-receptor), Apo E (pro zbytkový receptor), Apo A-I (pro HDLreceptor)
Lipoproteiny Dělení dle hustoty a obsahu apoproteinů: 1) hylomikrony: přenos TAG a hol ze střeva do tkání 2) Very low density lipoproteins (VLDL): transport TAG nasyntetizovaných v játrech 3) Intermediary d. l. (IDL): vznik z VLDL 4) Low d. l. (LDL): přenos hol z jater do tkání 5) High d. l. (HDL): transport hol z tkání do jater přeměna na ŽK exkrece
hylomikrony Transport TAG a E ze střeva do tkání Nejprve lymfou skrze ductus thoracicus do krve Lipoproteinová lipáza (LPL): hydrolyzuje TAG na MK a MAG, MK pronikají do tkání Kofaktorem LPL je Apo -II Akcí LPL vznikají chylomikronové zbytky (menší, více E a MAG) vychytány játry (ligandem receptoru je Apo E)
VLDL Tvorba v játrech Přenos TAG vytvořených v játrech LPL přeměňuje VLDL na IDL ETP (cholesterol ester transport protein): výměna lipidů mezi HDL a VLDL z HDL do VLDL přenáší E, opačným směrem jdou TAG efektivnější transport lipidů po těle
Lipoproteinová lipáza (LPL) Endotelové buňky (hlavně v tukové a svalové tkáni) Hydrolyzuje TAG v: 1) chylomikronech chylomikronové zbytky 2) VLDL IDL Kofaktorem je Apo -II
IDL Vzniká z VLDL činností LPL Více E a méně TAG sud IDL je ukončen v játrech: 1) pohlcení a zánik 2) heparinem uvolnitelná hepatální lipáza (HRHL) odštěpí z IDL TAG zůstanou E vznik LDL částic
LDL Vznik z IDL (HRHL) či syntéza de novo Hlavně E transport do tkání Potřeba E v buňce exprese LDLreceptorů (rec. pro Apo B 100 a Apo E) Zlý lipoprotein - proaterogenní Koncentrace v plazmě by měla být pod 3,0 mm, u diabetiků pod 2,5 mm
HDL Reversní transport cholesterolu z tkání do jater přeměna na ŽK Tvorba v játrech a enterocytech jako ploché prázdné disky nascentní HDL (jen membrána, Apo A 1, 2, 3 a ± Apo -II a Apo E) Účinkem LAT se HDL plní E
LAT Lecitin cholesterol acyltransferáza donor - lecitin (fosfatidylcholin) akceptor - cholesterol přenášená částice - acyl transferáza esterifikuje cholesterol při přenosu do HDL kofaktorem je Apo A-I
HDL Nascentní HDL se postupně plní E a přeměňují se na HDL 3 a na HDL 2α (liší se obsahem cholesterolu - HDL 3 má méně) ETP (cholesterol ester transport protein): výměna lipidů mezi HDL a VLDL z HDL do VLDL přenáší E, opačným směrem jdou TAG Činností ETP se HDL 2α mění na HDL 2β
HDL HDL 2β do jater stejný osud jako IDL HRHL hydrolyzuje TAG: HDL 2β HDL 3 HDL 3 zpět do cirkulace Část HDL v játrech zaniká exkrece cholesterolu
HDL HDL cholesterol je hodný - působí proti aterogenezi Koncentrace v plazmě má být vyšší než 1,0 mm u mužů a vyšší něž 1,2 mm u žen Před menopauzou chrání ženy před aterosklerózou ženské pohlavní hormony
Familiární hypercholesterolémie Mutace genu pro LDL receptor Důsledek: zhoršené vychytávání LDL částic zvýšení hladiny cholesterolu Nadbytečný cholesterol se ukládá ve stěně cév rozvoj aterosklerózy a jejích následných komplikací (např. infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody) v mladém věku
Šlachové xantomy, xantelasma víček a arcus lipoides corneae
Arcus lipoides corneae Slit-lamp examination revealed a central collection of anterior stromal crystalline deposits (arrowheads) and arcus lipoides (arrows) in the cornea. The patient's condition, known as Schnyder's crystalline corneal dystrophy (SD), results from the deposition of cholesterol and phospholipids in the corneal stroma, causing a generalized corneal haze. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmicm0911357