Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Ústav organické technologie VŠCHT PRAHA SVOČ 2005 Václav Matoušek Školitel : Ing. Petr Kačer, PhD. Prof. Ing. Libor Červený, DrSc.
Proč asymetrická hydrogenace? Obrovský význam chirálních aminů, zejména ve farmaceutickém průmyslu Produkty musí být vysoké optické čistoty jednoduché provedení složité dělení na chirální koloně Klasická nestereoselektivní hydrogenace, poskytuící ekvimolární množství enantiomerů rozkrystalování s chirálním partnerem Asymetrická hydrogenace, poskytující přebytek 1 enantiomeru ekonomičtější výroba vysoký optický výtěžek vysoká cena katalyzátoru
příprava modelových cyklických iminů prochirální centrum příprava katalyzátoru Noyoriho typu poměr substrát/katalyzátor studium podmínek transfer hydrogenace studium reakčního mechanismu pomocí 1 H NMR vliv rozpouštědla zkoumání možností separace katalyzátoru heterogenizace katalyzátoru separace Ru technologií SMOPEX
cyklické iminy jednoduché struktury vhodné jako modelové substráty testování interakce katalyzátoru s vazbou C=N nesoucí potenciální chirální centrum zjistit, jaký vliv na samotnou syntézu iminu a jeho následnou hydrogenaci má postupné zavádění methoxy skupiny 1-methyl-3,4- dihydroisochinolin 6-methoxy-1-methyl- 3,4-dihydroisochinolin 6,7-dimethoxy-1- methyl-3,4- dihydroisochinolin
A) syntéza acetylderivátu různě na jádře substituovaného fenylethylaminu R = H... β-fenylethylamin acetylchlorid R = -OCH 3... 3-methoxy-β-fenylethylamin Výtěžek : R = H... 92%, R = - OCH 3... 85 % R = H... β-fenylethylacetamid R = -OCH 3... 3-methoxy-β-fenylethylacetamid B) Bischlera-Napieralského dehydratační cyklizace N-acetylovaného β- fenylethylacetamidu *použito ochranné atmosféry N 2 a chlorkalciového uzávěru Výtěžek : R = H... 60% R = - OCH 3... 90 % R= H... 1-methyl-3,4- dihydroisochinolin R= -OCH 3... 6-methoxy-1- methyl-3,4-dihydroisochinolin
B) Bischlera-Napieralského dehydratační cyklizace N-acetylovaného β- fenylethylacetamidu Výtěžek : R = H... 60%, (72 C/1 torr) R = - OCH 3... 90 % (102 C/4 torr) R= H... 1-methyl-3,4- dihydroisochinolin R= -OCH 3... 6-methoxy-1- methyl-3,4-dihydroisochinolin methoxylová skupina v poloze 3 výchozího amidu usnadňuje cyklizaci v poloze para vůči methoxylu
80ºC, 1h30min O S O (1S,2S)-N-p-toluensulfonyl- -1,2-difenylethylenediamin 92% N Ru NH 2 Cl Komplexní katalyzátor Noyoriho typu RuCl[(1S,2S)-p-Ts-NCH(C 6 H 5 )CH-(C 6 H 5 )NH 2 ](η 6 -p-cymen) [RuCl 2 (η 6 -p-cymen)] 2 Podmínky reakce : t = 80 C Rozpouštědlo : propan-2-ol s přídavkem triethylaminu sušeno za vakua
chloro ligand η 6 -p-cymenový ligand centrální atom ruthenia
H O OH + N Kyseliny mravenčí 5 dílů a Triethylaminu 2 dílů H O OH Ru - katalyzátor (l) CO 2 (g) + H (g) 2 Přítomnost triethylaminu je nutná pro zdárné provedení hydrogenace substrátu bez triethylaminu dochází ke rychlému katalytickému rozkladu kyseliny mravenčí
záporný chemický UPFIELD posun typický pro hydridový anion Rozpouštědlo: Deuterovaný acetonitril CD 3 CN
Tabulka 1 Sumarizované výsledky použití různých poměrů substrát/katalyzátor při hydrogenaci 1-methyl-3,4-dihydroisochinolinu FA-TEA/S=4; AcCN=600µL; [1-methyl-3,4-dihydroisochinolin]=0.5M při 25ºC Závislost konverze a ee na S/C S/C Konverze % ee % Čas (min.) 20 99 89 30 200 99 89 90 319 99 91 290 1000 28 50 1380 2000 24 42 1380 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 500 1000 1500 2000 Konverze ee
Tabulka 2 Celkové výsledky získané při použití různých rozpouštědel V=600µL S/C=200; FA-TEA/S=4 [1-methyl-3,4-dihydroisochinolin]=0.5M při 25ºC Rozpouštědlo Konverze % ee % Čas (min.) DMSO 99 85 180 DMF 97 90 180 AcCN 99 89 90 Aceton 91 92 180 MeOH 58 73 180 CHCl 3 72 77 180 THF 78 81 180 2-Propanol 60 78 180 CH 2 Cl 2 67 83 180 Závislost konverze na rozpouštědle 120 DMSO DMSO DMF AcCN 100 Aceton DMF 80 CHCl3 THF AcCN CH2Cl2 Aceton MeOH Propan-2-ol 60 MeOH 40 20 0 Závislost ee na rozpouštědle CHCl3 THF Propan-2-ol CH2Cl2 100 DMSO DMF AcCN Aceton DMSO 90 MeOH CHCl3 THF CH2Cl2 Propan-2-ol DMF 80 AcCN 70 60 Aceton 50 MeOH 40 CHCl3 30 THF 20 Propan-2-ol 10 0 CH2Cl2
Zakotvení rutheniového katalyzátoru na anorganickém nosiči pomocí heteropolykyseliny O S O N Ru NH 2 Hmotnost navázaného katalyzátoru a heteropolykyseliny v mg (vztaženo na 0,6 g SBA-15) Nosič SBA-15 Ru komplex H 3 PW 12 O 40 Zakotveno po přípravě 4.49 0.030 Heteropolykyselina 1. cyklus 2.33 0.012 2. cyklus 0.99 0.008 H 3 PW 12 O 40 OH OH OH OH nosič - SBA 15 NOSIČ SBA-15... molekulové síto na bázi oxidu křemičitého
% 100 80 60 40 20 0 Časová závislost konverze a ee - 1. hydrogenace 1.Konverze 1.ee min 0 200 400 600 800 1000 1200 N Výsledky získané na GC-MS po 1.hydrogenačním cyklu na heterogenizovaném katalyzátoru na SBA-15/heteropolykyselina Čas (min) Konverze (%) ee (%) 60 83 64 120 91 75 180 96 83 1200 96 81 Výsledky získané na GC-MS po 2.hydrogenačním cyklu na heterogenizovaném katalyzátoru na SBA-15/heteropolykyselina 100 80 60 40 20 0 Časová závislost konverze a ee - 2. hydrogenace min 0 1000 2000 3000 4000 5000 2. Konverze 2. ee N Čas (min.) Konverze (%) ee (%) 5 41 41 90 43 43 240 44 44 1440 63 63 1800 63 63 4320 65 71 5740 66 83
Vysoká cena kolony separace Ru z reakční směsi průchodem metaloselektivní kolonou jednoduchá filtrace, případně odstředění zachycení až 94% ruthenia
homogenní katalyzátor Noyoriho typu poskytuje vysoký chemický a optický výtěžek byla prokázána existence hydridové částice v rutheniovém komplexu pro přidání směsi FA/TEA na základě protonové nukleární magnetické rezonance Homogenní asymetrická transfer hydrogenace vykazuje velmi dobré výtěžky v rozmezí poměru S/C <20; 500> Homogenní asymetrická transfer hydrogenace probíhá nejlépe v aprotogenních polárních rozpouštědlech; alkoholy představují nevhodná rozpouštědla byl proveden pokus o imobilizaci katalyzátoru na anorganickém nosiči SBA-15 pomocí heteropolykyseliny, po 1. a 2. cyklu však silně klesá aktivita katalyzátoru v důsledku leachingu
Prof. Ing. Liboru Červenému, DrSc. Ing. Petru Kačerovi, PhD. Ing. Marku Kuzmovi (MBÚ AVČR) Ing. Elišce Leitmannové Ing. Bohuslavu Červenému a především Amitte Momade Gulamhussenovi Děkuji za Vaši pozornost Václav Matoušek