Úvod Farmakoterapie v těhotenství Lékař se často rozhoduje zda pokračovat nebo farmakoterapii, zda jí přerušit nebo zda s ní začít právě v těhotenství Nedostatek validních informací Většinou je uvedeno, že lék lze podat pouze v případě, kdy potenciální riziko převažuje nad potenciálním rizikem pro plod Vlastní kvantifikace a konkretizace však chybí Tato skutečnost vede k podání nevhodného léku a naopak k přehnané opatrnosti, nepoužití či vysazení indikovaného farmakoterapeutického postupu Další nebezpečnou skutečností je, to že více než polovina všech těhotenství není plánováno Plod je nejzranitelnější právě v prvních týdnech těhotenství. Úvod Prvním impulsem k bezpečné farmakoterapii byla thalidomidová aféra v 50.letech Thalidomid byl původně uveden jako bezpečný lék určený k léčbě ranní nevolnosti těhotných žen Počet poškozených plodů není přesně znám Thalidomidová aféra ozřejmila dva důležité poznatky 1)nedokonalá prediktivní hodnota experimentálních modelů 2) existence teratogenního okna, okamžik maximální zranitelnosti vyvíjejícího se plodu, ve které stačí jednorázové podání teratogenu k vyvolání příslušné malformace Epidemiologie Stanovení rizika Farmakoepidemiologické studie ukazují, že používání léčiv těhotnými ženami je realitou a pohybuje se někde mezi 40 a 90 % všech těhotných žen. Nejvíce se používají antibiotika, chemoterapeutika, analgetika, antipyretika, hypnotika, antiemetika Procenta žen v těhotenství užívajících alespoň jeden lék na předpis Dánsko 44%, Holandsko 68%, Německo 85 %, Švédsko 42%, Španělsko 62%, USA 86% Stanovení rizika je obtížné a často neetické Teratogenita má na rozdíl od toxicity špatnou prediktivní hodnotu z doby preklinických studii Až postupně se kumulující informace a zkušenosti o používání léku v klinické praxi přináší jistotu o bezpečnosti používání léčiva v těhotenství Prvními signály jsou kazuistiky a kohortové studie, z nichž již lze získat statistické odhady rizika Obecně je tento proces velmi pomalý a nové léčivo dlouho zůstává v zóně nejistoty, kdy nemáme jistotu o bezpečnosti ani o riziku daného léku 1
Kategorie rizik podle FDA Průchod léčiv placentou A kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození, např. levothyroxin, liothyronin B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny, např. paracetamol C prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat a žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u žen, např. theofylin, amlodipin D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích může být podán, např. beta-blokátory, ACEI (III. trimestr) X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem, např. perorální kontraceptiva, statiny Podle současných informací není pro drtivou většinu léčiv placenta významnou bariérou a do fetálního oběhu prostupují prakticky všechny léky Výjimkou jsou pouze léky s velkou molekulovou hmotností jako je např. heparin a insulin Problémem zůstává, že průchod léku placentou se stanovuje po jednorázovém podání, není jistota, že se průchod placentou po opakovaném podání nemění ( nezvětšuje???) Dále bohužel existuje možnost, že propustnost placenty se během těhotenství mění Placentou velmi dobře proniká jak lipofilní tak hydrofilní léčiva Prokázané teratogeny v I. trimestru těhotenství fenytoin, karbamazepin, valproát - defekty neurální trubice (spina bifida) lithium - srdeční malformace warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, defekty CNS retinoidy - defekty CNS, srdce, končetin, jater danazol a ostatní androgeny - virilizace, pseudohermafroditismus cytostatika (fluorouracil, methotrexat, cyklofosfamid, busulfan,...) - malformace končetin a CNS Je-li nějaká léčivá látka označena za teratogen, neznamená to, že bude malformace přítomna ve všech případech expozice. Léčiva ve fetálním období Léčiva používaná v době fetálního oběhu způsobují funkční změny, které se projevují často až v průběhu psychomotorického vývoje inhibitory ACE -renální selhání, oligohydramnion beta-blokátory (atenolol) - zpomalení růstu thyreostatika (karbimazol, thiamazol, propylthiouracil) - hypothyreóza benzodiazepiny, barbituráty, opioidy - vznik závislosti, útlum CNS nesteroidní antirevmatika - konstrikce ductus arteriosus anticholinergika - novorozenecký mekoniový ileus tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty warfarin - intrakraniální krvácení kyselina acetylsalicylová (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení perorální antidiabetika - novorozenecká hypoglykémie cytostatika Pravidla předepisování léků těhotným ženám Při každém předepsání léku ženě ve fertilním věku je třeba myslet na možné těhotenství a volit bezpečnější medikaci. Při chronické farmakoterapii (např. epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci z hlediska rizika pro plod. Tam, kde nedostatečně léčené onemocnění může být pro plod větším rizikem než pokračující terapie, zvažte bezpečnější varianty, a pokud nejsou k dispozici, pokračujte v současné Od posledních účinné letech (1994-2001) byl u farmakoterapii. Lépe je zvolit lék, se kterým jsou dlouholeté zkušenosti než nový lék, přestože se tváří bezpečně. Jednoduše z důvodu, že zkušenosti s léky u těhotných žen se kumulují dlouhodobě. Je doporučeno pohybovat se při dolní mezi dávkovacího intervalu, přestože změněné farmakokinetické poměry v pozdním těhotenství toto někdy neumožňují. Těhotným ženám je třeba opakovaně zdůrazňovat, aby neužívaly volně prodejné léčivé přípravky bez konzultace s lékařem VVV Se vyskytují u 2,6% živě narozených dětí Od posledních letech (1994-2001) byl u nás pozorován nárůst relativního počtu prenatálně a postnatálně diagnostikovaných případů vrozených vad. Současně dochází neustále k zvyšování četností případů dětí s více než jednou vrozenou vadou. dochází k nárůstu některých srdečních vad - Fallotovy tetralogie, transpozice velkých cév, syndrom hypoplastického levého srdce - narůstají případy redukčních deformit končetin, vrozených vad jícnu (atrézie, stenózy), anorektálních malformací a urogenitálních malformací (hypospádie) 2
Nejčastější a nejznámější vrozené vady v ČR Hypospádie, Polydaktylie microtia rozštěp rtu Downův syndrom cystické ledviny anorektální atrézie redukční deformity končetin KYSELINA LISTOVÁ (ACIDUM FOLICUM) Látka ze skupiny B vitamínů Výrazné embryoprotektivní účinky Prochází snadno placentou Obsažena především v listové zelenině (špenát, brokolice) Ani při vysokém příjmu není toxická, snadno se vylučuje močí Je důležitá u rychle se dělících buněk, podílí se na dělení a syntéze DNA Označuje se jako vit. B9 Podávat 400µg denně ideálně a minimálně 1 měsíc před početím Embryoprotektivita Poprvé byl embryoprotektivní účinek u lidí popsán v roce 1968 nejvyšší riziko vzniku závažných vrozených vad u lidí je v 4. 7. týdnu těhotenství. U embrya se utváří základy budoucí nervové soustavy (mícha, mozek), kardiovaskulární soustavy, skeletu (základy končetin), aj. Efektivní embryoprotektivní vliv kyseliny listové byl popsán u poruch neurální trubice, ochranný efekt u jiných VVV zatím nebyl popsán Fortifikace potravin kyselinou listovou - zdravé těhotné ženy nemusí užívat tablety s kys. listovou - je zajištěn přísun kys. listové i u neplánovaných těhotenství, tj. v době kdy žena ještě neví, že je těhotná (embryogenezi) - zajištěn příjem i pro sociálně slabší skupiny obyvatelstva se špatnou výživou - prokázána redukce výskytu nízkých porodních hmotností - kys. listová navíc snižuje hladiny homocysteinu v krvi a tím snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění v celé populaci - kyselina listová má zřejmě i vliv na kognitivní funkce, zlepšuje náladu (zlepšení), klesá riziko depresí a Alzheimerovy choroby - snižuje riziko tvorby polypů a karcinomu tlustého střeva, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby - zabraňuje vzniku zánětů dásní, paradentózy aj. - prevence dysplazie děložního krčku - kys. listová vhodná při užívání hormonální antikoncepce Estrogeny Androgeny Tamoxifen Bromokriptin Levodopa Haloperidol Barbituráty Apomorfin Diuretika Léky a kojení snížení tvorby 3
Metoklopramid Imipramin Sulpirid Fenothiazin Risperidon Metyldopa TSH Léky a kojení zvýšení tvorby Žádný z těchto léků se ovšem ke zvýšení tvorby mléka nepoužívá Léky rizikové při podání v době kojení Antiarytmika, antihistaminika, HAK, antidiabetika, antiepileptika, antihistaminika, antihypertenziva, antimigrenika, antiulceróza, bisfosfonáty, hypolipidemika, psychofarmaka, thyreoideální léčiva. Léky rizikové při podání v době kojení Kojení je vhodné načasovat, tak aby dítě pilo 4 6 hodin po aplikaci léku. Zázvor Farmakoterapie zvracení Popř.: thiethylperazin Farmakoterapie nachlazení I. trimestr - ASA II. trimestr - paracetamol III. trimestr - paracetamol Antitusika I. a II. trimestr - dextromethorfan III. trimestr a období kojení - butamirát 4
Expektorancia I. trimestr nejlépe nic nebo jitrocel, mateřídouška, heřmánek Ne šalvěj, lípa, břečťan III.trimestr - ambroxol Astma a alegrie Inhalační kortikoid budesonid Inhalační β mimetikum salbutamol Loratadin a cetirizin Farmakoterapie hypertenze Farmakoterapie DM CENTRÁLNĚ PUSOBÍCÍ α2 AGONISTÉ Klonidin - pouze I. a II.trimestr Methyldopa lze podávat BLOKÁTORY VÁPNÍKOVÉHO KANÁLU Nifedipin, Verapamil INHIBITORY ANGIOTENZIN - KONVERTUJÍCÍHO ENZYMU Kontraindikovány BLOKÁTORY RECEPTORŮ PRO ANGIOTENZIN II kontraindikovámy BETABLOKÁTORYbetablokátory s ISA, například pindolol. Alfa a betablokátory - Labetalol -lze podávat, Karvedilol kontraindikován DIURETIKA - Hydrochlorothiazid, Furosemid lze použít LÁTKY S PŘÍMÝM VAZODILATAČNÍM ÚČINKEM - Dihydralazin - II.a III.trimestr HYPOTENZIVA S CENTRÁLNÍM ÚČINKEM - Prazosin II.a III.trimestr Léčba pouze insulinem Analgetika v těhotenství Kodein pouze jednorázově a výjimečně Tramadol KI Kyselina acetylsalicylová pouze výjimečně Celekoxib KI Diklofenak KI Ibuprofen lze podat Paracetamol 2. a 3. trimestr, max 2g/den Antibiotika - I.trimestr Penicilin poškození plodu je vyloučeno Cefalosporiny Linkosamidy 5
Peniciliny Cefalosporiny Linkosamidy II. a III. trimestr Makrolidy volbu až po poradě s neonatologem Kontraindikace Tetracykliny Chloramfenikol Aminoglykosidy pouze 5 dní Pouze heparin Antikoagulancia Antidepresiva selektivní inhibitory reabsorpce serotoninu SSRI (fluoxetin, citalopram, paroxetin, sertralin, bupropion) Farmakoterapie nespavosti Zolpidem Meduňka Ne kozlík, třezalka, mučenka, chmel Farmakoterapie epilepsie Užívání kyseliny listové Monitoring plazmatických koncentrací Těhotenství - lomotrigin, valproát Kojení valproát, karbamazepin, fenytoin 6
Onemocnění trávicího traktu Laktulóza Psyllium Glycerínové čípky Dieta Uterotonika Vyvolávají nebo zesilují kontrakce dělohy Indukce porodu, prevence děložního krvácení z hypotonie Oxytocin Ergometrin Prostaglandiny dinoproston, sulproston, karboproston Tlumí kontrakce Tokolytika β 2 sympatomimetika Magnesii sulfas Blokátory vápníkových kanálů Inhibitory cyklooxygenáz 7