Vitaminy a stopové prvky ve výživě onkologických nemocných

MASARYKOVA UNIVERZITA Lékařská fakulta Výživa člověka Bakalářské studium Vitaminy a stopové prvky ve výživě onkologických nemocných BAKALÁŘSKÁ PRÁCE Vypracovala: Naďa Platzerová Vedoucí práce: Doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc. Brno, 2007

Čestné prohlášení: Prohlašuji, že jsem tuto bakalářskou práci vypracovala samostatně pod vedením Doc. MUDr. M. Tomíšky, CSc. Použila jsem pouze odbornou literaturu a prameny uvedené v přehledu literatury v závěru bakalářské práce. Brno, 13. 5. 2007... Naďa Platzerová

Poděkování: Děkuji Doc. MUDr. M. Tomíškovi, CSc. za odborné vedení a cenné rady poskytnuté při zpracování této práce. Děkuji MVDr. H. Matějové za pomoc při získávání literárních zdrojů.

Abstrakt: Tato bakalářská práce je zaměřena na čtyři témata vztahující se k vitaminům a stopovým prvkům u onkologických nemocných. Jedná se o deficit mikronutrientů u nádorového onemocnění, o otázku stimulace růstu nádoru mikronutrienty, mikronutrienty během léčby a mikronutrienty ve výživě onkologických nemocných. Práce uvádí i možné doporučené dávky některých antioxidantů během léčby a potravinovou pyramidu zaměřenou na mikronutrienty. There are four main topics about vitamins and micronutrients in this bachelor s thesis. Especially discusses meaning of vitamins and micronutrients for oncology patients. In the concrete: cancer micronutrients deficit, questions about stimulate growth of cancer by micronutrients, micronutrients during standard therapy and micronutrients in the nutrition of cancer patients. This publication also shows recommended daily doses of some antioxidants during treatment and the food pyramid focused on micronutrients. Klíčová slova: ČESKY Vitaminy, stopové prvky, mikroelementy, nádor, deficit, radioterapie, chemoterapie, chirurgický zákrok, stimulace růstu, výživa, parenterální výživa, enterální výživa, potravinová pyramida ANGLICKY Vitamins, trace element, micronutrient, cancer, tumor, deficiency, radiotherapy, chemotherapy, surgery, stimulate growth, nutrition, parenteral nutrition support, enteral nutrition support, food pyramid

Obsah: 1 Úvod... 7 2 Význam mikronutrientů pro lidský organismus... 8 2.1 Charakteristika mikronutrientů... 8 2.2 Zapojení mikronutrientů do metabolismu organismu... 10 2.3 Vliv nádoru na metabolismus živin... 11 2.4 Vitaminy v roli antioxidantů... 13 3 Vliv nádoru na stav mikronutrientů... 20 3.1 Deficit mikronutrientů způsobený sníženým příjmem potravy... 20 3.2 Deficit mikronutrientů způsobený samotným nádorem?... 23 3.2.1 Deficit vitaminů... 23 3.2.2 Deficit stopových prvků... 30 3.3 Deficit mikronutrientů způsobený léčbou... 35 3.4 Deficit mikronutrientů způsobený zánětem?... 37 4 Vliv mikronutrientů na nádorové onemocnění... 41 4.1 Účinky vitaminu A a jeho analogů na nádorové buňky... 41 4.1.1 Účinky karotenoidů na nádorové buňky... 42 4.2 Účinky vitaminu E (α-tokoferolu) na nádorové buňky... 43 4.3 Účinky vitaminu C na nádorové buňky... 45 4.4 Účinky B vitaminů na nádorové buňky... 45 4.5 Účinky směsi antioxidačních vitaminů na nádorové buňky... 46 5 Mikronutrienty a léčba... 47 5.1 Mikronutrienty a radioterapie... 51 5.2 Mikronutrienty a chemoterapie... 53 5.3 Mikronutrienty v prevenci toxicity léčby... 53 5.4 Navržené dávky mikronutrientů, které by mohly být použity jako doplňky radioterapie a/nebo chemoterapie podle literatury (5)... 53 5.4.1 Protokol mikronutrientů obsahuje následující doplňky mikronutrientů.. 55

6 Mikronutrienty v přirozené a umělé výživě onkologických nemocných... 57 6.1 Mikronutrienty v přirozené výživě... 57 6.1.1 Mikronutrienty v potravinové pyramidě... 58 6.1.2 Obsah mikronutrientů v potravinách... 61 6.2 Mikronutrienty v umělé výživě... 62 6.2.1 Stručná charakteristika umělé výživy onkologických nemocných... 62 6.2.2 Rozdíly mezi potřebou mikronutrientů při parenterální a enterální výživě... 65 6.2.3 Mikronutrienty v parenterální výživě... 66 6.2.4 Mikronutrienty v enterální výživě... 69 7 Závěr... 71 Seznam použitých zkratek... 73 Použitá literatura... Přílohy

1. ÚVOD Vitaminy a stopové prvky jsou pro lidský organismus nezbytné už ve velmi malých množstvích, například za celý život spotřebuje náš metabolismus ne více než jeden gram vitaminu B 12. Účinky těchto mikronutrientů zasahují do mnoha fyziologických i biochemických pochodů v lidském těle. Ve výživě onkologických nemocných mají vitaminy a stopové prvky také své místo a to především mezi pacienty. Mnoho z nich se na mikronutrienty obrací s nadějí, že například zvýší efektivnost standardní léčby anebo zmírní vedlejší nežádoucí účinky terapie. Na druhou stranu existují různé obavy týkající se právě vlivu vitaminů a stopových prvků užívaných během léčby. Spekuluje se, že by mikronutrienty zvláště antioxidanty mohly snižovat efektivnost léčby tím, že by mohly chránit normální ale i nádorové buňky před účinky standardní léčby. Důležitou otázkou také je, jestli užívané mikronutrienty mohou stimulovat růst nádoru a jestli je tedy jejich užívání vhodné. Z druhé strany pohledu je také důležité vědět, jestli onkologičtí pacienti mají deficit některých vitaminů či stopových prvků a jakým způsobem je případně doplnit v závislosti na možnostech příjmu stravy onkologického pacienta. 7

2. VÝZNAM MIKRONUTRIENTŮ PRO LIDSKÝ ORGANISMUS 2.1 Charakteristika mikronutrientů Vitaminy a stopové prvky můžeme zahrnout pod společné označení mikronutrienty, které jsou esenciální pro lidský organismus. Vitaminy jsou definovány jako organické esenciální biokatalyzátory heterotrofních organismů. Jsou potřebné v malých množstvích do 10 mg denně. Výjimku tvoří pouze vitamin C, který je přiváděn v množství 75-100 mg, vitamin E (10-20 mg) a vitamin B 3 (15-20 mg). V tomto minimálním množství je organismus bezpodmínečně potřebuje, avšak nedovede si je sám vytvořit (kromě vitaminu K a částečně vitaminů A, D a niacinu), takže vitaminy musí přijímat potravou. (19) Vitaminy umožňují a usměrňují životně důležité chemické reakce v buňkách i v celém těle, například souvisejí s takovými ději jako je získávání energie ze živin, s přenosem nervových vzruchů, s regulací volných chemických radikálů a s odstraňováním škodlivých metabolických odpadů. (36) Vitaminy nejsou pro organismus ani zdrojem energie, ani stavebními jednotkami tkání. (19) Klasické a z praktického hlediska stále užívané je dělení vitaminů podle rozpustnosti na dvě skupiny: 1. Vitaminy rozpustné ve vodě hydrosolubilní vitamin B 1 thiamin vitamin B 2 riboflavin vitamin B 6 pyridoxin vitamin B 12 kyanokobalamin vitamin C kyselina askorbová biotin kyselina listová kyselina nikotinová kyselina pantotenová 2. Vitaminy rozpustné v tucích liposolubilní vitamin A retinol vitamin D kalciferol vitamin E tokoferol vitamin K fylochinon (K 1 ), menachinon (K 2 ) 8

Vitaminy je možné také rozdělit podle jejich funkce na: Koenzymy: vitaminy B 1, B 2, B 6, B 12, C, biotin, kyselina listová, kyselina nikotinová, kyselina pantotenová, vitaminy A, E, K. Koenzymy je možno dále rozdělit podle reakcí, kterých se jako součásti enzymatických reakcí účastní. Jde o koenzymy působící na: přenos jednouhlíkových jednotek vitamin B 12 a kyselina listová přenos karboxylové skupiny vitamin K a biotin přenos karboxylové skupiny a aminoskupiny vitamin B 6 dekarboxylační reakce vitamin B 1 energetický metabolizmus vitaminu B 2 a niacin kyselina pantotenová součást koenzymu A biosyntetické a katabolické reakce. Antioxidační látky: vitamin C, vitamin E (pozn. do této skupiny bývá také často mnohými autory zařazen vitamin A, proto jej budu také dále používat pod pojem antioxidační látky ). Hormonálně aktivní látky: vitamin D, vitamin A. (43) Jako stopové prvky jsou označovány, ty jejichž koncentrace ve tkáních jsou nižší než 50 mg/kg. Za esenciální jsou v lidských tkáních považovány železo (Fe), zinek (Zn), měď (Cu), kobalt (Co), chrom (Cr), selen (Se), molybden (Mo), mangan (Mn), jód (I). V nejvyšších koncentracích (10-20 µmol/l séra) se v organismu ze stopových prvků nachází Fe, Cu a Zn. V koncentraci řádově nižší se vyskytuje Se, F, I, Co, Cr, Mn, Mo. Vlastnosti stopových prvků jsou charakterizovány následovně: - přerušení dodávky prvku vede k reprodukovatelným funkčním a/nebo strukturálním abnormalitám spojeným se specifickými biochemickými změnami, - dodání prvku je prevencí těchto abnormalit a zabrání biochemickým změnám, resp. změny vzniklé po přerušení dodávky léčí. Za hlavní biochemickou úlohu stopových prvků je považováno katalytické působení v enzymových systémech buď jako kofaktory nebo jako součást metaloenzymů, kde je prvek pevně spojen s bílkovinou. Primárně byly za hlavní biochemické funkce esenciálních stopových prvků považovány modulace enzymových aktivit, které v intermediárním metabolismu ovlivňují využití aminokyselin, lipidů a sacharidů. Nyní je stále více uznávána strukturní role těchto prvků u jednotlivých buněčných komponent, zvláště pro nukleární 9

bílkoviny, DNA a buněčné membrány. (39) Každý z těchto stopových prvků má svou specifickou funkci, absorpci, transport a exkreci. Zvláštní důležitost mají stopové prvky ve spojení se zátěžovými situacemi organismu a zejména při kritických onemocněních, (56) kam můžeme zařadit i nádorové onemocnění. 2.2 Zapojení mikronutrientů do metabolismu organismu Mikronutrienty jsou nutriční substance, které jsou v malých množstvích nepostradatelné pro normální metabolismus organismu. Hrají významnou roli zejména jako kofaktory a koenzymy v enzymatických reakcích. Stopové prvky mají v mnoha případech funkci kofaktorů, které aktivují enzymy, ale současně mohou být důležitou složkou prostetické skupiny enzymu samotného. Obecně jsou vitaminy rozpustné ve vodě především koenzymy důležitými pro aktivitu enzymového komplexu. Některé ve vodě rozpustné i v tuku rozpustné vitaminy jsou důležité jako zametače aktivních forem kyslíku (kyslíkových radikálů). (56) Do přílohy (přehled č. 1) jsem uvedla jednotlivé vitaminy a stopové prvky, u kterých se pokusím zaměřit pouze na jejich úlohu v metabolismu především hlavních živin (bílkovin, sacharidů a tuků), takže některé jejich funkce nemusejí být uvedeny. Tuto souvislost uvádím z toho důvodu, že bych ráda poukázala na propojenost mikronutrientů s metabolismem hlavních živin, jejichž metabolismus je pozměněn nádorem (stručně uvedeno v další kapitole). Změny v metabolismu hlavních živin by se tak mohly odrazit např. v potřebě, funkci či metabolismu jednotlivých vitaminů a stopových prvků. Zde uvádím pouze stručný přehled vitaminů a stopových prvků, které jsou zapojeny do metabolismu jednotlivých živin (tab. č. 1) a také přehled podílu hydrofilních vitaminů na enzymových reakcích podává následující schéma (tab. č 2): (22, 23) Metabolismus sacharidy lipidy proteiny Krebsův cyklus + dýchací řetězec Mikronutrienty podílející se na metabolismu hlavních živin A, B 1, biotin, Mg B 5, biotin A, D, E, B 1, B 2, B 3, B 6, biotin, Mg B 1, B 2, B 3, B 5, Fe, Mg, Mn Tab. č. 1 Význam biologicky aktivních látek, vitaminů a stopových prvků pro metabolické reakce (volně podle Baumgarten, Way 2004) 10

Kofaktor Obsažený vitamin Aktivace Enzymová reakce (příklady) thiamindifosfát thiamin, B 1 fosforylace oxidační dekarboxylace FMN riboflavin, B 2 fosforylace dehydrogenáza v dýchacím řetězci oxidasy L-aminokyselin FAD riboflavin, B 2 fosforylace, AMP dehydrogenáza NAD + nikotinamid AMP, ribosa-p dehydrogenáza v dýchacím řetězci NADP + nikotinamid AMP, ribosa-p, fosforylace hydrogenace (redukční systémy) koenzym A pantothenát + další složky metabolismus MK a AK pyridoxalfosfát pyridoxin fosforylace transaminace a dekarboxylace AK karboxybiotin biotin CO 2 karboxylace B 12 -komplex (nukleosid) kobalamin, B 12 --- transport CH 3 -skupin tetrahydrofolát folát + 4 H přenos jednouhlíkových zbytků nemá zvláštní označení vitamin C O 2, Fe 2+ prokolagenhydroxyláza cis-retinal + opsin retinol, A --- reakce při pochodu vidění, antioxidans Tab. č. 2 Přehled o podílu hydrofilních vitaminů na enzymových reakcích 2.3 Vliv nádoru na metabolismus živin U nemocných s maligní chorobou byly prokázány výrazné změny v energetickém metabolismu. Ne všichni onkologičtí nemocní mají zvýšený klidový energetický výdej. Zatímco normální reakcí na snížený příjem živin je adaptační snížení klidový energetický výdej, metabolismus onkologických nemocných se nedokáže takto přizpůsobit. I očekávaný energetický výdej může pak být pro malnutričního nemocného s nádorem nepřiměřeně vysoký a výsledkem je negativní energetická bilance. Jednou z příčin takového stavu mohou být abnormální metabolické cesty vedoucí k plýtvání energií. U onkologických nemocných byla opakovaně prokázána jak vysoká utilizace glukózy v řadě tkání, tak i vysoká produkce glukózy v játrech cestou glukoneogeneze. Vysoká aktivita Coriho cyklu, kdy je glukóza v organismu nemocného s nádorem přeměňována pouze na laktát, a ten je v játrech zpět konvertován na glukózu, představuje výslednou ztrátu energie. Metabolismus bílkovin je těsně spjat s přeměnou sacharidů. Perzistující zvýšený celotělový obrat bílkovin i při jejich sníženém exogenním příjmu u nemocného s nádorem je opět narušením normální adaptační reakce a vede k dalším 11

ztrátám energie. Katabolismus bílkovin poskytuje substrát pro glukoneogenezi, není-li při nedostatečném exogenním přívodu glukózy její nedostatek kompenzován fyziologickým zvýšením tukového metabolismu a utilizací ketolátek. Přitom ovšem dochází ke zvýšené mobilizaci lipidů ze zásobní tukové tkáně a k jejímu úbytku a nastává také oxidace mastných kyselin. Lipolýzu není možno u onkologických nemocných dostatečně blokovat podáváním exogenní glukózy, stejně jako není blokována glukoneogeneze. Přehled hlavních metabolických změn doprovázejících nádorovou kachexii uvádí následující přehled: Metabolismus sacharidů zvýšená glukoneogeneze zvýšená aktivita Coriho cyklu zvýšený obrat glukózy inzulínová rezistence vzestup sérového laktátu Metabolismus bílkovin katabolismus svalových bílkovin Metabolismus lipidů zvýšená mobilizace mstných kyselin úbytek zásobního tuku hyperlipidémie pokles aktivity lipoproteinové lipázy Podstatou metabolických změn u nádorové kachexie jsou tedy především změny maladaptivního charakteru. Organismus nemocného se nedokáže šetřením endogenních rezerv fyziologicky adaptovat na snížený příjem jídla. Dosavadní studie přitom nenacházejí jiné hormonální systémové abnormality než inzulínovou rezistenci, kterou lze naopak u malnutričních onkologických nemocných často prokázat. Hlavní metabolické změny v organismu způsobené přítomností nádorové tkáně jsou znázorněny na obr. 1. Reakcí nemocného na přítomnost nádoru je lokální a možná systémové uvolnění cytokinu s výraznými metabolickými efekty. (49) Obr. 1: Hlavní metabolické změny v organismu indukované přítomností nádorové tkáně 12

2. 4 Vitaminy v roli antioxidantů Kapitola je zaměřena na antioxidační význam mikronutrientů, protože kyslíkové radikály se těší zvláštní pozornosti právě v onkologii. V dalších kapitolách bude také často zmínka o úloze antioxidantů v souvislosti s volnými radikály a nádorem, takže tato kapitola je pouze připomenutím vztahu antioxidantů a volných radikálů. Působení volných radikálů je mnohostranné. Mohou se podílet na vzniku nádorového bujení, neboť jako tzv. sekundární promotory působí vznik mutací, jež vedou k indukci onkogenů. Oxidační stres mění též aktivitu faktorů buněčné signalizace redoxním mechanismem a tak ovlivňuje řízení apoptózy a proliferace. Na druhé straně reaktivní formy kyslíku a dusíku mají významný podíl na destrukci nádorových buněk. Cytotoxické T- lymfocyty ničí nádorové buňky právě prostřednictvím volných radikálů a také protinádorový účinek některých cytostatik se vysvětluje spoluúčastí volných radikálů. Současně ovšem právě kyslíkové radikály jsou odpovědné za některé závažné nežádoucí účinky cytostatik. (48) Některé ve vodě rozpustné i v tuku rozpustné vitaminy jsou důležité jako zametače nebo-li scavengers aktivních forem kyslíku (kyslíkových radikálů). (56) V organismu běžně vzniká řada reaktivních forem kyslíku (reactive oxygen species ROS) a reaktivních forem dusíku (reactive nitrogen species RNS), které mají značný fyziologický i patogenický význam. Jde o látky, které pohotově reagují s různými biologickými strukturami mastnými kyselinami, aminokyselinami a proteiny, mononukleotidy a polynukleotidy (nukleovými kyselinami) i s řadou nízkomolekulárních metabolitů, koenzymů a jiných součástí živé hmoty. Díky tomu se staly významnými prostředníky přenosu energie, faktory imunitní ochrany a signálními molekulami buněčné regulace. Za určitých okolností však působí jako toxické látky a jako dezinformační agenti, schopní organismus poškodit a dokonce ho i usmrtit. Tabulka č. 3 představuje nejdůležitější reaktivní formy kyslíku a dusíku (reactive oxygen and nitrogen species RONS). (48) 13

REAKTIVNÍ FORMY KYSLÍKU Volné radikály Látky, které nejsou volnými radikály superoxid, O 2 peroxid vodíku, H 2 O 2 hydroxylový radikál, HO kyselina chlorná, HOCl peroxyl, ROO ozon, O 3 alkoxyl, RO singletový kyslík, 1 O 2 hydroperoxyl, HO 2 REAKTIVNÍ FORMY DUSÍKU Volné radikály Látky, které nejsou volnými radikály oxid dusnatý, NO nitrosyl, NO + oxid dusičitý, NO 2 nitroxid, NO kyselina dusitá, HNO 2 oxid dusitý, N 2 O 3 oxid dusičitý, N 2 O 4 + nitronium, NO 2 peroxynitrit, ONOO alkylperoxynitrit, ROONO Tab. č. 3 Reaktivní formy kyslíku a dusíku (upraveno podle Darley-Usmara a Halliwella) (48) K reaktivním formám kyslíku se řadí kyslíkové radikály, které mají ve valenční sféře jeden nebo více nepárových elektronů. Uvedené molekuly, atomy a ionty jsou velice reaktivní díky tomuto nepárovému elektronu, který má tendenci doplnit se na elektronový pár vytržením elektronu z další molekuly nebo atomu, čímž dochází k zahájení řetězové reakce. Reaktivní formy kyslíku neustále vznikají v průběhu metabolismu v buňkách především v transportním elektronovém řetězci mytochondrií (respirační řetězec mitochondrií), v endoplazmatikém retikulu (vznik superoxidu), v biomembránách a v průběhu různých oxidoredukčních reakcí intermediárního metabolismu. ROS tak zasahují do řady fyziologických reakcí, mohou ale také být příčinou ireverzibilního poškození citlivých biochemických struktur (tab. č. 4). Reaktivními formami kyslíku jsou zasaženy především epitely střevní sliznice, myokard a centrální nervový systém). Hydroxylový radikál HO je ze všech výše uvedených ROS nejreaktivnější. Uvolněná oxidační látka modifikuje nenasycené mastné kyseliny (peroxidace polynenasycených mastných kyselin lipoperoxidace), hydroxyluje báze nukleových kyselin a aminokyselin v místě svého vzniku. HO okamžitě po vzniku reaguje s nejbližší vhodnou molekulou, vytváří další radikál, čímž spouští řetězovou reakci. Jednoelektronovou redukcí molekulárního kyslíku vzniká superoxidový anion O 2, který podléhá dysmutaci, kdy jedna jeho molekula poskytuje elektron druhé, takže se peroxid zároveň oxiduje i redukuje: O - 2 + O - 2 + 2H + O 2 + H 2 O 2. Ve vodném prostředí tato reakce 14

probíhá velkou rychlostí, v biologických organismech je ještě urychlována enzymem superoxiddismutasou. Peroxid vodíku H 2 O 2 není radikálem, avšak do skupiny ROS určitě patří, neboť se účastní vzniku radikálů. V přítomnosti tranzitních kovů (dvojmocné železo Fe 2+ nebo jednomocná měď Cu + ) se peroxid vodíku pohotově redukuje: H 2 O 2 + Fe 2+ HO + OH - + Fe 3+. H 2 O 2 vzniká v organismu například dysmutací superoxidového radikálu, je velmi málo reaktivní, snadno však prochází buněčnými membránami a může se podílet na zahájení řetězové reakce i na relativně vzdáleném místě od místa svého vzniku. (13, 48) Cíl Poškození Následky nenasycené mastné kyseliny v lipidech proteiny DNA Tab. č. 4 a Bruckdorfera) (54) ztráta dvojných vazeb, tvorba reaktivních metabolitů (peroxidy, aldehydy) agregace a síťování, fragmentace a štěpení, modifikace thiolových skupin a benzenových jader aminokyselin, reakce s hemovým železem štěpení kruhu deoxyribózy, modifikace a poškození bází, zlomy řetězce, křížové vazby řetězců změněná fluidita lipidů, změny v propustnosti membrán, vliv na membránově vázané enzymy, tvorba chemoatraktivních látek pro makrofágy změny v transportu iontů, vstup Ca 2+ do cytosolu, změny v aktivivitě enzymů mutace, translační chyby, inhibice proteosyntézy Hlavní buněčné cílové struktury pro volné radikály (upraveno podle Rice-Evansové Prolomení rovnováhy mezi vznikem a odstraňováním reaktivních forem kyslíku a dusíku se nazývá oxidační stres. Může být vyvolán nadměrnou produkcí RONS, nedostatečnou funkcí antioxidačního ochranného systému (viz. dále) nebo kombinací obou těchto nedostatků. Toto vše může být buď primární příčinou základních patologických stavů (zánět, reoxygenace, stárnutí, karcinogeneze), nebo to může mít za následek zhoršení chorobných stavů vyvolaných jinou příčinou než radikálovými reakcemi. (48) V lidském organismu je ochrana před patologickým působením reaktivních forem kyslíku zabezpečována obrannými antioxidačními systémy: Nejbezpečnějším způsobem jak se bránit tvorbě nadměrného množství RONS již v průběhu jejich vzniku je například regulace aktivity některých enzymů, které je tvoří 15

(indukovatelná syntáza NO ), nebo vychytávání tranzitorních prvků (měď, železo) z reaktivních pozic (feritinem nebo transferinem). Druhou možností je záchyt a odstranění radikálů, které se již vytvořily.v literatuře se tyto látky označují jako vychytávače či zametače (scavegers), lapače (trapers) a zhášeče (quenchers). Mezi ně patří především vitaminy s antioxidační kapacitou (vitamin C, vitamin E, vitamin A a β-karoten). Na ochraně organismu před důsledky oxidačního stresu se může také podílet mechanizmus opravující poškozené biologické molekuly (reparační enzymy opravující poškozenou DNA). (13, 48) Ochranný antioxidační systém se skládá: z enzymaticky katalyzovaných reakcí: superoxidismutáza, glutationperoxidáza, glutationtransferáza, kataláza z neenzymových systémů: vitaminy C, A, E, β-karoten, kyselina lipoová, kyselina močová, bilirubin, flavonoidy ve vodním prostředí silnou antioxidační aktivitu vykazuje: kyselina askorbová, která působí synergně s α-tokoferolem tím, že regeneruje jeho oxidované formy (30) Ochrana organismu proti oxidačnímu poškození je systém, ve kterém antioxidanty a celá jejich seskupení vzájemně spolupracují. Funkce jednoho antioxidantu velmi často podmiňuje účinek jiného článku soustavy (Obr. 1). Terapeutické doplňování složek antioxidační soustavy by se tak mělo řídit výsledkem vyšetření všech složek systému, které mohou s oxidačním stresem souviset. (48) Obr. 2: Reakční a funkční vztahy mezi antioxidanty (48) Z obrázku je patrné, že vzestup aktivity superoxidtizmutázy bude škodlivý, pokud peroxid produkt katalyzované reakce a substrát Fentonovy reakce nebude v dostatečné míře odstraňován katalázou nebo glutathionperoxidázoou. Glutathionperoxidáza (GPx)však může působit jen tehdy, je-li k dispozici dostatek redukovaného glutathionu (GSH), což může být jen v případě, že pentózový cyklus bude v dostatečné míře dodávat redukční ekvivalenty (elektrony) ve formě NADPH. Proto je deficit enzymu pentózového cyklu (glukóza-6- fosfátdehydrogenáza) v erytrocytech se projeví jejich zkrácenou životností a anémií. Propagace lipidové peroxidace nebude tlumena tokoferolem, pokud není zajištěna jeho regenerace (askorbátem, GSH). Nadměrný přívod askorbátu vytváří podmínky pro uvolnění železa s feritinu a jeho redukci na Fe(II), katalizující Fentonovu reakci. Změně redoxního stavu organismu a prostředí se tak přzpůsobuje antioxidační systém jako celek. DHA dehydroaskorbát, GST glutathiontransferáza, PUFA nenasycené mastné kyseliny, SOD - superoxiddismutáza 16

Askorbát (vitamin C) Askorbát je důležitým redukčním činidlem. Redukuje Fe(III) na Fe(II) a Cu(II) na Cu(I). Umožňuje tak vstřebávání železa ze střeva a využití přechodných prvků v aktivním centru hydroxyláz. Antioxidační účinek askorbátu spočívá v tom, že redukuje anorganické i organické radikály, jako O - 2, HO 2, HO, hydrofilní RO 2, NO 2, a reaguje s O 2 a HClO. Všeobecně je přijato (i když ne zcela dokázáno in vivo), že askorbát regeneruje tokoferolový radikál (Obr. 2). Při těchto reakcích ztratí elektron a změní se na semidehydroaskorbát neboli askorbylový radikál, který je mnohem méně reaktivní než vyjmenované radikály. Regeneruje se speciální dehydrogenázou za účasti NADH zpět na askorbát nebo dizmutuje na askorbát a dehydroaskorbát. Dehydroaskorbátreduktáza za účasti GSH regeneruje dehydroaskorbát na askorbát. Avšak GSH je intracelulární antioxidant, a tak se při oxidačním stresu askorbylové radikály mohou hromadit v extracelulární tekutině a ničit zde biomolekuly. Také intracelulární ochranné reakce askorbátu se mohou obrátit proti organismu, jestliže železo a měď jsou k dispozici v tzv. katalytické formě, tj. když se ve zvýšené míře přesunou z bezpečných vazeb transportních a skladovacích struktur do komplexů s jinými látkami, které jsou oxidoredukčně aktivní. Pak askorbát může redukovat měď a železo na formy katalyzující Fentonovu reakci a stimulovat oxidační poškození tkáně. (48) Alfa-tokoferol a vitamin E Vitamin E je skupina osmi izomerů, z nichž biologicky nejúčinnější je α-tokoferol. Je antioxidační látkou membrán, protože jeho izoprenová struktura je lipofilní. Při peroxidaci lipidů přeměňuje alkylperoxylové radikály LOO na hydroperoxidy (Obr. 3), se kterými si poradí glutathionperoxidáza. Zneškodní tak peroxylové radikály mastných kyselin dříve, než mohou atakovat sousední zdravé lipidy. Tokoferol se přitom mění na tokoferolový radikál, který je stabilnější než látky, s nimiž tokoferol reaguje. Askorbát alespoň zčásti tokoferolový radikál redukuje zpět na tokoferol (Obr. 3). Popsaný antioxidační cyklus tokoferolu tlumí propagaci radikálových reakcí v lipidech membrán a lipoproteinů (LDL, VLDL, HDL). (48) 17

Obr. 3: Reakce tokoferolu s lipoperoxilovým radikálem (48) Karotenoidy, β-karoten a vitamin A Karotenoidy jsou izoprenové sloučeniny (řadí se mezi terpeny). Karoteny α a β obsahují dva cyklohexenylové kruhy, karoteny γ a δ pouze jeden kruh a lykopen je lineární uhlovodík bez kruhů. Z některých karotenů vznikají vitaminy A 1 retinol a A 2 dehydroretinol. V antioxidační ochraně se karotenoidy uplatňují při odstraňování radikálů centrovaných na uhlík a alkylperoxylových radikálů (R-O-O ) v lipidech (Obr. 4). Mechanismus jejich působení je stále nejasný, zdá se, že se uplatňují prostřednictvím tokoferolu. Mohou též zhášet singletový kyslík 1 O 2, tj. měnit tuto excitovanou formu na běžný tripletový kyslík 3 O 2. (48) Obr. 4: Reakce β-karotenu s peroxylovým radikálem (48) 18

Měď, zinek, mangan a železo Měď, zinek, mangan a železo se na antioxidačních reakcí podílejí především prostřednictvím superoxiddizmutázy (SOD), která je součástí antioxidačního systému. SOD je obsažena v každé buňce lidského těla a je zodpovědná za urychlení spontánní dizmutace superoxidu na dioxygen a peroxid vodíku (ph kolem 7). Cu, Zn-SOD (SOD1) se skládá ze dvou identických podjednotek, v nichž je po jednom atomu mědi a zinku. Je to velmi stabilní enzym, katalyzuje při ph v rozmezí 4,5-9,5. Vyskytuje se v cytosolu a mezimembránovém prostoru mitochondrií. Přenos elektronu z jedné molekuly superoxidu na druhou obstarává atom mědi. Cu(II) se redukuje na Cu(I) a pak zase oxiduje. Zn(II) má stabilizační funkci, katalýzy se neúčastní. Mn-SOD (SOD2) a Fe-SOD patří vývojově a strukturně do druhé rodiny SOD. Mn-SOD je enzymem mitochondriální matrix. Podjednotky těchto enzymů nejsou tak stabilní jako Cu,Zn-SOD. (48) 19

3. VLIV NÁDORU NA STAV MIKRONUTRIENTŮ Čím může být způsoben deficit mikronutrientů u onkologických nemocných? A jaký podíl na tom má nádorové onemocnění? Na tyto otázky se pokusí odpovědět tato kapitola. Onkologičtí pacienti mohou být v riziku karence mikronutrientů hned z několika důvodů, například: sníženým příjmem potravy (např. anorexie, dysfagie, snížená chuť k jídlu, výběr nevhodných potravin) působením samotného nádoru vlivem léčby (např. nežádoucí účinky léčby vedoucí k malnutrici a malabsorpci) užíváním některých léků (přehled - tab. č. 1 v příloze) zvýšenou potřebou při rekonvalescenci výběrem životního stylu (např. vegetariánská strava) (9, 25) Odezva na tento deficit mikronutrientů může být různá, může dojít např. k zvýšení absorpce mikronutrientů, mobilizaci zásob, zvýšení schopnosti utilizace nebo snížení ztrát mikronutrientů. (12). Neexistují však žádné doporučené dávky, které by určovaly kolik a jakých mikronutrientů je potřeba u onkologických pacientů. Pro zdravou populaci jsou běžně používány doporučené denní dávky (RDA) vitaminů a stopových prvků, avšak tato doporučení by mohla být pro onkologické pacienty s deplecí mikronutrientů nepřiměřená. (9) V následujících kapitolách popíši některé z uvedených příčin deficitu mikronutrientů u onkologických pacientů a více se zaměřím se specifické karence u některých typů nádorů. 3.1 Deficit mikronutrientů způsobený sníženým příjmem potravy U onkologických nemocných se na nízkém příjmu stravy vedle samotné přítomnosti nádoru podílí i nežádoucí účinky onkologické léčby. Pacienti často trpí sníženou chutí k jídlu nebo úplným nechutenstvím, změnami vnímání chuti stravy, nevolností, zvracením, pocity plnosti žaludku či nadýmáním, průjmy nebo zácpou. Tyto potíže se také podílejí na sníženém příjmu stravy, omezení pestrosti stravy a tím i její biologické hodnoty, také na sníženém vstřebávání a využití živin tedy i mikronutrientů ze stravy. (46) V průběhu klinického somatického vyšetření osoby je vhodné zaměřit pozornost na tkáně s rychlým metabolickým obratem sliznice, kůže, vlasy, nehty, u kterých lze očekávat nejrychlejší změny ve vztahu k hyposaturaci. Při palpačním vyšetření se hodnotí velikost jater a sleziny, ale je možno ji verifikovat i ultrazvukovým vyšetřením. (1) V případě rozvinuté malnutrice je diagnóza patrná na první 20

pohled, ztrácí se tělesný tuk i kosterní svalovina. Před tím, než se tyto změny stanou zřetelnými, probíhá mezidobí, svědčící pro deficit některých složek včetně mikronutrientů (Tab. č. 5). (54) Symptomy/nález celková bledost tvorba šupin zhoršené hojení ran petechie, purpura, ekchymózy dermatitis folikulární hyperkeratózy Deficit kůže železo, B 12, kyselina listová vitamin A, zinek, esenciální FA zinek, vitamin C, proteiny (+ celkový deficit substrátů) vitamin K, vitamin C proteiny, kalorie, vitamin A, vitamin B 3, vitamin B 2, vitamin B p zinek, esenciální FA vitamin A, vitamin C pihy po slunečním osvitu deskvamace vitamin B 2 skrotální a valvular ní dermatózy vitamin B 2 subkutánní tkáně deficit tuku/zvýšení energetický deficit/přejídání tvář nasolabiální seborea difúzní depigmentace vitamin B 2, vitamin B 6 bledost železo oči mdlé, vybledlé spojivky železo, kyselina listová, vitamin B 12 konjunktivitis vitamin A, vitamin B 2 ochablost až ochrnutí okohybných svalů vitamin B 1, fosfor, (draslík), vitamin E zhoršená adaptace na tmu Bitodovy skvrny korneální a konjunktivami xerosis edém vitamin A, zinek papily angulární blefaritida vitamin B 3 vitamin B 2 prsty, nehty paličkovité, bledé železo šikmé rýhy proteiny břicho nadýmání (plyn, tekutina) proteino-energetická malnutrice nervový systém ataxie vitamin B 1, komplex vitaminu B, vitamin E psychoorganický syndrom vitamin B 12, vitamin B 3, vitamin B x polyneuropatie (periferní poruchy čití) komplex vitaminu B (zejména vitamin B 12, vitamin B 1 vitamin B 3 ), vitamin E, chrom, kyselina listová, hyporeílexie jód (hypotyreóza) bilaterální ztráta šlachových reflexů vitamin B 1 vitamin B 2 další symptomy otok příušní žlázy proteiny (abusus alkoholu) anemie železo, kyselina listová, vitamin B 12, vitamin E, měď 21

obstipace zvětšení štítné žlázy amenorea hepatomegalie rty vláknina, voda jód energie, proteiny, železo proteiny bledost železo, kyselina listová, B 12 cheilosis (suché, popř, vřed) komplex vitaminů B (vitamin B 6, vitamin B 2, vitamin B 3 ) bilaterální angulární stomatitida komplex vitaminů B (vitamin B 6, vitamin B 2, vitamin B 3 ) cheilitis vitamin B 2 dutina ústní pocit pálení gingivitis, krvácení z dásní otok dásní pocit pálení na jazyku glositis poruchy chuti skvrnitá sklovina karies vitamin B 3, vitamin B 12, vitamin C, železo, kyselina listová, termická leze vitamin C vitamin B 3, vitamin B 12, vitamin C, železo, kyselina listová, termická leze komplex vitaminů B (vitamin B 12, vitamin B 6, vitamin B 2 ),. kyselina listová, železo, proteiny zinek fluoridy kardiovaskulární systém kardiomegalie kongestivní selhání srdce vlhká beri-beri osteoporóza zduření žeberních chrupavek (rachitický růženec) bolesti kostí tvarové změny kostí dolních končetin vitamin B 1 kosti vitamin D, kalcium, měď, vitamin C vitamin D končetiny edémy proteiny, vitamin B 1 slabost svalů proteiny, energie, vitamin D muskuloskeletální hemoragie vitamin C Tab. č. 5: Známky svědčící pro malnutrici (54) 22

3.2 Deficit mikronutrientů způsobený samotným nádorem? U některých typů nádorů existují také specifické karence mikronutrientů (snížené sérové hladiny), u kterých je však nesnadné stanovit klinický význam. (16) 3.2.1. Deficit vitaminů Nemalobuněčný karcinom plic (Talwar et al., 1997) U 12 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic bylo zjištěno, že koncentrace všech měřených antioxidantů (α-tokoferol, retinol, lutein, lykopen a α- a β-karotenu) v cirkulaci byly nižší než u kontrolní skupiny (Tab. č. 6). Nejnižší koncentrace byla naměřena u karotenoidů lykopenu α- a β-karotenu. Naopak lutein, který se zdá být nejméně reaktivním antioxidačním karotenoidem in vitro, byl snížen nejméně ve skupině onkologických pacientů. Ve skupině pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byla polovina kuřáků. Je známo, že kouření může snižovat koncentraci některých antioxidantů v cirkulaci, přesto při srovnání koncentrací antioxidantů u bývalých kuřáků a kuřáků, nebyly nalezeny žádné signifikantní rozdíly v této studii. V dřívější studii, Torun et al. (1995) zaznamenal také nižší koncentrace α-tokoferolu a β-karotenu u karcinomů plic než u kontrolní skupiny, avšak nebyly definované typy a stupně nádorového onemocnění plic. (7) Tab. č. 6 Antioxidanty v kontrolní skupině a u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic Karcinom žlučníku (Shukla et al., 2003) Studie se zúčastnilo 90 účastníků, kteří byli rozděleni do tří skupin: skupina I: 30 pacientů s histologicky diagnostikovaný karcinom žlučníku (22 žen a 8 mužů) skupina II: 30 případů cholelitiázy skupina III: 30 osob rozdělených podle věku a pohlaví 23

Sledované mikronutrienty: selen, zinek, měď, mangan, kyselina askorbová a α-tokoferol v séru, žluči a v tkáni žlučníku u I. a II. skupiny, u skupiny č. III byly hodnoceny tyto mikronutrienty pouze v séru. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách č. 7-9. Tab. č. 7: Průměrné sérové hodnoty Se, Zn, Mn, vitaminu C a vitaminu E jsou signifikantně nižší (P < 0,001) u pacientů s karcinomem žlučníku oproti nemocným s cholelithiázou a kontrolní skupině. Tab. č. 7 Průměrné sérové hodnoty stopových prvků a vitaminů Tab. č. 8: Průměrné hodnoty Se a Zn (0, 29, 3, 45 mg/l) stanovené ve žluči jsou signifikantně snížené (P < 0,001) u pacientů se karcinomem žlučníku ve srovnání s nemocnými s cholelithiázou. Tab. č. 8 Koncentrace mikronutrientů stanovené ve žluči Tab. č. 9: Průměrné hodnoty Se a Zn jsou signifikantně nižší (P < 0,001) u pacientů s karcinomem žlučníku oproti nemocným s cholelithiázou. Tab. č. 9 Koncentrace mikronutrientů ve vzorku tkáně žlučníku 24

Žádné signifikantní rozdíly však nebyly zaznamenány v koncentraci manganu, vitaminu C a E měřených ve tkáni. Hodnoty mědi a poměr Cu/Zn byly výrazně zvýšené v séru, žluči a v tkáni žlučníku ve skupině I oproti skupinám II a III. Poměr Cu/Zn je uváděn jako diagnostický parametr u nádorů zažívacího traktu a karcinomů plic a u této studie tomu není jinak. Navrhuje, že by poměr Cu/Zn mohl být užitečným parametrem hodnocení karcinomu žlučníku a mohl by přispět k časné diagnose tohoto onemocnění. (38) Karcinom žaludku a kolorektální karcinom (Beňo a kol., 1997) Cílem práce bylo zjistit hladiny vitaminu A, C, E, β-karotenu, zinku, mědi a seleni v krvi u 249 pacientů s prekancerózami a u 96 osob s karcinomem žaludku nebo kolorekta v porovnání se skupinou 130 kontrolních osob. Za prekancerózy byli považovány pokročilá atrofická gastritida (AG), hyperplastický polyp žaludku (HP), adenom žaludku (AŽ), kolonu (AK) anebo rekta (AR) a dlouhotrvající rozsáhlou ulcerózní kolitidu (UK). Ve skupině pacientů s karcinomem žaludku (KŽ), kolonu (KK) a rekta (KR) byli takoví pacienti, u kterých subjektivní potíže netrvaly dlouho, neměli žádný anebo výrazný pokles hmotnosti a při klinickém vyšetření se nezjistily vzdálené metastázy. Kontrolní skupiny byly dvě rozdělené podle věku na osoby mladší (K1) a osoby starší (K2). Výsledky snížených koncentrací jednotlivých mikronutrientů u prekanceróz a karcinomů: Snížená koncentrace vitaminu A byla pozorována u prekanceróz ve skupinách AG, AK, AR, UK a všech skupinách s karcinomem, přičemž nejnižší hodnoty se našly u KŽ a KR. Frekvence snížených koncentrací přirozených antioxidačních látek byla pozorována u osob s prekancerózami v tomto pořadí: vitamin C > vitamin E > β-karoten. Ve všech skupinách pacientů s karcinomem byly průměrné hodnoty sledovaných látek patologicky snížené. Nejčastěji byly pozorovány snížené hodnoty vitaminu C a β- karotenu. V porovnání s kontrolními skupinami se výrazný pokles průměrných hodnot projevil takto: vitamin C: ve všech sledovaných skupinách, především AR, KŽ a KK; vitamin E: ve skupinách AŽ, HP, UK, KŽ, KK a KR; β-karoten: ve skupinách UK, KŽ, KK a KR; V tab. č. 10 jsou uvedeny průměrné koncentrace těchto látek ve sledovaných skupinách. 25

Statistické hodnocení: a, b, c p < 0,05, 0,01, 0,001, * - mezi K1 a UK, ** - mezi K2 a ostatními patologickými skupinami. Tab. č. 10 Koncentrace vitaminů A (VIT A), E (VIT E), β-karotenu (b-car) v séru a vitamínu C (VIT C) v leukocytech. Průměrná hladina Zn nebyla ani v jedné patologické skupině významně změněná v porovnání s kontrolní skupinou. Průměrná koncentrace Cu byla nižší ve skupině HP, naopak významně vyšší se našla ve skupině UK a ve všech skupinách s karcinomem. Průměrná koncentrace Se se našla snížená u pacientů s patologickými změnami žaludku HP, AŽ a KŽ, a z ostatních skupin jen ve skupině UK. V tab. č. 11 jsou uvedeny průměrné koncentrace měřených stopových prvků ve sledovaných skupinách. Tab. č. 11 Koncentrace zinku (Zn), mědi (Cu) a selenu (Se) v séru. 26

Pokles koncentrace vitaminu A a přirozených antioxidantů v krvi u osob s karcinomem se zjistil téměř vždy snížený, zřejmě jako důsledek jejich nedostatečného příjmu potravou, pravděpodobně u mnohých už v obdobích prekancerózních lézí žaludku a kolorekta. (4) Karcinom vaječníků (Scweigert et al., 2004) Účelem této studie bylo zhodnotit, jestli by mohla akumulace karotenoidů, α-tokferolu a retinolu v tekutině ascitu u žen s maligním nádorem vaječníku, přispět ke ztrátě těchto látek z plazmy (což by jinak mohlo být způsobeno např. sníženým příjmem potravy nebo zvýšeným metabolismem těchto mikronutrientů). Vzorky krve a tekutiny ascitu pro analýzu retinolu, retinol -vážící protein (retinol-binding proteinu, RBP), α-tokoferolu a karotenoidů, poskytlo 21 žen s nádorem vaječníku a 17 zdravých žen jako kontrolní skupina. Výsledkem této studie byly nižší hladiny koncetrace těchto mikronutrientů v plazmě u žen s nádorovým onemocněním, koncentrace mikronutrientů z tekutiny ascitu všech vyšetřovaných žen byly srovnatelné s plazmou (73 110 %). Zatímco průměrná koncentrace retinolu u maligního ascitu představovala 73 % koncentrace plazmy, koncentrace RBP byla nižší než 10 %, což mělo za následek zvýšení molárního poměru retinolu ku RBP, tedy 1,18 ku 10,5. Výsledky tedy naznačily, že nižší hodnoty koncentrace mikronutrientů v plazmě u žen s nádorem vaječníků nejsou způsobeny pouze kachexií z nedostatečného příjmu potravy a vyšší rychlosti metabolické utilizace, ale také doposud nezvážené možnosti značného transferu z plazmy do tekutiny ascitu, pravděpodobně ve spojení s lipoproteiny plazmy. Protože s ohledem na složení tekutiny ascitu u malignity, dochází k velkému zvýšení plazmových komponent, především proteinů, lipoproteiny tak přenášejí karotenoidy a α-tokoferol s sebou z plazmy do ascitu. Suplementace těmito mikronutrienty by mohla být zvážena nejen z důvodu jejich ztrát z plazmy nebo v důsledku kachexie, ale i z důvodu jejich účinku na zmírnění vývoje tumoru, kdy působí buď jako antioxidanty (karotenoidy, α-tokoferol) bránící oxidačnímu poškození nebo působením na expresi genů. (40) 27

Tab. č. 12 Koncentrace α-tokoferolu, karotenoidů, retinolu, retinol-vážící protein (RBP) a cholesterolu v plazmě a v tekutině ascitu u žen s maligním nádorem vaječníku a u kontrolních skupin. Karcinom prsu (Potera et al., 1977) Koncentrace metabolicky aktivní formy vitaminu B 6 (pyridoxinu) pyridoxal fosfátu v plazmě byla zkoumána u 30 žen s časným karcinomem prsu, 21 pacientek s recidivujícím karcinomem a 43 pacientek se systémovými metastázemi. Poslední dvě skupiny prokázaly nižší hodnoty pyridoxal fosfátu než bylo změřeno u kontrolní skupiny 36 žen podobného věku. Koncentrace pyridoxal fosfátu v plazmě však byla snížena u 34 žen s metastázemi vycházejícími z jiných primárních nádorů (P < 0,001) a u žen s recidivujícím karcinomem (P < 0,01). V normě byl pyridoxal fosfát u 39 žen s časným karcinomem prsu. Signifikantní rozdíl byl mezi skupinami časného karcinomu prsu a šířícím se nádorem (P < 0,01). Exkrece 4-pyridoxové kyseliny močí byla v normě u všech tří skupin pacientek (tab. č. 13). 28

Tab. č. 13 Účinky retinoidů v léčbě lidských nádorů. Tato studie také sledovala koncentraci pyridoxal fosfát v plazmě u žen s karcinomem tlustého střeva a gynekologickými nádory, nezjistila však žádné signifikantní rozdíly u primárních nádorů vzhledem ke kontrole, kdežto u systémových metastáz byly hodnoty nižší oproti kontrole (tab. č. 14). (35) 29

Tab. č. 14 Účinek směsi vitaminů na růst buněk lidského melanomu v kultuře. 3.2.2 Deficit stopových prvků Zinek Bates a McClain (1981) pozorovali u skupiny onkologických pacientů s vyvinutým deficitem zinku, že mají nízké hladiny transportních proteinů v séru (např. albuminu, prealbuminu, transferinu). Ve studii je uvedeno, že deficit zinku může prostřednictvím inhibice syntézy proteinů, ovlivnit dostupnost tkání pro mikronutrienty, jako jsou například vitamin A a železo, které právě spoléhají na transportní proteiny v séru. (14) Ačkoli je věnována velká pozornost proteino-energetické malnutrici u pacientů s nádorem hlavy a krku, status zinku u těchto pacientů nebyl dostatečně zhodnocen. Uvádím alespoň dvě studie zabývající se touto tematikou. Ve studii z roku 1997 (Doer TD et al.,) byl hodnocen stav zinku a také bylo několik měření týkající se proteinové a kalorické malnutrice. Autoři určili prognostický nutriční index (prognostic nutritional index, PNI) založený na sérovém albuminu, transferinu, měření kožní řasy nad tricepsem a zpoždění hypersenzitivity (podle Buzby et al.). Výsledky studie prokázaly, že velikost a celkový stupeň tumoru signifikantně koreluje se stavem zinku, zatímco korelace s PNI, konzumací alkoholu nebo kouřením prokázána nebyla. Z výsledků studie vyplývá, že lepším indikátorem nádorového zatížení a stupně nemoci je měření stavu zinku než celkový nutriční stav. (8) Studie provedená o čtyři měsíce dříve se zabývala stavem zinku a imunitními funkcemi u pacientů s nádorem hlavy a krku (Prasad et al., červen 1997). Pacienti byli s diagnosou skvamózního nádoru horní části zažívacího traktu rozděleni do dvou skupin, a to pacienti s deficitem zinku ku kontrole a pacienti s dostatečnou saturací zinku. U obou skupin pacientů 30

byl zjištěn mírný deficit zinku (53 % z celkového počtu 31 pacientů) v buňkách. Naopak hodnoty zinku v plazmě sníženy nebyly. Dále se ukázalo, že byla snížena produkce interleukinu-2 i lytická aktivita killer buněk u skupiny s deficitním zinkem. Naopak zvýšené hodnoty byly prokázány u interleukinu-1 beta u skupiny jak s deficitem, tak i s dostatečnou saturací zinkem. Protože existují určité interakce mezi zinkem, železem a mědí, zabývala se tato studie i jimi: hladina mědi v plazmě se v jednotlivých skupinách nelišila, kdežto utilizace železa byla snížena u obou skupin. (34) Zinek a měď Často je ve studiích sledován zinek společně s mědí a jejich vzájemný poměr. Takovou studií je například studie (Gupta, S. K. et. al., 1998) zabývající se sérovými hladinami zinku a mědi a jejich poměrem u dětí s maligními lymfomy. Do studie bylo zapojeno 18 dětí s Hodgkinovou chorobou, 22 dětí s nehodgkinskými maligními lymfomy a 30 kontrol. Průměrné sérové hodnoty mědi byly vyšší u pacientů s lymfomy oproti kontrolním skupinám (P<0,001), toto zvýšení korelovalo se stadiem onemocnění a maxima dosáhlo u stadia IV (P<0,01). Na druhou stranu, nižší hodnoty zinku v séru měli pacienti s lymfomy ve srovnání s kontrolními skupinami (P<0,001). Tyto abnormální hodnoty zinku a mědi se však po následující úspěšné léčbě vrátily zpět k normálu. Jaké mechanismy vedou k těmto změnám však zatím není známo. Autoři studii uzavírají s tím, že sérové hladiny mědi a zinku společně s jejich vzájemným poměrem jsou snadno měřitelné biochemické ukazatele, které by mohly být užívány jako prediktory úspěšné léčby u pediatrických pacientů s lymfomy. (11) Ze vzorku tkáně kolorektálního karcinomu bylo zjištěno následující: průměrné sérové hodnoty mědi byly zvýšené (P<0,001), průměrné sérové hodnoty zinku byly nižší pouze upokročilého nádorového onemocnění ve srovnání s kontrolou (P<0,001) a poměr Cu/Zn se postupně zvyšoval s postupujícím stupněm malignity (P<0,001). Vzorky tkáně kolorektálního karcinomu prokázaly vyšší koncentraci obou stopových prvků (P<0,001) v porovnání s histologicky fyziologickou tkání. Mechanismy zodpovědné za tyto změny jsou prozatím nejasné a proto vyžadují další zkoumání. Nicméně, sérové hodnoty mědi a poměr Cu/Zn jsou hodnotami, které odhadují rozsah karcinomu a stejně tak mohou i určovat prognosu pacientů s kolorektálním karcinomem (Gupta S. K. at al., 1993). (10) Selen Jelikož jsou malnutrice a katabolismus klinicky velmi dobře známým fenoménem u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, je těžké zodpovědět, zdali je nízká hladina 31

selenu u pacientů s nádorem způsobena pravděpodobněji nemocí nebo je spíše kauzativním faktorem pro vývoj malignity. Studie Robinsona et al. (1979) nezjistila rozdíly v hladinách selenu mezi pacienty a kontrolními skupinami. Později Pothier et al. (1987) poskytli důkaz o důležitosti vztahu mezi výživou a hodnotami selenu u pacientů s nádorem. Zjistili, že snížené hodnoty selenu nejsou jen u stabilizovaných pacientů, ale že jsou také značně snížené po nedávné radioterapii nebo sepsi, u regionálně se šířícího nádoru a při zvýšeném nádorovém zatížení a v neposlední řadě u parenterální a/nebo enterální hyperalimentaci. Hyposelenemie byla také pozorována u pacientů v katabolismu na jednotkách intenzivní péče. Další studie (Psathakis et al., 1996) prokázala vyšší míru dobu přežití (pětileté a desetileté) u těch pacientů s kolorektálním karcinomem, kteří měli hodnoty selenu > 70 µg/l než u těch s hodnotou nižší než 70 µg/l (P = 0,0009).Nejnižší hladiny selenu byly nalezeny u pacientů s pokročilým nádorem a v preoperativním období. Tato zjištění tak podporují hypotézu existence vztahu mezi nízkou hladinou selenu v séru, pokročilým nádorovým onemocněním a nepříznivou prognosou. Neví se však, jestli jsou tyto skutečnosti následkem nebo příčinnou vývoje a průběhu maligního onemocnění. Dále tato studie hodnotila i hladinu glutathion peroxidasy a selenu v séru oproti kontrolní skupině. Ukázalo se, že sledovaná skupina pacientů s kolorektálním karcinomem měla signifikantně sníženou hladinu glutahion peroxidasy, kdežto hladiny selenu se oproti kontrole nezměnily. Pro zajímavost, Sundstron et al. změřili také signifikantně nižší koncentraci selenu v séru u pacientek s nádorem vaječníků. Můžeme tedy říci, že koncentrace selenu mají sklon k opisování stavu nádorového onemocnění, proto mají pacienti s pokročilým maligním nádorem nižší sérové hladiny selenu. (40) Zinek, měď a selen Zinek, měď a selen byly také měřeny (Borella et al., 1997) v plazmě, tkáni a ve vlasech u pacientů buď s karcinomem prsu nebo s karcinomem plic a samozřejmě v kontrolní skupině. Nižší hodnoty selenu a zinku v plazmě byly naměřeny u žen zasažených karcinomem prsu, kdežto vyšší hodnoty mědi byly nalezeny u karcinomu plic. Žádné změny se neprokázaly u hodnot stopových prvků měřených ve vlasech. Vysoké koncentrace Se, Zn a Cu však ukázala nádorová tkáň oproti normální tkáni (výsledky se ale měnily v závislosti na použitém přístroji). U karcinomu prsu byly také měřeny prvky zinek, měď a mangan metodou srovnávací kvantitativní analýzy pokožky hlavy. Žádné rozdíly nebyly nalezeny v koncentracích manganu (P>0,05) u sledovaných pacientek vs. kontroly, zatímco u mědi se 32

ukázalo signifikantní zvýšení (P<0,05) a u zinku klesající tendence (P<0,05) (Kilic et al.). (17) Dále, u nádorů mozku respektive v séru 29 pacientů s primárními a metastazujícími nádory mozku odhalila studie Hsu HY et al. (1994) tyto výsledky: metastazující karcinomy a maligní gliomy prokázaly signifikantně vyšší koncentrace mědi ve tkáni nemocných pacientů oproti kontrole a meningiomů. Maligní gliomy dále demonstrovaly výrazně vyšší tkáňový poměr Cu/Zn. Sérové hodnoty mědi a poměr Cu/Zn byly signifikantně vyšší u skupiny s metastazujícím karcinomem oproti kontrole, zatímco sérové hodnoty mědi u pacientů s maligním gliomem nebyly signifikantně odlišné od kontrolních tkání. Také nebyly zaznamenány žádné rozdíly v koncentracích těchto stopových prvků u meningiomů a kontrol a to jak v séru, tak ani ve tkáních. Tato data naznačují, že měď je akumulován uvnitř maligní tkáně metastazujícího karcinomu a maligního gliomu, ale ne u meningiomů. Uvedená zjištění tak mohou souviset s angiogenesí v těchto tumorech a tedy i s mědí jakožto významným angiogenním faktorem. (55) Železo Zjištění prevalence deficitu železa mezi pacienty s primárně diagnostikovaným kolorektálním karcinomem a srovnání saturace transferinu a sérového feritinu jako markerů deficitu železa, bylo náplní studie Beale et al. (2005). Studie se zúčastnilo 157 pacientů, ze kterých 130 mohlo být ohodnoceno a z nich 78 (60 %) mělo prokázaný deficit železa. Saturace transferinem byla pod hranicí referenčního rozpětí u 55 pacientů, kdežto sérový feritin byl pod hranicí referenčního rozpětí pouze u 18 pacientů. Většina pacientů s primárně diagnostikovaným kolorektálním karcinomem je ohrožena deficitem železa, pro jehož stanovení je více senzitivním markerem míra saturace transferinem než sérovým feritinem. (3) Zinek, měď, mangan, železo a selen Sérové hodnoty a obsah stopových prvků (Zn, Cu, Mn, Mg, Fe a Se) v tkáni byly sledovány (Al-Sayer et al., 2004) u 43 pacientů zasažených nádorem štítné žlázy před a čtyři dny po chirurgické operaci ve srovnání s normálními hodnotami. Sérové hodnoty zinku byly nižší než u zdravých jedinců. Chirurgické odnětí nádoru způsobilo obnovení těchto hodnot. Ačkoli sérové hladiny mědi nebyly rozdílné ve srovnání s normálními hodnotami, po operaci však výrazně vzrostly (P<0,001). Hladiny železa, hořčíku a manganu byly po operaci signifikantně nižší (P<0,001). V sérových hladinách selenu nebyly žádné výrazné změny. Tkáň štítné žlázy obsahující tyto stopové prvky a hořčík neprokázala žádné změny mezi 33