Závěrečný test 1. Popište společné a rozdílné znaky originálních a generických léčiv 1a. Co je tzv. bioekvivalenční studie. 2. Jaký je vztah originálních a generických léčiv k patentové ochraně? 2a. Co lze patentovat u generického léčiva? 3. Jakými způsoby jsou vyhledávány vůdčí struktury? Vyjmenujte čtyři základní metody. 3a. Proč je důležitá znalost mechanismu patologického procesu pro výzkum originálních léčiv? 4. Vyjmenujte dvě léčiva, jejichž předlohou byl přirozený ligand. 4a. Vyjmenujte alespoň dvě léčiva, jejichž předlohou jsou přírodní látky. 5. Jak rozdělujeme výzkumné projekty podle stupně inovace 5a. Co je důležité pro volbu vhodného výzkumného programu 6. Kolik vynakládají etické farmaceutické firmy na V+V ročně v % celkového prodeje 6a. Co rozumíme pod pojmem blockbuster a v jakých výzkumných projektech je lze očekávat? 7. Co jsou prodrugs uveďte alespoň dva příklady. 7a. V jakém případě je metabolit předlohou léčiva? 8. Jaký je obecný tvar Hanschova vztahu mezi biologickou aktivitou a strukturou? 8a. Popište dva základní způsoby matematického popisu nelineárního vztahu biologické aktivity na lipofilitě. 9. V kterých indikacích se uplatňují morfinová analoga, uveďte příklady. 9a. Čím se liší účinné metabolity jako léčiva od tzv. prodrugs, uveďte příklady. 10. Který přirozený ligand napodobují antiglaukomika latanaprost a travoprost? 10a. Který přirozený ligand napodobují antiepileptika pregabalin a gabapentin? 11. V mechanismu zánětlivého procesu se uplatňuje transkripční faktor NF-κB charakterizujte jeho funkci. 11a. Co je TACE a jak se uplatňuje v mechanismu zánětlivého procesu. 12. Definujte základní předpoklad pro existenci vztahů mezi biologickou aktivitou a strukturou a uveďte důvody pro jeho platnost. 12a. Jmenujte dvě nezbytné podmínky pro použití vztahů mezi biologickou aktivitou a strukturou založených na LFER. 13. Uveďte základní statistická kriteria, charakteristická pro regresní analýzu. 13a. Charakterizujte následující rovnici ze statistického hlediska: log (1/C St ) = 0.319 (± 0.095) σ p + 0.591 (± 0.202) pk a + 0.292 (± 0.123) E S + + 0.280 (± 0.078) D + 2.190 (± 0.372) n = 30 r = 0.922 s = 0.137 F 0.005 = 35 14. Jaký je minimální počet látek ve vztahu k počtu nezávisle proměnných (parametrů) zabraňující náhodným korelacím. 14a. Kolik stupňů volností f má předchozí rovnice 15. Vyjmenujte hlavní intermolekulové interakce včetně vazebných energií v kj/mol 15a. Které intermolekulární interakce nazýváme slabé a proč jsou v biol. systémech nejčastější? 16. Jaký je termodynamický základ hydrofobní interakce? 1
16a. K čemu slouží vodíkové vazby v biomakromolekulách? 17. Popište Hammettovu rovnici 17a. Co charakterizují znaménka + a u konstant ρ a σ 18. Uveďte dva způsoby charakterizace mesomérního a induktivního efektu pomocí polárních konstant. 18a. Které experimentální veličiny jsou využívány k parametrizaci polárních efektů ve vztazích struktura-aktivita. 19. Proč je lipofilita považována za dominantní vlastnost bioaktivních látek? 19a. Popište podmínky pro korektní stanovení rozdělovacího koeficientu. 20. Jaká rozdělovací soustava byla použita jako referenční k soustavě vodné a organické biofáze. Jsou postupy stanovení rozdělovacího koeficientu standardizovány? Popište. 20a. Je možné převést log P stanovený v jiné rozdělovací soustavě na log P v soustavě n-oktanol voda? Za jakých podmínek? Popište Collanderovu rovnici. 20c. Jaké jsou podmínky pro platnost Colanderovy rovnice? 21. Za jakých podmínek lze přímo stanovit rozdělovací koeficient u disociujících látek 21a. Které experimentální veličiny je nutno znát, abychom stanovili korekci na výpočet log D z log P. 22. Definujte lipofilní parametry π a charakterizujte jejich vztah k fragmentovým konstantám f. 22a. Jaký je rozsah použití parametrů π a fragmentových konstant f? 23. Co charakterizují fragmentové konstanty f a k čemu slouží fragmentové faktory F (metoda výpočtu log P dle Hansche a Lea) 23a. Popište tzv. H-H interakce mezi hydrofilními fragmenty; jak ovlivňují celkovou lipofilitu látky. 24. Popište Yalkowskiho rovnici, její význam a omezení jejího použití. 24a. U nepolárních látek existuje statisticky významný vztah mezi log P a molekulovým objemem (V W ). Čím je nutno tento vztah doplnit u látek polárních? 25. Vypočítejte log P N,N-diethanolaminu (log P exp = -1.43) 25a. Vypočítejte log P kyseliny 2-hydroxyfenyloctové (log P exp = 0.56) 26. Co je Abrahamova rovnice, k čemu slouží a které parametry obsahuje. 26a. Co může vyjadřovat molekulová refrakce (MR) ve vztazích struktura aktivita. Dichotomní charakter negativní závislosti biol. účinnosti na MR. 27. Uveďte nezbytné předpoklady pro využití chromatografie k hodnocení lipofility vyjádřené log P. 27a. Popište charakteristickou stacionární a mobilní fázi v TLC a HPLC (v modu obrácené fáze). 28. Odvoďte lineární vztah mezi log P a chromatografickou veličinou R M z výchozího vztahu: P S = (A M /A S ). [(1/R F ) - 1] 28a. Odvoďte lineární vztah mezi log P a chromatografickou veličinou log k z výchozího vztahu: P S = (V m /V S ). [(t r t 0 )/t 0 ] 29. Proč jsou doporučovány extrapolované hodnoty chromatografických veličin (R M, log k) na nulovou koncentraci modifikátoru. Jaké jsou nevýhody této extrapolace. 29a. Jak je možno zvýšit statistickou významnost lineárních vztahů mezi chromatografickými veličinami a log P. 30. Jakou úpravu experimentálních podmínek vyžaduje HPLC bazických látek? 30a. Popište stacionární fázi při chromatografii na imobilizovaných umělých 2
membránách (IAM). 31. Popište empirické parametry a parametry odvozené z velikosti molekul charakterizující sférickou zábranu. 31a. Popište Verloopovy stérické parametry odvozené z obrysů molekul; jejich výhody a nevýhody v QSAR. 32. Indexy konektivity poskytují číselné vyjádření struktury které strukturní změny mohou rozlišit? 32a. Čím je určen řád indexu konektivity a čím jeho typ? 33. Vypočítejte index konektivity 1 χ v 2,2-dimethylpropanolu. 33a. Vypočítejte index konektivity 2 χ 2-methyl-1,4-pentadienu. 34. Jakého řádu musí být index konektivity, aby rozlišil polohové isoméry na aromatickém jádře? 34a. Uveďte výhody a nevýhody indexů konektivity ve vztazích struktura-aktivita. 35. K čemu mohou sloužit ve vztazích struktura biologická aktivita indikátorové proměnné? 35a. Pokud je indikátorová proměnná použita k označení přítomnosti strukturního prvku, co nám udává regresní koeficient při této proměnné? 36. Vyjmenujte dva základní požadavky pro správný výběr serie látek; který další požadavek je nezbytný ze statistického hlediska. 36a. Jaký je statistický požadavek pro minimalizaci kolinearity parametrů a co je korelační matice. 37. Jaké nebezpečí interkorelace hrozí v serii substituentů, v nichž převládají alkyly. Jakou roli hraje znaménko u příslušného regresního koeficientu? 37a. V které serii substituentů lze zaznamenat interkorelaci mezi stérickými parametry E S a polárními konstantami σ. 38. Jaké jsou předpoklady pro využití předem vybraného souboru substituentů v regresní analýze? 38a. Platí obecně vztah mezi strukturou a aktivitou i mimo parametrový prostor, v němž byl odvozen? 39. Jaký je praktický význam využití QSAR ve vývoji nových léčiv? 39a. Uveďte předpoklady pro korektní interpretaci vztahů mezi strukturou a biologickou aktivitou. 40. Co umožňují metody molekulového modelování? 40a. Stručně charakterizujte metodu CoMFA. 41. Uveďte hlavní důvod využití QSAR v různých fázích ADME. 41a. Vysvětlete proč nemusí být optimální účinnost v modelu in vitro zárukou optimální účinnosti in vivo 42. Co je AUC a jak s její pomocí hodnotíme biologickou dostupnost? 42a. Nakreslete závislost plasmatické koncentrace na času a znázorněte t max, C max, t 1/2 absorpce a eliminace a plochu pod křivkou (AUC). 43. Popište model buněčné membrány. 43a. Popište pasivní a aktivní transport buněčnou membránou a jaký je mezi nimi rozdíl. 44. Co je usnadněná difuze? 44a. Kde je v gastrointestinálním traktu nejnižší a nejvyšší ph? 45. Čím je charakterizována absorpce a na čem především závisí? 45a. V čem se liší absorpce žaludkem, tenkým a tlustým střevem od absorpce v dutině ústní? 46. Je možné regresní analýzou rozlišit vazbu na proteinu na povrchu a uvnitř tzv. hydrofobní kapsy? 3
46a. Čím je snižován podíl léčiva v aktivním stavu v místě účinku? 47. Jak je definována celková clearence? 47a. Jaká je závislost renální eliminace probíhající glomerulární filtrací na lipofilitě? 48. Popište stručně základní typy prostorové isomerie. 48a. Popište způsob odvození absolutní konfigurace a uveďte metody experimentálního stanovení. 49. Co jsou enantioméry a co diastereoisoméry z hlediska optické isomerie. 49a. Jak se liší enantioméry a diastereoisoméry z hlediska fyzikálně chemických vlastností. 50. U látky se dvěma centry chirality uveďte všechny diastereoisomérní dvojice. 50a. U látky se třemi centry chirality uveďte všechny enantiomérní dvojice. 51. Co říká Pfeifferovo pravidlo a jaký je jeho praktický důsledek. 51a. Co je eutomér a distomér, definujte tzv. eudismický poměr a eudismický index. 52. Proč většina antagonistů H 1 a H 2 antagonistů je achirálních nebo v racemické formě? 52a. Proč jsou β 1 adrenergní antagonisté (antihypertenziva) používány v racemické formě, když eutoméry jsou významně účinnější než distoméry? 53. Co je stereoselektivní metabolická inverze? 53a. Proč je pro protizánětlivé léčivo ketoprofen vhodnější pravotočivá forma a nikoliv racemát? 54. Co je a k čemu slouží tzv. chirální switching a v kterých případech je nezbytný uveďte příklady. 54a. Kdy je chirální switching doporučován uveďte příklady. 55. Co si představuje pod pojmem badatelský výzkum ve vývoji originálního léčiva? 55a. Která hlavní biologická hodnocení je nutno provést v preklinickém vývoji léčiva? 56. Je možné v rámci preklinického vývoje potenciálního léčiva provádět hodnocení na lidech? 56a. Co je Drug Master File a z kterých částí se skládá? 57. V kolika fázích se provádí klinické zkoušení nezbytných pro registrační dokumentaci? 57a. Pokračuje klinické hodnocení léčiva po registraci? Pokud ano čeho se především týká? 58. Popište maticový systém řízení výzkumu a vývoje léčiv. 58a. Co je nutno kontrolovat v průběhu výzkumného a vývojového projektu, Co je magický trojúhelník? 59. Kde se v dokumentaci o aktivní substanci uvádějí možné nečistoty a jak je rozdělujeme? 59a. Které organické nečistoty se mohou vyskytovat v aktivní substanci? 60. Vysvětlete termíny original brands, licensed brands, unbranded a branded products. 60a. Kdy je možno použít aktivní farmaceutickou substanci v generickém léčivu a jaká musí být její kvalita? 61. Které jsou nejvýznamnější trhy generických léčiv ve světě a jaké je jejich poměrné rozložení; jaký je podíl amerického trhu? 61a. Jaký je podíl generických léčiv na celkových prodejích na nejvýznamnějších trzích generik? 62. Které sociální vlivy zvyšují význam generických léčiv v léčebné péči? 62a. Co považujete za silné a slabé stránky ve vývoji trhu generik? 63. Jak se brání výrobci originálních léčiv expanzi generických léčiv? 4
63a. Jmenujte alespoň tři nejvýznamnější světové výrobce generik. 64. Jaké jsou předpoklady pro vývoj úspěšného generika? 64a. Jaký je současný trend vývoje trhu generik; uveďte hlavní důvody. 65. Uveďte hlavní etapy vývoje generické aktivní farmaceutické substance (DS). 65a. K čemu slouží tzv. farmakoekonomická studie generického léčiva a co musí vzít v úvahu pro vývoj generické DS? 66. Co je epidemiologická studie a proč se epidemiologií zabýváme ve farmakoekonomické studii generického léčiva? 66a. Proč je nutné ve farmakoekonomické studii analyzovat vývojové trendy v dané terapeutické skupině? 67. Co jsou biotechnologická léčiva a které tři hlavní skupiny zahrnují? 67a. Které jsou hlavní problémy a hlavní výhody biotechnologických léčiv? 68. Jaké problémy přináší registrace biosimilars? 68a. Uveďte hlavní rozdíly mezi registrací chemického generika a biosimilar (biogenerika)? 14. prosince 2006 Miroslav Kuchař 5