MIKROKARCINOMY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

MIKROKARCINOMY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY Současný pohled na diagnostiku a léčbu Petr Vlček a spol. Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2.LF UK a FN Motol CZ/EUT/1218/0010d

Disclosure Tato přednáška byla podpořena společností Merck spol. s r.o.

Diferencovaný karcinom štítné žlázy (DTC) Vychází z folikulárních buněk Histologicky jde o karcinom: papilární folikulární (včetně karcinomu z Hürthleho buněk) špatně diferencovaný zhoubné nádory štítné žlázy představují 1-2 % všech lidských nádorů sedmý nejčastější zhoubný nádor ve věku 15-45 let patří mezi pět nejčastějších malignit přibližně 28 % nádorů štítné žlázy se manifestuje mezi 20-40 rokem stoupá výskyt malých papilárních karcinomů štítné žlázy, z nichž většina je menší než 2 cm, tyto nálezy se téměř ztrojnásobily během posledních 30 let rakovina štítné žlázy je častější u žen než u mužů, v poměru 3 : 1 vzdálené metastázy jsou u 7-23 % pacientů

http://www.svod.cz/ celá populace muži ženy

http://www.svod.cz/ celá populace

Nově evidovaní pacienti na KNME Motol, 1959-2018 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

http://www.svod.cz/ celá populace

New Global Cancer Data: GLOBOCAN 2018 https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018

New Global Cancer Data: GLOBOCAN 2018 https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018 všechny děti Incidence 0.37 Mortalita 0.02

New Global Cancer Data: GLOBOCAN 2018 https://www.uicc.org/new-global-cancer-data-globocan-2018 Incidence 4.0

Předpokládané příčiny nádorů Ionizující záření Vliv prostředí Hormonální změny u žen Genetické vlivy a mutace Věk, pohlaví Jodový deficit Zvýšená hladina TSH

Patogenetické a rizikové faktory věk (nad 55 let), pohlaví (muži) histologický typ: tall cell, columnar, inzulární a solidní varianta dobře DTC, méně diferencovaný ca, FTC z Hurthleho buněk) zevní ozáření (RT krku Chicago; pokusy jaderných zbraní v Tichomoří, jaderné nehody- Černobyl (mutace p53, RET/PTC)

Patogenetické a rizikové faktory příjem jodu (endemická oblast FTC) genetické faktory, etnické faktory (Havaj 2,5x více) globální znečištění životního prostředí (pesticidy, insekticidy, dioxiny, furany) význam TSH (správná funkce NIS, TTF-1,TTF-2)

Výskyt rakoviny štítné žlázy se zvyšuje po celém světě: možné důvody Je zvýšená detekce "náhodných mikrokarcinomů, protože: jsou častější celkové tyreoidektomie pro benigní léze histologická vyšetření jsou podrobnější je časté náhodné objevení uzlíků při diagnostickém vyšetření pro jiné onemocnění Vysoká frekvence nediagnostikovaných, asymptomatických malých karcinomů štítné žlázy při pitvě Vylepšená přesnost registrace karcinomů

Výskyt rakoviny štítné žlázy se zvyšuje po celém světě: možné důvody Vylepšená přesnost registrace rakoviny přinesla podobné efekty i pro jiné nádory Úmrtnost stabilní úmrtnost může vyplývat z včasné diagnostiky a lepší léčby tím pak stoupá počet pacientů s nádorem progrese rakoviny štítné žlázy je velmi pomalá a zvýšený výskyt by ovlivnit mortalitu až po desítky let Nejnovější údaje ukazují, že úmrtnost se zvyšuje, zvláště u mužů

Diagnostika uzlů štítné žlázy morfologické a biologické hodnocení povahy uzlů ve štítné žlázy (palpace odhalí 3-7% T1) sonografie štítné žlázy a krku FNAB a cytologické vyšetření Fyzikální vyšetření Endokrinologické vyšetření Ultrasonografie CT, MRI Cytologie FNAB Stanovení léčebné strategie Struktura štítné žlázy přítomnost patologických uzlin, velikost a lokalizace přítomnost maligních buněk rozhodnutí o konzervativní či chirurgické terapii

Komplexní multidisciplinární tým v péči o nemocné s DTC Endokrinolog- koordinace celého procesu léčby pacientů s DTC, včetně diagnózy, follow-up, harmonizace léčby a doplňkové testy Chirurg- iniciální léčba karcinomu štítné žlázy, follow-up a léčba lokálních recidiv Patolog-cytologická, histologická a molekulární charakteristika nádoru

Komplexní multidisciplinární tým v péči o nemocné s DTC Specialista v nukleární medicíně léčba radiojódem úzká spolupráce s endokrinologem na optimalizaci hormonální léčby, indikaci rekombinantního TSH anebo vysazení T3/T4 Radioterapeut- účastní se v rozhodování podat adjuvantní léčbu po operaci; participace radioterapeuta je požadována v průběhů systémové léčby při výskytu mozkových metastáz, kostních fraktur anebo bolesti a riziku fraktur

Komplexní multidisciplinární tým v péči o nemocné s DTC Onkolog- spolupráce s endokrinologem, chirurgem a specialistou v nukleární medicíně je potřebná pro stanovení vhodného okamžiku, kdy by měl být pacient považován za refrakterního na radiojód a případně začít systémovou léčbu Juan José Díez, Juan Carlos Galofré, Amelia Oleaga, Enrique Grande, Mercedes Mitjavila, Pablo Moreno, Declaración de consenso para la acreditación de unidades multidisciplinares en cáncer de tiroides, Endocrinología y Nutrición,Volume 63, Issue 3,2016, Pages e1-e15,issn 1575-0922, https://doi.org/10.1016/j.endonu.2015.07.005.

Sonografické známky malignity Mikrokalcifikace v uzlu Nepravidelný tvar uzlu Hypervaskularizace uvnitř uzlu Hypoechogenita Větší podélný rozměr než příčný Invaze skrze pouzdro štítné žlázy Infiltrace regionálních lymfatických uzlin

Regionální oblasti uzlinového syndromu II I III V I V IV

FNAB a cytologie (Bethesda klasifikace 2010) I. Nediagnostický vzorek II. Benigní III. Atypie nej. významu IV. Folikulární neoplázie V. Podezření z malignity VI. Maligní

Změna v TNM - 8 Definice T3 byla revidována pro papilární, folikulární a medulární karcinomy. T3a nádor větší než 4 cm v největším rozměru omezen na štítnou žlázu T3b nádor různé velikosti s výrazným šířením mimo štítnou žlázu postihující pouze páskové svaly (m. sternohyoideus, m. sternothyreoideus nebo m. omohyoideus) Věk pro určení negativní prognózy byl změněn z původních 45 let na 55 let

Rozdělení do stádií (TNM-8) Papilární a folikulární mladší 55 let: 10-tileté přežití Stadium I jakékoliv T jakékoliv N M0 98-100% Stadium II jakékoliv T jakékoliv N M1 85-95% Papilární nebo folikulární 55 let a starší: Stadium I T1a, T1b, T2 N0 M0 98-100% Stadium II T3 N0 M0 85-95% T1-T3 N1 M0 Stadium III T4a jakékoliv N M0 60-70% Stadium IVA T4b jakékoliv N M0 50% Stadium IVB jakékoliv T jakékoliv N M1

TNM-8 klasifikace zhoubných nádorů štítné žlázy (2018) T0 Primární karcinom nenalezen (8.vydání, česká verze 2018) T1a T1b T2 T3a T3b 10 mm >11 mm Prim. tumor 21-40 mm, omezen na štítnou žlázu Větší než 40 mm, omezen na štítnou žlázu nádor různé velikosti s výrazným šířením mimo štítnou žlázu postihující pouze páskové svaly (m. sternohyoideus, m. sternothyreoideus nebo m. omohyoideus) T4a T4b N0 N1a N1b M0 M1 Nádor jakékoliv velikosti, šíří se mimo pouzdro štítné žlázy a postihuje jakoukoliv ze struktur: podkoží, larynx, trachea, jícen, NLR, Nádor postihuje prevertebrální fascii, cévy mediastina,obrůstá a.carotis Spádové uzliny bez nádorové infiltrace nově N0a a N0b Metastázy uzlin etáže VI nebo VII ( v LU pretracheálních, paratracheálních, prelaryngeálních a uzliny delfské), jednostranné či oboustranné Jiné uzliny jednostranné,oboustranné, druhostranné či horní mediastinální a straně primárního tumoru ( etáže I,II, III,IV a V) nebo retrofaryngeální Vzdálené metastázy nezjištěny Vzdálené metastázy nalezeny

ATA stratifikace rizika vzniku recidivy onemocnění Nízké riziko 1)Nejsou lokální či vzdálené metastázy 2)Makroskopický tumor úplně odstraněn 3)Bez invaze do okolních struktur 4)Nejde o histologicky agresivní tumor, chybí angioinvaze 5) 131 I akumulace omezena jen na zbytky tyreoidální tkáně v lůžkách žlázy Střední riziko Vysoké riziko 1)Mikroskopická invaze tumoru do perityreoidální tkáně při operaci 2)Nález lokálního uzlinového syndromu nebo akumulace 131 I uptake vně tyreoidálního lůžka na posterapeutické WB scintigrafii 3)Tumor s agresivní histologií či angioinvazí 1)Makroskopická tumorózní invaze 2)Neúplná resekce tumoru 3)Vzdálené metastázy 4) Zvýšený tyreoglobulin při chybění akumulace na posterapeutické celotělové scintigrafii Cooper DS et al. (2009). Thyroid 19(11):1-48

Doporučení léčby radiojodem, dle závažnosti onemocnění RJ podat vždy: neradikální rozsah chirurg. výkonu invaze tumoru do okolních tkání (T3/T4) lokální uzlinové metastázy (N1) vzdálené metastázy (M1) rizikovější histologie nebo vaskulární invaze, multifokalita, bilaterální postižení tumorem

Stimulace TSH Endogenní: vysazení hormonů (WHT): LT4 na 3-4 týdny (T3 na 2 týdny) TSH>30 mu/l Exogenní: podání rhtsh (Thyrogen ) bez nutnosti vysazení T4 Nežádoucí účinky WHT: suchá,chladná, kůže intolerance chladu váhový přírůstek zácpa chrapot parestézie hypacusis snížení pulzu změny na EKG (aplanace T vlny) Výhody: je dosaženo lepší kvality života zkrácení efektivního poločasu vede k nižší celotělové expozice pacienta i personálu kratší pobyt na lůžku Nevýhoda: cena (19 000,- Kč ) nutné vymezení indikací (3,7 GBq RJ)

Rozdělení souboru low-risk DTC pacientů sledovaných na KNME Motol v letech 2003 2012 podle pohlaví n=1980 Vlček et al. 2015 21% 79% ženy muži

Rozdělení souboru podle velikosti tumoru Analyzovaný soubor dokončený v roce 2013 Pacienti zachycen í v letech 2003-2012 di ag nó za poč et paci ent ů 36% T1a T1b T1 127 a 7 T1 b 714 ce lk e m 199 1 64%

T1a -5 mm 11% další patologie unifokální 89% Poměrné rozdělení patologických nálezů 2% multifokalita 35% 4% 59% ex.tyr.propag lokální meta vzdál. meta

T1a 5-10 mm 22% další patologie 78% unifokální 37% Poměrné rozdělení patologických nálezů ve skupině T1a u nádorů velikosti (5-10> mm 4% 2% 57% multifokalita ex.tyr.propag lokální meta vzdál. meta

T1b 10-15 mm 19% další patologie 81% unifokální Poměrné rozdělení patologických nálezů ve skupině T1b u nádorů velikosti (10-15> mm 5% 8% 2% multifokalita ex.tyr.propag lokální meta vzdál. meta 85%

T1b 15-20 mm 46% další patologie 54% unifokální 6% Poměrné rozdělení patologických nálezů ve skupině T1b u nádorů velikosti (15-20) 2% 21% 71% multifokalita ex.tyr.propag lokální meta vzdál. meta

Bez rizikových faktorů RJ neléčení pacienti s DTC Relaps: 2% podíl pacientů v remisi [%] Relaps: 4 % Relaps: 10 % Relaps:18 %

Mikropapilokarcinom šž (T1a) Miyauchi et al., Endocrinol Metab Clin North Am 2019 Většina nízkorizikových papilárních mikrokarcinomů štítné žlázy zůstává malá. Deset let aktivního sledování ukázalo, že 8,0% pacientů prokázalo zvětšení uzlu větší nebo rovné 3 mm u 3,8% vznik lokálních metastáz do LU Žádný z pacientů, včetně těch, kteří podstoupili operaci, neměli život ohrožující recidivu nebo vznik vzdálených metastáz a žádný z nich nezemřel na progresi karcinomu štítné žlázy Incidence nežádoucích účinků a nákladů na léčbu po operaci byla významně vyšší u pacientů, kteří podstoupili okamžitý chirurgický zákrok než u těch, kteří měli aktivní sledování (4.1x vyšší náklady). Aktivní sledování by mělo být metodou první linie řízení pro nízkorizikový papilární mikrokarcinom šž

Kdy není pouhé sledování vhodné Miyauchi et al. 2019 Vysoce rizikové příznaky 1. Přítomnost lokálních metastáz / nebo vzdálených metastáz v době diagnózy 2. Známky invazivního růstu tumoru do okolních struktur (NLR či průdušnice) 3. Nevhodná lokalizace Vysoce rizikové karcinomy dle cytologie (např. varianta z vysokých buněk a hůře diferencovaný karcinom) 1. Nádory lokalizované v těsné blízkosti průdušnice 2. Nádory lokalizované v oblasti NLR

Úspěšnost tyreoablace / remise Kritéria při kontrolní hospitalizaci v hypotyreóze: SONO krku negativní WBS negativní TGL <0,1 ug/l + a-tg negativní při TSH nad 30mIU/l) TGL <=2 ug/l po stimulaci TSH (Thyrogen) Hladiny TGL <0,1 ng / ml (bazální a stimulované) svědčí s vysokou pravděpodobností, že je pacient bez recidivy. dále jen amb. kontroly 1x za 2-3 roky ( odběry + SONO) Kritéria hodnocení remise během ambulantních kontrol (pac. je eutyreoidní): SONO negativní + TGLhs <0,040-0,2 ug/l

Sensitivní TGL testy mohou nahradit hodnocení TGL po stimulaci TSH při sledování pacientů s nízkým rizikem. U těchto pacientů (~ 85% pacientů po operaci) je hladina TGL <0,1 ng / ml, jen zřídka (2,5%) spojené se stimulovaná TGL> 2 ng / ml Smallridge, R.C. et al 2007 Existuje vztah mezi bazálním TGL a hladinou TGL po TSH stimulaci. Vyšetření pomocí TGL hs ve spojení s ultrazvukem krku, může výrazně snížit potřebu stanovení TGL po TSH stimulaci v dlouhodobém sledování nemocných s DTC. Spencer, C.A. & LoPresti, J.S. 2008 U pacientů s nízkým rizikem stanovení pomocí testu TGLhs (funkční senzitivita 0.2 ng/ml): negativní prediktivní hodnota recidivy 96% pro bazální TGL test, a 99% v kombinaci se sonografií krku.

Postup sledování u nás: Pacienti po TTE, při vstupním vyšetření zhodnocení histologie, rizikových faktorů STRATIFIKACE RIZIKA k léčbě RJ k amb. sledování Vyšetření: Sonografie krku TGL, TSH, FT4, anti -TGL a kontroly pravidelně každý rok Při vzestupu TGL či změně sonografického nálezu provedení radiojodové scintigrafie

Strategie léčby nízkorizikového DTC T1a 10 mm a T1b 15mm unifokální, N0, M0 bez rizikových faktorů; HTE nebo TTE bez léčby RJ Výhody TTE: zjištění multifokality, zjištění ev. meta do lymfatických uzlin, možnost hodnocení hladin TGL Rizika: operační.je nezbytné o tom informovat pacienta, respektovat jeho rozhodnutí či získat jeho souhlas. T1b>15 mm TTE a RJ T1b multifokální + rizikové faktory TTE a RJ

Základní kritéria pro rozhodování o aplikované aktivitě radiojódu 131 při terapii DTC S velikostí primárního tumoru jsou častější relapsy U mužů a s nálezem FTC jsou relapsy častější Tyreoablace aktivitami 3.7 GBq 4.4 GBq podle nálezu na sonografii, scintigrafii ( akumulační test) a hladině tyreoglobulinu Při operačním nálezu lokálního uzlinového syndromu volit aktivity vyšší (4.4 GBq) Při nálezu vzdálených metastáz aktivity 5.5-7.4 GBq

Jsou-li patrny uzliny na sonografii bez nálezu na scintigrafii indikace k chirurgické revizi ( po bioptickém ověření metastatického postižení kontrolní hospitalizace v jodovém programu s podáním 3.7-4.4 GBq RJ, event. při nepříznivé histologii indikovat zevní aktinoterapii (CLD 60 Gy) Při nálezu známých vzdálených metastáz aktivity 7.4 GBq a opakovat léčbu po 4-6 měs. v Thyrogenovém programu efekt posoudit podle poklesu TGL a nálezu na WBS Jde-li o RF refrakterní karcinom zvážit možnost biologické léčby (ve spolupráci s Onkologickou klinikou FN Motol, MUDr. Kubáčková)

Jodový program N: noví pacienti - tyreoablace / 3.7.-5,5 GBq T2-T4 (3,7 GBq) N1 (4,4 GBq) M1 (7,4 GBq) K: za rok u všech, kde bylo N1, M1, T4,T3,nepříznivá histologie ( FTC, OTC), vysoká akumulace nedávající jistotu úspěšné ablace neplánujeme radiojod

Mám podezření na recidivu Sonograficky uzliny, prim. tumor ověřit cytologicky, pak chirurgie Scintigraficky- M1p, s Tyreoglobulin- vzestup při supresi, ověřit dg. Thyrogenovým programem (s WBS) nebo ambulantně v rámci TGL programu

TGL program jde o ambulantní vyšetření Zajišťuje si ošetřující endokrinolog Postup: vysadit hormony na 3-4 týdny a následně ambul. TGL, anti TGL, FT4,TSH+ sonografie krku Je-li TGL do 2 ug/l a sono negat. sledovat dále pouze ambulantně 1x ročně Při vzestupu nad 5 ug/l objednat k hospit. s podáním dg.-th. aktivity (3,7 GBq)

Thyrogenový program Thyr/3,7 Příjem určen pro pac T1b (11-15) muži, rizik. faktory+-, histologie, Tg Pá příjem So+Ne Thyrogen Po Th/1,1GBq Čt WBS Pá dimise nebo Po příjem Út+St Thyrogen Čt Th/1,1GBq Po WBS Po dimise

Koho indikovat k ambulantnímu vstupnímu vyšetření Všechny mikrokarcinomy (T1a) Anamnéza rizikové faktory Sonografie zbytky šž, uzliny Thyreoglobulin vstupní hodnota a posouzení jeho dynamiky v následné kontrole za rok pak předat na spád Plánujete-li hospitalizaci, je nezbytné popsat proč? indikační rozvaha

Remise frekvence kontrol Nezbytné doživotní ambulantní sledování min. 1x ročně (odběry TSH, ft4, Tgl, anti Tgl + SONO) Suprese dle stádia onemocnění: TSH 0,1 miu/l rizikový pac. nízkorizikový pac. - TSH 0,5-1,0 miu/l Na KNME Motol v současnosti sledujeme 20 let po navození remise (1-10 let ročně, 11-20 let ve dvouletých intervalech, pak předáváme na spádovou endokrinologii) Mikrokarcinomy T1aN0M0 - u nás pouze jednorázové vstupní vyšetření

Děkuji za pozornost