Dědičnost a pohlaví KBI/GENE Mgr. Zbyněk Houdek
Dědičnost pohlavně vázaná Gonozomy se v evoluci vytvořily z autozomů, proto obsahují nejen geny řídící vznik pohlavních rozdílů i další jiné geny. V těchto genech pak dochází k odchylkám vůči normální mendelovské dědičnosti a tato dědičnost se nazývá pohlavně vázaná nebo gonozomální.
Geny neúplně vázané na pohlaví Gonozomy se liší tvarem a velikostí, kdy Y je mnohem menší. Velká heterologníčást chromozomu X tvoří zvláštní vazbovou skupinu. Naopak geny na malém homologním úseku obou chromozomů podléhají synapsi a může mezi nimi probíhat c.-o. (g. neúplně vázané na pohlaví = pseudoatozomové g.). Jsou přenášeny z rodičů na potomky stejně jako autozomové geny. Tyto geny jsou ženami přenášeny stejně na obě pohlaví, ale muži pouze na potomky jednoho pohlaví.
Geny úplně vázané na pohlaví V genotypu muže je pouze 1 X ch. hemizygotní. Pseudodominance je fenotypový projev recesivní alely způsobený nepřítomností párové alely dominantní. U čl. jsou to např. recesivní alely pro hemofílii (poruchu srážlivosti), daltonismus (barvoslepost). Dědičnost pohlavím ovlivněná heterozygotní sestava páru alel autozomálního genu se projeví fenotypově jako dominantní u jednoho a recesivní u druhého pohlaví (např. předčasná plešatost, za kterou odpovídá alela P PP, Pp muži jsou plešatí a pp ne. U žen je to tak, že pouze PP ženy mají tuto vadu, Pp a pp mají normální množství vlasů).
Hemofilie A, B Srážecí reakce krve je kaskádovitá a skládá se z mnoho kroků závislých na proteinech, které se navzájem ovlivňují. Pokud je porucha na 1 srážecím proteinu, pak se srážení krve neuskuteční. Hemofile A královská h. nedostatek faktoru VIII. H. B Christmasova (podle 1. nositele) nedostatek f. IX. Od 60. let 20. st. léčba hemofilie na bázi podání těchto f. izolovaných s krve dárců (drahá a omezená léčba). Současná léčba genové inženýrství izolace genů pro srážecí faktory a jejich vestavba do gen. informace bb. kultivovaných v laboratorních podmínkách syntéza faktorů.
X-vázaná porucha srážlivosti Hemofilie postižení lidé nejsou schopni vytvářet faktor nezbytný pro srážlivost krve. Pokud se hemofilici zraní, pak krvácejí a bez transfůze krve se srážecím faktorem mohou i zemřít (dříve se dožívali krátkého věku). Hlavní typ hemofilie u čl. je způsoben recesivní X-vázanou mutací. Z tohoto důvodu jsou nejvíce postiženi hemizygotní muži, kteří ji zdědili od svých heterozygotních matek. Incidence je u mužů 1/10 tis., ale u homozygotních žen pouze 1/100 mil. Jestliže mají tito muži děti, pak přenáší tuto mutaci na dceru, ale ne na syny.
Ruská carská rodina a hemofilie Na počátku 20. st. se právě tato forma hemofilie projevila v ruské carské rodině. Syn cara Mikuláše a carevny Alexandry Alexej trpěl hemofilií, ale jeho 4 sestry ne. Alexej zdědil tuto mutaci od své matky, vnučky britské královny Viktorie, která byla její přenašečkou. Viktorie přenesla tuto mutaci na své 3 děti z 9: Alice, Beatrice, Leopold. Viktorie byla zřejmě 1. nositelkou této alely, ale mohla ji zdědit i od rodičů nebo předků z matčiny strany.
Pravidla X-vázané recesivní dědičnosti Incidence choroby je mnohem vyšší u mužů než u žen. Mutovaná alela je předávána postiženým mužem všem jeho dcerám, ale ty ji neexprimují. Heterozygotní přenašeč žena předává alelu polovině svých synů, u kterých se projeví a polovině svých dcer, u kterých se neprojeví. Mutovanou alelu nikdy nepředá otec synovi. Jak matka, tak dcera jsou proto obligatorní přenašečky jakékoli X-vázané recesivní choroby, kterou exprimují muži (criss-cross dědičnost).
Daltonismus (barvoslepost) Tento stav je způsoben vysoce homologními geny v tandemové pozici na X ch. Touto poruchou je postiženo kolem 8 % britských mužů a 0,6 % žen. Beckerova a Duchenneova dystrofie mutace dystrofinového genu. Duchenneův typ je závažnější a v období adolescence smrtelný. Gowerův manévr dítě při vstávání z leže na břiše šplhá po vlastním těle. Syndrom fragilního chromosomu X nejvýznamnější příčina těžkých poruch učení u chlapců.
X-vázané dominantní poruchy Jsou vzácné a pravidla pro jejich přenos jsou následná: Tento stav je exprimován u obou pohlaví a i oběma pohlavími přenášen. Poruchy se vyskytují 2x častěji u žen než mužů. Postižený muž předává poruchu všem dcerám, ale ne synům. Postižená žena předává poruchu všem synům a polovině svých dcer. Příklad poruchy hypofosfatémie neboli vitamin D- rezistentní rachitida.
Geny na lidském ch. Y Během projektu mapování lidského genomu bylo zjištěno 307 genů na ch. Y. Jsou tam vázané geny, které zajišťují mužskou plodnost. Je jasné, že mutace těchto genů budou ovlivňovat schopnost reprodukce u mužů. Geny na ch. Y jsou exprimovány pouze u mužů a pouze muži je přenášejí na všechny své syny. Na ch. X jich bylo nalezeno 1000 genů.
Pohlavní ch. a determinace pohlaví Pohlavní dimorfismus živočichů může být ovlivňován faktory: Vnější prostředí (např. želvy - teplota > 30 C vajíčka samice, t.< 30 C samci. Genetický f. u čl. je dominantní vliv přítomnost ch. Y mužské pohlaví. U jedinců s abnormálním počtem ch. X jsou ženy, ale jedinci se sestavou XXY jsou muži. Ch. Y řídí vývoj primordiálních gonád směrem k varlatům testosteron mužské sekundární pohlavní znaky. Na ch. Y je důležitý gen SRY (sex-determining region Y krátké raménko, blízko pseudoautozomové oblasti ch.). Obdobný gen ovlivňuje pohlaví i myší.
Testosteron Testosteron se váže na receptory nediferencovaných bb. buněčné jádro diferenciace bb. mohutné svaly, vousy a hluboký hlas. Pokud dojde k poruše vazby hormon-receptor-buňka vývoj v ženu nebo testikulární feminizace. Jedinci s genotypem XY nejprve vývoj varlat produkce testosteronu, který je neúčinný ženské pohlavní znaky, ale nemají vaječníky sterilita. Gen na ch. X Tmf receptory pro testosteron, ale přenos mutace tmf defektní receptory. Přenos z matek na hemizygotní potomky XY (tady fenotypově ženy X vázaná dědičnost).
Determinace pohlaví u jiných živočichů Živočichové, kteří mají 2 typy samčích gamet s ch. X a Y heterogametické x homogametické samičí gamety (X). S opačnou situací se setkáváme u ptáků, motýlů a některých plazů: samčí pohlaví ZZ homogametické a samičí heterogametické (ZW). U včel je pohlaví určováno tím, zda je jedinec z neoplozeného vajíčka (haploidní) sameček x z oplozeného v. (diploidní) samička záleží na potravě královna (reprodukční forma) x sterilní (dělnice). Tento haplo-diploidní způsob pohlavní determinace se vyskytuje také u některých vos.
Kompenzace dávky genů vázaných na ch. X Protože je vývoj živočichů citlivý k poruše rovnováhy v počtu genů (2 kopie normální stav) odchylka směrem dolů a nahoru abnormální fenotyp až smrt. Nutné vyrovnání počtu genů vázaných na ch. X u samců (XY). 3 mechanismy kompenzace v přírodě: Každý X-vázaný gen pracuje u samců 2x tolik než u samic (drozofila). 1 kopie X ch. u samic je inaktivována (savci) Každý ch. X u samic působí s poloviční intenzitou v porovnání se samci (Caenorhabditis elegans).
Hyperaktivace X- vázaných g. U samců drozofily Hyperaktivace zvýšení aktivity g. vázaných na ch. X u samců komplex různých proteinů, které se mohou vázat na ch. X způsobují 2- násobnou g. aktivitu. Bez navázání těchto proteinů nedojde k jejich hyperaktivaci. Tento komplex proteinů nazýváme MSL a obsahuje i RNA. Je produktem 5 různých g.
Inaktivace X-vázaných g. u savců U samic placentálních savců dochází k inaktivaci 1 ch. X. K inaktivaci dochází ve fázi, kdy má embryo několik tisíc bb. na základě g. XIST RNA, která postupně obalí celý ch. X. Ch. X, který je inaktivován je vybrán náhodně tento ch. je pak inaktivován i v ostatních bb. vznikajících z bb. původní. Genetická mozaika samice savců tak mohou obsahovat bb., ve kterých jsou inaktivovány různé ch. X inaktivovaný ch. X zděděný po matce a inaktivovaný ch. X zděděný po otci. Tato variabilita inaktivace ch. X se projeví např. u zbarvení koček (želvovinové zbarvení).
46,XY 46,XX 47,XXX Barrovo tělísko 48,XXXX 49,XXXXX Inaktivovaný ch. X se nechová ani nevypadá jako ostatní ch. Jeho DNA je modifikována připojením četných metylových skupin. Při kondenzaci tohoto ch. pak vzniká tmavě se barvící struktura Barrovo tělísko (podle objevitele kanadského genetika). Nachází se v blízkosti vnitřního povrchu jaderné mem. K jeho reaktivaci dochází pouze v zárodečné tkáni, aby došlo k úspěšnému dokončení oogeneze.
Hypoaktivace ch. X u Caenorhabditis elegans Zahrnuje kompenzace dávky částečnou represi X-vázaných genů v somatických bb. hermafroditů. Opět se ho účastní produkty několika g., které se váží specificky na ch. X, ale pouze pokud jsou přítomny 2 ch. X a potlačuje transkripci. Mechanismus působení těchto proteinů není přesně znám, ale předpokládá se, že působí opačně než u drozofily.
Mitochondriální dědičnost Vyjadřuje skutečnost, že zygota dostane všechny své funkční mitochondrie od matky z oocytu. Stav je typicky přenášen matkou na všechny její děti. Případné poruchy nikdy nepřenáší muži. Symptomy se mohou lišit u matky a potomků, i mezi sourozenci, v důsledku heteroplazie, což znamená variabilní zastoupení různých populací mitochondrií. Leberova hereditární optická neuropatie (LHON), myoklonická epilepsie s potrhanými červenými sval. vlákny (MERF).