Distribuce Doc. PharmDr. František Štaud, Ph.D. Katedra farmakologie a toxikologie Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové
Definice Distribuce je fáze farmakokinetiky, při které dochází k přestupu léčiva z krve do okolních tkání. Vliv organismu na lék Vliv léku na organismus Extravaskulární aplikace absorpce (first-pass) biologická membrána i.v. aplikace Plasma vázaná frakce distribuce Tkáň (farmakologický efekt) volná frakce eliminace Terapeutický efekt
Distribuce
Faktory ovlivňující distribuci vazba na plasmatické bílkoviny a specifické orgánové struktury regionální rozdíly v ph přítomnost transportních mechanismů permeabilita kapilár rozsah prokrvení fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva (lipofilita, ionizace)
Vazba na plasmatické bílkoviny Lidská plasma obsahuje přes 60 různých proteinů. Některá léčiva se váží na plasmatické proteiny: albumin globuliny transferin ceruloplasmin glycoproteins α- and β-lipoproteins Nespecifická vazba: elektrostatické, Van der Waalsovy, vodíkové můstky
Vazba na plasmatické bílkoviny Mezi vázanou a volnou frakcí léčiva existuje dynamická rovnováha: volné léčivo + albumin léčivo-albumin komplex Pouze volná (nevázaná) frakce léčiva může difundovat přes kapilární stěnu a dostat se do efektorovýchči eliminačních orgánů. Vazba na bílkoviny nezabrání léčivu dosáhnout místa účinku pouze zpomalí rychlost, jakou se tak stane.
Vazba na plasmatické bílkoviny Při podání vysokých dávek se může vazebná kapacita proteinů saturovat a další podání léčiva vede k neúměrnému nárůstu koncentrace látky v plasmě. Extenzivní vazba na proteiny může fungovat jako rezervoár léčiva. Látky mohou o vazbu na bílkoviny vzájemně kompetovat, případně se z ní vytěsňovat.
Vazba na plasmatické bílkoviny Léčiva se mohou z vazby na bílkoviny vzájemně vytěsňovat > zvýší se koncentrace volného léčiva > riziko intenzivnějšího farmakologického/toxického efektu. Vytěsňování je důležité především u vysoce vázaných látek, kdy malý pokles ve vazebnosti zapříčiní velký nárůst volné frakce.
Albumin 60000 Da Nejdůležitější > 80% osmotického tlaku. Negativní náboj při fyziologickém ph. Interaguje s pozitivně i negativně nabitými léčivy. - váže 1 or 2 molekuly kyselého léčiva - bazická léčiva jsou vázána slabší vazbou na větší počet míst
Faktory ovlivňující vazbu na albumin Hypoalbuminémie > vyšší koncentrace a rychlejší eliminace léčiva Věk - vazebná kapacita se s věkem mění, např. u kojenců je nižší než u dospělých Vzájemné vytěsňování léčiv z vazby na plasmatické bílkoviny kompetice farmak (ibuprofen + k. močová > urikosurický účinek) (saliciláty + bilirubin > kernikterus)
Lipoproteiny Rozpouští léčivo v tukovéčásti Kapacita závisí na obsahu tuku: VLDL > LDL > HDL
α 1 -kyselý glykoprotein 50-100x nižší koncentrace než albuminu Vazba bazických látek: - - chlorpromazine, imipramine, spiroperidol, nortriptyline - propranolol, lidocaine, quinidine
Specifické vazebné proteiny Corticosteroid-binding globulin (CBG) Thyroxin-binding globulin (TBG) Transferrin Ceruloplasmin (Cu)
Distribuční objem (Vd) - hypotetický objem, ve kterém by se látka rozpustila v homogenním prostředí Vd = Dávka Koncentrace
Distribuční objem (Vd) Celkový objem vody průměrného organismu o hmotnosti 70 kg je asi 42 litrů (tj. cca 60% hmotnosti) a skládá se z : Plasmatické tekutiny - cca 4 l Intersticiální tekutiny - cca 10 l Extracelulární tekutina Intracelulární tekutiny - cca 28 l
Distribuční objem (Vd)
Distribuční objem (Vd) Vd (l) Léčivo Distribuční kompartment 4 heparin, spironolacton, klofibrát, warfarin, furosemid plasma 10-20 aspirin, ampicilin, tolbutamid, gentamicin, streptomycin extracelulární tekutina (plasma a intersticium) 22-42 metyldopa, amoxicillin, nitroglycerin, prednisolon celková tělesná tekutina nad 70 acetaminofen, propranolol, imipramin, nortriptylin akumulace a vazba v tkáních
Příklady kumulace léčiv V d převyšuje objem lidského těla tuková tkáň - vysoce lipofilní látky - thiopental kosti/zuby tetracykliny, olovo, stroncium, cis-platina plíce antihistaminika, amfetamin, metadon žaludek bazické látky (ion-trapping) ledviny (metallothionein) kadmium, olovo, rtuť oko (melanin) fenotiaziny, chlorochin > retinotoxicita erytrocyty chlortalidon
Biologické bariéry Ochrana citlivých tkání (mozek, plod ) Mechanická a funkční složka (transportéry/enzymy) 1) Hematoencefalická bariéra 2) Bariéra mezi krví a mozkomíšní tekutinou 3) Bariéra mezi krví a varletem 4) Placentární bariéra
Hematoencefalická a cerebrospinální bariéra
zánět Hematoencefalická bariéra
Cerebrospinální bariéra
Bariéra mezi krví a varletem
Placentární bariéra
Placentární bariéra
Placentární bariéra Prostá difúze Filtrace Facilitovaná difúze Aktivní transport Endocytóza
Řízená distribuce Drug-targeting Selektivní dodávka léčiva (DNA) do orgánu, tkáně nebo buněk, kde je očekáván jeho farmakologický efekt > zvýšení účinnosti > snížení vedlejších účinků Makromolekulární nosič > endocytóza. Pasivní x Aktivní