Léãba psoriázy biologiky

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 1 Tématická příloha âes.-slov. Derm. 81, 2006, No. 4, p. 1 11 Léãba psoriázy biologiky Konsenzuální doporuãené postupy âeské dermatovenerologické spoleãnosti âls JEP 2006 Pracovní skupina: Petr Arenberger, Dermatovenerologická klinika 3. LF UK a FNKV, robárova 50, Praha 10; Dominika Diamantová, Vojenská nemocnice Hradisko, Su ilovo nám. 5, Olomouc; Petra Cetkovská, Dermatovenerologická klinika FN UK, E. Bene e 13, PlzeÀ; Dagmar Ditrichová, Dermatovenerologická klinika UP a FN, I.P.Pavlova 13, Olomouc; Hana Duchková, Dermatovenerologické oddûlení MN, Pasteurova 9, Ústí n.l.; Karel Ettler, Klinika nemocí koïních a pohlavních FN a LF UK, Sokolská 581, Hradec Králové; Jana Hercogová, Dermatovenerologická klinika 2. LF UK a FNB, Budínova 2, Praha 8; Jaroslav Hoffmann, KoÏní oddûlení Ústfiední vojenské nemocnice, U vojenské nemocnice 1200, Praha 6; Jifií HoraÏìovsk, Dermatovenerologické oddûlení KN, B. Nûmcové 54, âeské Budûjovice; Eva Ja ková, KoÏní oddûlení Slezské nemocnice, Olomoucká 86, Opava; Alena Pospí ilová, Dermatovenerologická klinika MU a FN, Jihlavská 20, Brno; Vladimír Resl, Dermatovenerologická klinika FN UK, E. Bene e 13, PlzeÀ; David Stuchlík, KoÏní oddûlení KN, Kyjevská 44, Pardubice; Jan ternbersk, Dermatovenerologické oddûlení BKN, Havlíãkovo nábfi. 60, Zlín; Yvetta Vantuchová, Dermatovenerologické oddûlení FNsP, ul. 17. listopadu 1790, Ostrava; Vladimír Va kû, Dermatovenerologická klinika LF MU a FN U sv. Anny, Pekafiská 53, Brno. Autofii a koordinace: Nina Benáková, Sanatorium Achillea, Libãická 397, 181 00 Praha 8 (e-mail. nina.benakova@email.cz) a Jifií tork, Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2, 128 08, Praha 2 (e-mail: cs.derm.@vfn.cz) Souhrn Biologika jsou biotechnologicky vyrábûné celkové léky modifikující biologickou odpovûì. Aplikace tûchto lékû pfiedstavuje zcela nové moïnosti v léãbû psoriázy. Autofii podávají pfiehledné informace o souãasnû dostupn ch biologick ch lécích v âeské republice, vãetnû jejich indikací a postupu potfiebného k jejich pouïití. Klíãová slova: biologická léãba psoriázy efalizumab etanercept infliximab indikace Summary Treatment of Psoriasis with Biologicals Consensual Guidelines of The Czech Dermatovenereological Society of the CMA JEP 2006 Biologicals are biotechnologically produced systemic drugs modifying biological response. Their application represents completely new possibilities in the treatment of psoriasis. Authors give an overview of recently available biological drugs in the Czech Republic, including their indications and procedures needed for their use. Key words: biological psoriasis treatment efalizumab etanercept infliximab indications Česko-slovenská dermatologie 1

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 2 ÚVOD Biologika jsou biotechnologicky vyrábûné celkové léky cílenû modifikující biologickou odpovûì na molekulární úrovni. V souãasnosti dostupná biologika pro léãbu psoriázy lze rozdûlit do dvou skupin: léky blokující tumory nekrotizující faktor (TNF) (etanercept, infliximab, adalimumab) a léky blokující aktivaci T-lymfocytÛ ãi eliminující patologické T-lymfocyty (efalizumab a alefacept) (tab. 1). Aplikují se pouze parenterálnû s.c., i.m., i.v. (11, 18). V souãasnosti jsou v âeské republice schválené pro pacienty se stfiednû tûïkou aï tûïkou psoriázou efalizumab, etanercept a infliximab. ProtoÏe tato moderní, ale nákladná léãba (1) pfiedstavuje zcela nové terapeutické moïnosti, její zavedení vyïaduje úpravu dosavadních doporuãení pro léãbu psoriázy. Cílem tohoto sdûlení je, aby v ichni dermatologové byli schopni poskytnout aktuální informace o biologické léãbû sv m pacientûm a byli obeznámeni s formálními náleïitostmi umoïàujícími její aplikaci. Kromû odborn ch indikaãních kritérií jsou proto uvedena i souãasná indikaãní kritéria preskripãní. Psoriáza je chronická zánûtlivá koïní choroba s chronicky stacionárním anebo akutnû exantematick m prûbûhem. Jde o orgánovû specifické, geneticky podmínûné onemocnûní, zprostfiedkované T-lymfocyty. Onemocnûní postihuje kolem 2 % stfiedoevropské populace a má v razn vliv na fyzické, psychické i sociální aspekty kvality Ïivota jedince. SníÏení kvality Ïivota nemocného s psoriázou je srovnatelné ãi hor í neï u nemocn ch s jin mi závaïn mi chorobami (revmatoidní artritida, nádorová onemocnûní, deprese, srdeãní selhání aj.). Nejãastûj í formou je loïisková psoriáza s chronicky stacionárním prûbûhem, kterou je postiïeno 80 % nemocn ch s lupénkou. Asi u 30 % nemocn ch je ke kontrole nemoci nutná svûtloléãba (fotochemoterapie PUVA, úzkospektré záfiení UVB o vlnové délce 311 nm) anebo léãba systémová (metotrexát, acitretin, cyklosporin). Tato dosavadní standardní léãba je ale spojena s rizikem kumulativní toxicity a vznikem neïádoucích úãinkû pfii dlouhodobém podávání a nûkdy i s nedostateãnou dlouhodobou úãinností. Psoriatická artropatie vzniká v prûmûru u 30 % pacientû s psoriázou; objevuje se nejãastûji do 10 let od vzniku koïních projevû. Vût inou b vá séronegativní, má chronicky exacerbující prûbûh a progredující charakter. AÏ 50 % pacientû má závaïnûj í formy a u 20 % pacientû vede aï k invalidizujícímu postiïení. Proto je dûleïitá vãasná diagnostika, na které se v znamnû podílí dermatolog, umoïàující adekvátní léãbu aplikovanou ve spolupráci s revmatologem. Biologická léãba pfiedstavuje podstatn kvalitativní pokrok v léãbû kloubního postiïení (24, 29; b). Biologika zasahují cílenû, na molekulární úrovni, do patogenetick ch pochodû vzniku psoriázy. Dosavadní zku enosti svûdãí pro to, Ïe mají ménû neïádoucích úãinkû neï souãasné celkové léky a na rozdíl od nich nevykazují známky lékov ch interakcí ani rizik kumulativního toxického pûsobení pfii dlouhodobém Tab. 1. Pfiehled biologik pro léãbu psoriázy (23, 26, 27, 28, 31) Lék Alefacept Efalizumab Etanercept Infliximab Adalimumab Popis fúzní protein lidského humanizovaná fúzní protein chimérická lidská monoklonální LFA-3 a Fc monoklonální Fc fragmentu monoklonální protilátka proti fragmentu Ig G1 protilátka proti Ig G1 a TNF protilátka TNF α CD11a receptoru proti TNF α Mechanismus inhibice aktivace inhibice aktivace vazba solubilního vazba solubilního vazba solubilního a proliferace T-lymfocytÛ, TNF α a β blok a vázaného TNF α TNF α a blok jeho T-lymfocytÛ migrace a adheze jeho interakce a blok jeho interakce interakce ke keratinocytûm s povrchov mi s povrchov mi s povrchov mi receptory receptory receptory Poloãas 4 5 dnû 5 10 dnû 3 5 dnû 8 9 dnû 12 14 dnû Indikace stfiednû tûïká stfiednû tûïká stfiednû tûïká stfiednû tûïká RA dospûl ch registrované aï tûïká psoriáza aï tûïká loïisková aï tûïká loïisková aï tûïká loïisková v USA (FDA) dospûl ch psoriáza dospûl ch psoriáza dospûl ch; psoriáza dospûl ch; PsA, RA, AS, JIA PsA, RA, AS, m. Crohn, UC Indikace neregistrován stfiednû tûïká stfiednû tûïká stfiednû tûïká RA dospûl ch. registrované aï tûïká loïisková aï tûïká loïisková aï tûïká loïisková studie fáze III v EU a v âr * psoriáza dospûl ch psoriáza dospûl ch; psoriáza dospûl ch, stfiednû tûïká PsA, RA, AS, JIA PsA, RA, AS, m. aï tûïká loïisková Crohn psoriáza dospûl ch, m. Crohn, PsA Název; V robce Amevive; Biogen Raptiva; Gentech, Enbrel; Remicade; Centocor, Humira; Serono, Xoma Wyeth, Amgen Schering Plough Abbot PsA = psoriatická artropatie, RA = revmatoidní artritida, AS = ankylozující spondylitida, JIA = juvenilní artritida, UC = ulcerózní kolitida * stav k bfieznu 2006 2

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 3 podávání, i kdyï pro definitivní hodnocení je klinická zku enost zatím omezená. Z období lékû empirick ch a chorobu kontrolujících se tak léãba psoriázy dostává blíïe k pûsobení zabraàujícímu progresi choroby. I kdyï biologika pfiedstavují relativnû nákladnou terapii, na druhé stranû oproti standardní léãbû nevyïadují nákladná kontrolní laboratorní a lékafiská vy etfiení v prûbûhu léãby, sniïují pracovní neschopnost i ãetnost hospitalizace, riziko vzniku invalidity a také zmen ují nepfiímé náklady spojené s léãbou (dojíïdûní, uvolàování se ze zamûstnání aj.). ProtoÏe klinická zku enost s léãbou biologiky u psoriázy není tak rozsáhlá (na rozdíl napfi. od revmatoidní artritidy, m. Crohn aj.), je Ïádoucí vytvofiení doporuãen ch postupû, které umoïní systematické, bezpeãné a efektivní pouïívání biologik v léãbû psoriázy. Cílem léãby biologiky je dosaïení co nejdel í remise onemocnûní a zlep ení kvality Ïivota nemocného se stfiednû tûïkou aï tûïkou psoriázou. iroce roz ífiené pouïívání biologik u nekomplikovan ch pfiípadû není vhodné. Následující doporuãené postupy vycházejí z obdobn ch materiálû evropsk ch i americk ch dermatologick ch a revmatologick ch spoleãností (2, 7, 12, 13, 16, 20, 21, 22, 24) a volnû navazují na pfiedchozí materiál v boru âds âls JEP a Pracovní skupiny pro biologickou léãbu (14 a), kter vycházel z mezinárodního konsenzu (14 b). Doporuãené postupy byly podrobeny odborné diskusi, podle pfiipomínek upraveny ãi doplnûny a akceptovány Pracovní skupinou pro biologika a v borem âds âls JEP. T kají se pouze biologick ch preparátû registrovan ch v âr, resp. v EU pro léãbu stfiednû tûïké aï tûïké loïiskové psoriázy dospûl ch. Evropské dermatologické forum pfiipravuje Evropské doporuãené postupy pro léãbu psoriázy, které splàují nejvy í úroveà zpracování (S 3); pfiedbûïn termín dokonãení je rok 2007. Pfiedkládané konsenzuální doporuãené postupy pro léãbu psoriázy biologiky zahrnují: indikace a kontraindikace, pravidla preskripce volbu biologika a léãebn plán vedení léãby: klinická a laboratorní vy etfiení, hodnocení úãinku, neïádoucí úãinky, doprovodná léãba ukonãení léãby zásady vedení zdravotnické dokumentace u biologik: protokoly, databáze pacientû. Smyslem tohoto materiálu je poskytnutí struãného a praktického pfiehledu léãby psoriázy biologiky pro dermatology, ale i dal í lékafie a instituce, zab vající se touto problematikou. ProtoÏe jde o informace umoïàující pouze základní orientaci, k získání bliï ích podrobností odkazujeme na rozsáhlou literaturu a doporuãujeme ji soustavnû sledovat. INDIKACE Indikace biologické léãby psoriázy odborná kritéria: loïisková psoriáza dospûl ch s PASI >10 ãi BSA >10, pacient je kandidátem celkové léãby kde nelze pro nedostateãn efekt, kontraindikaci ãi intoleranci pouïít minimálnû dva uvedené celkové léãebné postupy: 1. fototerapie (311 nm UVB, PUVA) 2. acitretin 3. metotrexát 4. cyklosporin A (2, 7, 18, 20, 23, 26, 27, 28, 32; a, b, c) Zvlá tní indikaci mimo uvedená kritéria mûïe pfiedstavovat nestabilní psoriáza se sklonem k rychlému vzniku erytrodermie, erytrodermická a generalizovaná pustulózní psoriáza formy se závaïn mi, Ïivot ohroïující komplikacemi. V odborné literatufie je udáváno pfiíznivé pûsobení i na jiné formy psoriázy anebo lokalizace, které v razn m zpûsobem sniïují pracovní schopnost, sobûstaãnost a kvalitu Ïivota (napfi. palmoplantární pustulózní psoriáza; akra, obliãej, nehty). Omezené zku enosti a nákladnost jsou dûvodem, Ïe tyto pfiípady nejsou zatím zafiazeny mezi schválené indikace. Souãasnou hlavní indikací pro celkovou léãbu biologiky je stfiednû tûïká aï tûïká loïisková psoriáza (v anglosaské terminologii oznaãovaná jako plaková) u dospûl ch osob, kandidátû na celkovou léãbu. Pfiesné definování tûïké psoriázy je obtíïné, protoïe závaïnost onemocnûní není dána jen rozsahem a intenzitou projevû, ale i prûbûhem a sociálním a ekonomick m dopadem. V souladu s literárními údaji (7) doporuãujeme pro potfieby preskripce biologik v âr indikaãní kritéria definovat pomocí skóre rozsahu a intenzity, tzv. PASI (Psoriasis Area and Severity Index) (5, 19) anebo kde nelze pouïít PASI, pomocí rozsahu postiïení tûlesného povrchu, tzv. BSA (Body Surface Area). PASI skóre mûïe nab vat hodnot od 0 do 72 bodû. Hodnota PASI nad 10 a postiïení tûlesného povrchu nad 10 totiï koreluje s fiadou ukazatelû, spojen ch se závaïností choroby (14 b). Kandidáti na celkovou léãbu (6) jsou pacienti, u nichï je: psoriáza refrakterní, tj. ke kontrole nemoci nestaãí lokální léãba a fototerapie (pacient nebyl v posledních 6 mûsících nikdy zhojen) psoriáza nestabilní, tj. kde nastávají brzké exacerbace po ukonãení léãby onemocnûní (remise krat í neï 1 mûsíc) kvalita Ïivota v raznû sníïena Nedostateãn efekt, resp. neuspokojivá klinická odpovûì na léãbu se podrobnûji definuje jako zlep ení PASI men í neï 50 % oproti v chozímu stavu po 3 mûsících léãby v patfiiãné terapeutické dávce (cyklosporin A 2,5 aï 5 mg/kg/den, metotrexát 15 30 mg/t dnû a acitretin 20 50 mg/den. U 311 nm UVB nebo fotochemoterapie PUVA se pak jako neuspokojivé povaïují i stavy s brzk m relapsem nebo dávky pfiesahující doporuãovaná maxima: PUVA 150 200 ozáfiení, 311 nm UVB 350 ozáfiení. U fototerapie je moïné pouïít kromû kritérií, jako jsou kontraindikace, intolerance ãi nedostateãn efekt, 3

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 4 Tab. 2. Biologika schválená v âr pro léãbu psoriázy (27, 28, 31) Lék Psoriáza + Dávkování Schválená doba Poznámka, PASI 75 ++ Raptiva + první t den 0,7 mg/kg, 12 t dnû a dále PASI 75 za 12 t dnû: 30 % ** (efalizumab) pak 1 mg/kg, kontinuálnû PASI 75 za 24 t dnû: 44 % ** max. 200 mg/d, rûst úãinnosti pokraãuje s.c., 1x t dnû resp. 3 roky * PASI 75 za 36 mûsícû 78 % ** Enbrel + 25 mg, (50 mg max.) 24 t dnû, PASI 75 za 12 t dnû: 34 (49) % ** (etanercept) + PsA s.c., 2x t dnû intermitentnû, PASI 75 za 24 t dnû: 44 (59) % ** resp. 2 roky * kombinace s MTX aj. moïná Remicade + 5 mg/kg, i.v., udrïovací infúze PASI 75 za 10 t dnû: 80 % *** (infliximab) + PsA v 0., 2. a 6. t dnu; po 8 t dnech rychl nástup udrïovací infúze kontinuálnû kombinace s MTX aj. moïná 5 mg/kg po 8 t dnech nejvíce neïádoucích úãinkû + Stfiednû tûïká aï tûïká psoriáza viz kapitolu indikace ++PASI 75 = procento pacientû, ktefií dosáhli 75% zlep ení oproti v chozímu stavu v parametru PASI * Recentní údaje o nejdel ím kontinuálním pouïití 4, 24 ** citace 16, 24 *** citace 27 je tû dal í, a to nemoïnost provedení (napfi. z dûvodû nedostupnosti ãi jin ch dûvodû nerealizovatelnosti dlouhodobé fototerapie) (20). V zahraniãních indikacích se objevuje jako kritérium závaïnosti i kvalita Ïivota, vyjádfiená napfi. v britsk ch doporuãeních indexem DLQI >10 (20). V âr nejsou tento ani jiné dotazníky kvality Ïivota s bodov m hodnocením (PDI, Skinindex, PLSI, GHQ, SPI, IPSO, HRQOL aj.) dosud validovány. Kritéria závaïnosti pro klinickou praxi pak lze shrnout do tzv. pravidla desíti: PASI >10 nebo BSA >10 nebo DLQI >10 [Finlay, A.Y. in (6)]. KONTRAINDIKACE Rozhodnutí o zapoãetí léãby biologiky musí vycházet také ze spolupráce s pacientem a z peãlivého zváïení prospûchu léãby biologiky k pfiípadn m rizikûm této léãby. Proto je podmínkou pro tuto léãbu spolupracující pacient. Kontraindikace biologik jsou oproti standardní celkové léãbû podstatnû men í. Více údajû je z oblasti anti TNF lékû, které jsou del í dobu v klinické praxi, a jsou pouïívány u více pacientû neï je tomu u léãby efalizumabem. Vzhledem k tomu, Ïe jde o léky nové, je vhodná obezfietnost pfii aplikaci v ech lékû ze skupiny biologik. Kontraindikace: gravidita, kojení: efalizumab kategorie C, etanercept a infliximab kategorie B (3) alergie na lék aktivní infekce (septické) a rizikové: ulcera cruris, chronické plicní infekce, permanentní moãov katétr, latentní tuberkulóza * oãkováním Ïiv mi vakcínami maligní tumory a prekancerózy: kromû fiádnû léãen ch nemelanomov ch nádorû kûïe a kromû malignit, kde od diagnózy a léãby uplynulo více neï 10 let tûïk imunodeficit vûk pod 18 let ** u efalizumabu: trombocytopenie u anti TNF: demyelinizaãní choroby, systémov lupus erythematodes u anti TNF: mûstnavá srdeãní nedostateãnost III. IV. stupnû klasifikovaná podle NYHA (New York Heart Association) *** dekompenzovan diabetes mellitus, astma, renální insuficience tûïké hepatopatie, hepatitida B a C, pozitivita HIV PRESKRIPCE Biologické léky pro léãbu psoriázy mohou v âr pfiedepisovat pouze vybraná pracovi tû ( Centra pro biologickou léãbu psoriázy ), navrïená v borem âds âls JEP. Jsou to: kliniky fakultních nemocnic: Praha: 1. LF UK a VFN, 2. LF UK a FNB, 3. LF UK a FNKV; Brno: MU a FN Bohunice, MU a FN U sv. Anny; UK a FN Hradec Králové; UP a FN Olomouc; FN Ostrava; UK a FN PlzeÀ; oddûlení krajsk ch nemocnic: â. Budûjovice; Ústí n. Labem. V budoucnosti v bor âds âls JEP pfiedpokládá roz ífiení o dal í pracovi tû, *latentní tuberkulóza vyïaduje spolupráci s pneumologem a zváïení pomûru prospûchu k rizikûm viz dále ** u etanerceptu je pouïití u dûtí a dospívajících ve fázi III v zkumu (25) *** NYHA III = v razné omezení fyzické aktivity. I kdyï jsou pacienti v klidu bez dyskomfortu, minimální fyzická aktivita vede ke vzniku pfiíznakû (symptomaticky stfiední srdeãní selhání. NYHA IV= neschopnost jakékoliv fyzické aktivity bez obtíïí. Pfiíznaky srdeãního selhání jsou pfiítomné i v klidu. Pfii jakékoliv fyzické aktivitû se pocièuje dyskomfort (symptomaticky tûïké srdeãní selhání). 4

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 5 která mají zku enosti se systémovou léãbou psoriázy (analogicky jako u jin ch oborû pouïívajících biologika). Po formální stránce musí centrum podat Ïádost o schválení podávání léãiva na 3 mûsíce (Ïádanku o zv ení úhrady tiskopis 21), adresovanou reviznímu lékafii. Îádanka musí obsahovat údaje, ze kter ch vypl vají indikaãní kritéria pro tuto léãbu (PASI ãi BSA, prûbûh nemoci, dosavadní léãba její neúãinnost ãi kontraindikace, pfiítomnost psoriatické artropatie atp.). Uvedení v ech tûchto údajû je nezbytn m pfiedpokladem toho, aby vybrané pracovi tû mohlo indikovat léãbu biologiky. O etfiující dermatolog by mûl proto pacienta vybavit zprávou s poïadovan mi údaji. V souãasnosti jsou pro indikaci psoriázy v âr schválena tfii dále uvedená biologika (tab. 2). Podle Komise pro lékovou politiku a kategorizaci (k 11. 4. 2006) jsou metodick m pokynem pro revizní lékafie preskripãní kritéria formulována takto: Biologická léãba (efalizumab, etanercept, infliximab) je indikována v léãbû dospûl ch s tûïkou psoriázou (PASI nad 10, BSA nad 10), ktefií jsou kandidáti systémové terapie, kdy je tato terapie kontraindikována, netolerují ji nebo neodpovídají na alespoà dva ze standardních celkov ch léãebn ch postupû (cyklosporin, acitretin, metotrexát, PUVA, úzkopásmové UVB). Pokud nedojde za 3 mûsíce ke sníïení PASI nebo PGA o 50 %, je léãba povaïována za neúãinnou a je ukonãena. V ostatních pfiípadech, kdy je terapie úãinná, je maximální délka léãby dva roky. VOLBA LÉâIVA Pfii volbû biologického léãiva je v znamná fiada faktorû, zahrnujících typ a prûbûh psoriázy, komorbiditu, preference lékafie i pacienta, aktuální dostupnost biologik a situaci úhrad zdravotními poji Èovnami. Selhání jednoho biologika nevyluãuje podání jiného. Dosud neexistují dûkazy, resp. studie, které by prokazovaly opak. TaktéÏ nejsou k dispozici studie s pfiím m porovnáváním úãinnosti biologik navzájem, tedy ohlednû preferencí jednoho biologika pfied druh m. Potenciální rozdíly mohou b t dány odli nou strukturou, vazebn mi vlastnostmi, biologick m poloãasem, profilem bezpeãnosti a odli nosti biologika. Pfii zváïení stávajících údajû lze pouze vyvozovat, Ïe efalizumab je urãen pro pacienty s dominujícím koïním postiïením a je lékem volby u pacientû s kontraindkacemi pro anti TNF léãbu (pfiedev ím s demyelinizaãními onemocnûními v anamnéze ãi rizikem latentní tuberkulózy). Pokud má pacient souãasnû i psoriatickou artropatii (PsA), jeví se jako léky volby anti TNF blokátory. Obecnû ale platí, Ïe neexistuje závazné pofiadí ãi kritéria volby jednotlivého léãiva (2, 7, 18, 20, 23, 26, 27, 28, 31; a, b, c). VEDENÍ LùâBY 1. Zahájení léãby Pfii indikaci k léãbû je tfieba pacientovi problematiku léãby, laboratorního sledování, kontrol a vzájemné spolupráce lékafie a nemocného peãlivû vysvûtlit a souhrn tûchto informací je vhodné mu poskytnout i v písemné formû. Je tfieba se ubezpeãit, Ïe pacient je poïadované spolupráce schopen a okolnostem léãby rozumí. Písemné informace mohou slouïit i ostatním o etfiujícím lékafiûm. Pfied vlastním zahájením léãby je tfieba znovu posoudit pomûr pfiínosu a moïn ch rizik spojen ch s léãbou biologiky a z forenzních dûvodû je Ïádoucí získat podpis pacienta (obdoba Informovaného souhlasu). U Ïen ve fertilním vûku navíc podpis stvrzuje, Ïe pacientka bude dodrïovat opatfiení proti poãetí. 2. Laboratorní a klinické vy etfiení (screening) pfied zahájením léãby Jeho obsahem je zkontrolování indikace a vylouãení kontraindikací. Stanovení PASI, resp. BSA V pfiípadû PsA vy etfiení kloubû a stanovení stupnû PsA revmatologem Kompletní anamnéza, doplnûná o dotaz na: plánovaná oãkování (biologika je tfieba 4 8 t dnû pfied vakcinací vynechat; zaãít je uïívat je moïno za 2 t dny po vakcinaci; u infliximabu se provádí mezi udrïovacími infúzemi) velké chirurgické operace (biologika je tfieba 2 4 t dny pfied v konem vynechat; u infliximabu se operace provádí mezi udrïovacími infúzemi) Orientaãní interní vy etfiení (celkov zdravotní stav, fyzikální vy etfiení) Vylouãení kontraindikací: gravidita (pouãení Ïen ve fertilním vûku o nutnosti antikoncepce), sepse a riziko sepse, u pacientû s chronickou hepatitidou ãi pozitivitou HBV, HCV vyïádat stanovisko hepatologa, malignity (pfii remisi krat í neï 10 let vyïádat stanovisko onkologa), tbc a její rizika vïdy cílená anamnéza (viz dále) a vy etfiení pneumologem-ftizeologem: rtg hrudníku v pfiedozadní a boãní projekci a tuberkulinov MantouxÛv test, event. bakteriologické a imunologické vy etfiení spolu s vy etfiením klinick m pro komplexní posouzení; v bûr vy etfiení a interpretace v sledkû jsou v kompetenci ftizeologa, u anti TNF biologik navíc: demyelinizaãní choroby, srdeãní selhání (podle klasifikace NYHA III. IV. stupeà). Laboratorní vy etfiení: Spektrum vy etfiovan ch parametrû je rozsáhlej í neï doporuãují Souhrny údajû o pfiípravku biologik (Summary of Product Characteristic, tzv. SPC), resp. odpovídá screeningu jako pfied podáním standardních cel- 5

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 6 kov ch lékû a mapuje v chozí situaci a pfiítomnost pfiípadn ch obecn ch rizik. obligatornû: krevní obraz + diferenciální rozpoãet leukocytû, kreatinin, bilirubin, ALT, AST, ALP, moã chemicky + sediment, fakultativnû: HCG, glykémie, sérologie HBV, HCV, FW, CRP, ANA, anti-ds DNA a u rizikov ch osob HIV sérologie. Tuberkulóza (tbc) Problematika tbc (8a, 8b, 9, 31, d, e ) vyïaduje samostatnou zmínku, protoïe se u nûkter ch pacientû léãen ch TNF blokátory objevila aktivace latentní tbc, a to v sestupné incidenci podle preparátu infliximab, adalimumab, etanercept. U tûchto pacientû se mimoplicní tbc objevila podstatnû ãastûji, neï je tomu v populaci nemocn ch tbc, a to i s letálním vyústûním (infliximab). U pacientû s revmatoidní artritidou léãen ch anti TNF biologiky se tato aktivace objevila v intervalu 3 42 mûsícû, pfiiãemï nejkritiãtûj í se zdá b t první rok léãby (8a, 8b). Na celém svûtû dosud neexistuje jednotn doporuãen postup pro screening tbc u biologik. V kaïdém pfiípadû je tfieba získat anamnestické údaje o roku poslední BCG vakcinace, event. roku a v sledku posledního Mantouxova testu (téï oznaãovaném jako PPD test, tj. purified protein derivate test), údaje o kontaktech s tbc, o cestování, o prodûlané tbc a její léãbû a cílenû se dotázat na klinické pfiíznaky, jako jsou noãní poty, teploty, hmotnostní úbytek, ka el, atp. K rizikov m faktorûm patfií: vûk nad 55 let imunosuprese daná základní chorobou, jako jsou HIV infekce, cukrovka, nádorová onemocnûní, závaïná ledvinná a stfievní onemocnûní, silikóza, malnutrice, alkoholismus, jaterní cirhóza, léãba cytostatiky a imunosupresivy jiné etnikum (neï bílé), cizinci, azylanti, imigranti profesionální expozice tbc (8a, 8b, 20; b, c, d, e). Rizikoví pacienti nejsou kontraindikováni k léãbû biologiky, ale je tfieba je podrobnûji sledovat (8a, 8b ). V âr je populace oãkovaná BCG vakcínou, ale pacienti s tûïkou psoriázou jsou ãasto léãeni imunosupresivy, a tak mûïe b t reaktivita na tuberkulinov test (Mantoux) sní- Ïena a v sledky pak fale nû negativní. Jako doplnûk klasické tuberkulinové reakce napomáhá k odli ení fale né negativity v nejasn ch pfiípadech tzv. kvantiferonov test, zaloïen na prûkazu tvorby interferonu γ T-lymfocyty, vznikl m po stimulaci specifick m antigenem MBT. Algoritmy lékafisk ch spoleãností ve svûtû ohlednû vy etfiování, posuzování v sledkû a následn ch opatfiení nejsou jednotné a tato problematika podléhá kontinuální diskusi. âeská revmatologická spoleãnost má vypracovan podrobn postup, kter prûbûïnû aktualizuje (e). âeská pneumologická a ftizeologická spoleãnost ústy pfiedsedy Sekce proti tbc prof. MUDr. J. Homolky, DrSc. (14) doporuãuje svûfiit vy etfiování pfied zahájením i v prûbûhu léãby k vylouãení latentní tuberkulózní infekce, inaktivní nebo aktivní tuberkulózy pouze pneumologûm. Doporuãení v boru âeské pneumologické a ftizeologické spoleãnosti ke sledování nemocn ch léãen ch biologickou léãbou anti-tnf bude vystaveno na internetové stránce této spoleãnosti (d) a publikováno v âasopise lékafiû ãesk ch. U potenciálnû latentní tbc (anamnéza, abnormity rtg ãi MantouxÛv test) se provádí profylaktická léãba antituberkulotiky, a to podle doporuãení âeské pneumologické a ftizeologické spoleãnosti 2 mûsíce pfied zahájením léãby biologiky. K dispozici jsou dvû moïnosti: obvykle je první volbou izoniazid (INH) v dávce 5 mg/kg/den. V souvislosti s rezistentními kmeny tbc u imigrantû z jihov chodní Asie a Afriky (nejvy í v skyt tbc na svûtû) je druhou volbou rifampicin v dávce 10 mg/kg/den (8a, 20). Antituberkulotika v ak nejsou prosta neïádoucích úãinkû, zejména hepatotoxicity. K zabránûní zbyteãné expozice INH se proto preventivní opatfiení upravují a aktualizují. 3. Stanovení léãebného plánu Ke správné léãebné strategii patfií plán opatfiení pro situaci vynechání biologika s cílem napfi. zabránûní vzniku rebound fenoménu ãi generalizované exacerbace, a to pouïitím jiného biologika ãi standardního celkového léku, je-li to moïné, doplnûním laboratorních vy etfiení atp. (16). 4. Role instruktáïní sestry U subkutánnû podávan ch lékû se první aplikace provádí v ordinaci lékafie, kdy instruktáïní sestra pacientovi názornû pfiedvede cel postup. Po zvládnutí techniky pokraãuje pacient v aplikaci sám v domácím prostfiedí. Pfii dal ích kontrolách u lékafie sestra provádí znovu edukaci, základní kontrolu, opakovanû informuje o pfiíznacích (teploty, bolesti, krvácení, bledost), které pacient musí neprodlenû oznámit svému o etfiujícímu dermatologovi. Provádí odbûry na laboratorní screening. Kontroluje zvládnutí techniky aplikace biologika, jeho zásoby, záznamy dat, dokumentaci a termíny laboratorních vy etfiení a kontrol u lékafie. Vhodné je mít k tomuto úãelu písemn seznam bodû, které sestra pfii náv tûvû pacienta zkontroluje. Infliximab (13, 17, 27) má zásadnû odli nou situaci, neboè se podává nitroïilnû formou dvouhodinové infúze. Aplikace probíhá ve zdravotnickém zafiízení, které musí mít prostorové, personální, technické i farmakologické vybavení pro akutní pomoc. SníÏení rizika vzniku infúzních reakcí lze dosáhnout podáním napfi. antihistaminika, hydrokortizonu anebo paracetamolu pfied léãbou a zpomalením rychlosti infúze. V echny pacienty léãené infliximabem je tfieba nejménû po dobu 1 2 hodin po infúzi sledovat pro riziko akutní reakce spojené s infúzí (27). 5. Hodnocení efektu léãby U efalizumabu a etanerceptu se provádí zhodnocení jejich klinické úãinnosti po 3 mûsících léãby. Pozitivní klinická odpovûì je definována jako 50% zlep ení PASI anebo 50% redukce postiïení BSA. Toto hodnocení je povaïováno za zásadní pro rozhodnutí, zda v léãbû dále pokraãovat ãi ne (20, 28, 29, 30, 31). 6

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 7 U infliximabu (27) se hodnocení a rozhodování o pokraãování provádí po 14 t dnech podle obdobn ch kritérií podmínkou je PGA 3 (viz tab. 4). V pfiípadû pokraãování léãby se dal í hodnocení provádí u efalizumabu po 3 mûsících (28) a u anti TNF léãiv se v zahraniãní literatufie uvádí po 6 mûsících (20, 23, 31, a, b). Z praktick ch dûvodû (schvalování léku na 3 mûsíce, exacerbace po vynechání léku do 2 3 mûsícû a zejména jednotnost postupu pro biologika obecnû) doporuãujeme hodnocení u etanerceptu téï po 3 mûsících. Kromû PASI skóre (tab. 3) se pouïívá k hodnocení úãinnosti téï tzv. PGA (Physician Global Assessment tab. 4), které koreluje s PASI skóre, ponûvadï pozitivní klinická odpovûì jako podmínka pro pokraãování léãby je definována pfii PGA 3, tj. 50% 74% zlep ení. V rámci jednotného postupu hodnocení úãinnosti v ech biologik doporuãujeme pouïívat PASI skóre. Hodnocení PGA provádíme pouze v pfiípadech, nelze-li pouïít PASI skóre. K zrychlení v poãtu PASI nûkteré firmy poskytují speciální kalkulátor s jednoduch m programem, totéï lze mít zavedeno v elektronické kartû pacienta na poãítaãi. U efalizumabu se pfii nedostateãné klinické odpovûdi v léãbû nepokraãuje a je tfieba pro riziko rebound fenoménu pfiejít bezprostfiednû na jin celkov lék jako tzv. zaji - Èující terapii (2, 16, 20, 22, 28). Vzhledem k indikaãním kritériím biologik, kde je podmínkou nemoïnost pouïití standardní celkové léãby, pfiipadají v úvahu jiná biologika anebo krátce cyklosporin A, není-li absolutnû kontraindikován. U etanerceptu pfii dávce 2 x 25 mg t dnû a klinické odpovûdi s PASI 50 % v prvních 12 t dnech lze zv ení klinického efektu dosáhnout zv ením dávky na maximálnû 2 x 50 mg t dnû (21). A naopak, po dosaïení dostateãné odpovûdi v 12. t dnu pfii dávce 2 x 50 mg t dnû lze dále pokraãovat s niï í dávkou 2 x 25 mg t dnû, aniï by se sníïila úãinnost (15). U ostatních zmiàovan ch biologik nevede zvy ování dávky obvykle ke zv ení efektu (27, 28). 6. Kontrolní vy etfiení (monitoring) v prûbûhu léãby Intervaly klinick ch kontrol bez laboratorních odbûrû závisí na o etfiujícím lékafii. Vzhledem k ãasné detekci neïádoucích úãinkû je doporuãujeme provádût v prvních Tab. 3. PASI skóre (modifikováno podle Ettlera a torka) Parametr/Lokalizace Hlava Horní konãetiny Trup Dolní konãetiny Erytém 1 Infiltrace 1 Deskvamace 1 Plocha 2 (erytém+ infiltrace+ deskvamace) x plocha = lokální PASI Lokální koeficient * x 0,1 x 0,2 x 0,3 x 0,4 lokální PASI x lokální koeficient = = = = Souãet lokálních PASI násoben ch + + + pfiíslu n m lokálním koeficientem = celkové PASI skóre * hlava = 10 %, HK = 20 %, trup = 30 % a DK = 40 % povrchu tûla 1 Bodování závaïnosti postiïení 0 = bez pfiíznakû, 1 = ojedinûle, 2 = mírné, 3 = v razné, 4 =velmi v razné Detailní popis bodování závaïnosti postiïení (podle torka): Erytém: 1 = svûtle ãerven, 2 = ãerven, ale ne temnû ãerven, 3 = rud, 4 = temnû rud. Infiltrace: 1 = lehká, jasnû hmatná, 2 = snadno hmatná, s povlovn m okrajem, 3 = zfietelnû hmatná s vyv en mi tvrd mi okraji, 4 = v raznû vyv ená s velmi tvrd mi ostr mi okraji. Deskvamace: 1 = jemné upení, nûkterá loïiska ãásteãnû pokryta, 2 = lamelózní upiny, vût ina loïisek ãásteãnû pokryta, 3 = lamelózní hrubé upiny, skoro v echna loïiska pokryta, drsné, 4 = lamelózní silné hrubé upiny, v echna loïiska pokryta, velmi drsné 2 Bodování rozsahu 0 = 0 %, 1 = do 10 %, 2 = 10 30 %, 3 = 30 50 %, 4 = 50 70 % a 6 = 90 100 % Odhad rozsahu postiïení Body Surface Area (BSA): Vychází z pravidla devíti, resp. z faktu, Ïe plocha dlanû i s prsty = 1 %. Hlava = 9 %, obû horní konãetiny = 18 %, trup = 36 %, obû dolní konãetiny (vãetnû h Ïdí) = 36 %, genitál = 1 %. Tab. 4. Hodnocení PGA (Physician Global Assessment) (28) Hodnocení PGA Procentuální Pofiadí Popis zlep ení Stupnû Zhojeno 100 1 remise v ech klinick ch projevû oproti v chozímu stavu; lehk reziduální erytém moïn Témûfi zhojeno 75 99 2 75 99% zlep ení v ech klinick ch projevû oproti v chozímu stavu; lehk reziduální erytém moïn Dobré zlep ení 50 74 3 50 74% zlep ení v ech klinick ch projevû oproti v chozímu stavu Uspokojivé zlep ení 25 49 4 25 49% zlep ení v ech klinick ch projevû oproti v chozímu stavu Nezmûnûno 1 24 5 1 24% zlep ení v ech klinick ch projevû oproti v chozímu stavu Zhor eno - 6 zhor ení klinick ch projevû oproti v chozímu stavu 7

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 8 tfiech mûsících 1x mûsíãnû; pozdûji v 3 6mûsíãních intervalech. V SPC Enbrelu (etanercept, 31) se uvádí, Ïe speciální laboratorní vy etfiení nejsou v prûbûhu léãby nutná. Nicménû z hlediska povahy v ech biologik i doporuãení v odborn ch dermatologick ch sdûleních vhodná jsou. Na základû literárních údajû doporuãujeme následující vy etfiení: Laboratorní kontroly: krevní obraz + diferenciální rozpoãet leukocytû: u efalizumabu: 1x mûsíãnû první 3 mûsíce, pak 1x za 3 mûsíce u etanerceptu a infliximabu: 1x za 3 mûsíce, pak za 6 mûsícû kreatinin, urea, jaterní testy, moã + sediment: 1x za 3 mûsíce, pak za 6 mûsícû u obou screening na tbc pneumologem v prvním roce anti TNF léãby provádût po 3 mûsících, v dal ích letech 1x roãnû (8a). U efalizumabu, není-li na tbc klinické podezfiení, se v prûbûhu léãby neprovádí. NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY NeÏádoucí úãinky (NÚ) biologik jsou oproti standardním celkov m lékûm podstatnû men í (26, 27, 28, 31). T-lymfocyty i TNF mají v organismu svou fyziologickou úlohu, a proto jejich dlouhodobé tlumení mûïe mít i negativní dûsledky. Potenciální rizika pfiedstavují pfiedev ím infekce a novotvary, nejsou v ak vylouãena ani jiná, zatím neznámá, rizika. Nejvíce údajû (jak poãetnû, tak ãasovû) je o anti TNF lécích dostupn ch v revmatologick ch indikacích (etanercept, infliximab). Nûkteré NÚ hlá ené z revmatologie Tab. 5. Základní pfiehled neïádoucích úãinkû biologik (27, 28, 31) NeÏádoucí úãinky Efalizumab Etanercept Infliximab Opatfiení u psoriázy bez PsA Reakce v místû vpichu + ãasté 0 lokální KS, antihistaminika Infúzní reakce 0 0 ãasté podle tíïe symptomatická léãba závaïné 1 % pfiípadû a zpomalení, pfieru ení nebo ukonãení Infekce (respiraãní) + + + symptomatická léãba anebo vynechat biologikum * Bolesti hlavy, svalû, ãasto + + NSAR teplota, zimnice, nauzea flue like tbc, ± ± ± vynechat biologikum, Sepse symptomatická léãba Nádory, ± ± ± vynechat biologikum, lymfoproliferace ± ± onkologická léãba Demyelinizaãní 0 ± ± vynechat biologikum, onemocnûní neurologická léãba Mûstnavá srdeãní 0 ± ± vynechat biologikum, nedostateãnost kardiologická péãe Elevace jaterních + ± ± dle hodnot vynechat ãi jen sledovat testû (ALT, ALP) KoÏní erupce + papulózní, ±, ± lokální KS, event. pfiidat jinou (v 4. 10. t dnu) ve flexurách fiídce pruritus celkovou terapii fiídce urtikarie Exacerbace psoriázy fiídce, 0, 0 non responders vynechat v prûbûhu léãby generalizované ojedinûle pruritus a jiná celková terapie; responders pfiidat dal í celkovou terapii pfiechodnû Zmûny v krevním ãastá leukocytóza ± ± 0 obraze trombocytopenie + anémie cytopenie vynechat biologikum Tvorba Ab ojedinûle ojedinûle ojedinûle 0 Alergie, anafylaxe ± ± ojedinûle vynechat biologikum, sympomatická léãba Artritida + 0 0 sympomatická léãba anebo vynechat biologikum * GIT 0 0 ± vynechat biologikum Rebound fenomén + u non responders 0 0 jiná celková terapie + obãasn v skyt ± nelze teoreticky vylouãit, vzácnû, resp. jsou pfiípady z revmatologie *podle povahy, lokalizace a závaïnosti infekce Ab (antibody) = protilátky, NSAR = nesteroidní antirevmatika, KS = kortikosteroidy, ATB = antibiotika 8

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 9 nebyly u psoriázy kûïe vûbec pozorovány, jiné se vyskytují oproti revmatologick m indikacím ménû ãasto. Opatrnost v tomto smûru je v ak obecná, protoïe biologika jsou selektivní imunosupresiva. To se t ká i efalizumabu, u kterého není zku enost z jin ch oborû. ZávaÏné NÚ se t kají infliximabu s infúzními a hypersenzitivními reakcemi, vznikajícími do nûkolika sekund v prûbûhu, ale i do dvou hodin po infúzi (vãetnû tûïk ch anafylaktick ch reakcí). Opût tyto údaje nepocházejí od pacientû s pouze koïní psoriázou. Dále je v ãet neïádoucích úãinkû kvalitativnû spoleãn pro celou skupinu anti TNF lékû (7, 10, 13, 17, 27). âast m NÚ je nespecifická zánûtlivá reakce v místû vpichu (erytém, bolestivost, svûdûní, otok), která se nejãastûji objevuje v prvním mûsíci léãby a odeznívá spontánnû do 3 5 dnû. Obvyklé jsou chfiipkové pfiíznaky (bolesti hlavy, kloubû, svalû, teplota, nauzea), které se objevují do 48 hodin po zahájení léãby a klesají s pokraãováním léãby. V skyt respiraãních infekcí je podle stávajících údajû oproti stejné populaci bez biologik jen lehce zv en. Dále se mohou objevit infekce urogenitální a koïní. K potenciálním NÚ pfiedev ím u anti TNF lékû patfií reaktivace latentní tbc. Nejvy í riziko tbc je v prvním roce léãby. Více pfiípadû bylo popsáno u infliximabu (v dûsledku jeho pevnûj í vazby na membránovû vázan TNF, vedoucí k aktivaci komplementu a l ze granulomû (10) neï u etanerceptu. Riziko pfietrvává je tû est mûsícû po ukonãení léãby. AÏ v polovinû pfiípadû jde o mimoplicní tbc, která se obtíïnû klinicky i laboratornû detekuje (uzlinová, hepatobiliární, kostní, centrální nervov systém, atd.). Pfii podezfiení na tbc v prûbûhu léãby se doporuãuje biologikum vynechat, odeslat pacienta k vy etfiení pneumologem ftizeologem a pfii jejím prûkazu zahájit léãbu antituberkulotiky. Tvorba antinukleárních autoprotilátek je ojedinûl m jevem (v skyt závisí na typu preparátu a pouïité detekãní metodû), objevuje se v obou skupinách lékû. U tûchto skupin pacientû s revmatoidní artritidou byl popsán polékov lupus erythematodes ( lupus-like syndrome ), kter odezníval do 4 t dnû po ukonãení léãby. Tvorba neutralizaãních protilátek proti léku se vyskytuje u v ech biologik, nejvíce údajû je u infliximabu, kde se jejich tvorba spojená s rizikem sníïení úãinnosti léku omezuje kontinuálním reïimem podávání infliximabu a kombinací s metotrexátem. U anti TNF lékû nelze zcela vylouãit dekompenzaci kardiální insuficience ãi demyelinizaãních onemocnûní, i kdyï u psoriatikû nebyly pozorovány. V skyt nádorû (kromû lymfoproliferaãních) u psoriatikû léãen ch biologiky odpovídá v skytu u bûïné populace. Pozorovan zv en v skyt maligních lymfomû u psoriatikû léãen ch biologiky odpovídá v skytu tûchto onemocnûní u pacientû s tûïkou psoriázou. U obou typû lékû mûïe dojít k ojedinûlému zv ení koncentrace jaterních enzymû na podkladû zatím neobjasnûného mechanismu. Obvykle nevyïaduje vynechání léku. Pfii dodrïování bezpeãnostních opatfiení jsou tyto léky dobfie sná ené a relativnû bezpeãné (26, 27, 28, 29, 31). Teoretická rizika je v ak tfieba mít na pamûti, protoïe teprve dlouhodobé zku enosti s biologiky na velk ch poãtech pacientû s psoriázou mohou ovûfiit bezpeãnost této terapie v klinické praxi (jiné jsou podmínky klinick ch studií a jiná je situace v bûïné praxi). DOPROVODNÁ A PODPÒRNÁ LÉâBA Cílené studie hodnotící biologickou léãbu psoriázy v kombinaci jinou léãbou celkovou, lokální ãi fototerapií nejsou dosud k dispozici. Biologika by mûla b t pouïívána jako monoterapie, která je pro pacienta pohodlná a jednoduchá. PodpÛrnû lze vïdy pouïívat emoliencia a keratolytika, doprovodnû také lokální kortikosteroidy, zejména do k tice a intertriginózní lokalizace (28). V kazuistick ch sdûleních se uvádí i souãasná 311 nm UVB fototerapie (4). Kombinace s jinou celkovou léãbou (metotrexát, kortikoidy, leflunomid) jsou popsané a pou- Ïívané u psoriatické artropatie léãené etanerceptem ãi infliximabem (29, b). U psoriázy v ak takové studie chybûjí. Pfiib vá odborn ch sdûlení o kombinacích s jin mi celkov mi léky (s metotrexátem, cyklosporinem, acitretinem, hydroxyureou) anebo i mezi biologiky navzájem. Kontraindikované jsou kombinace etanerceptu s anakinrou (Kineret) a efalizumabu s natalizumabem (Tysabri, dfiíve Antegren) (2, 7, 20, a, b). U v jimeãn ch pfiípadû je vïdy tfieba postupovat opatrnû a individuálnû zváïit pomûr prospûchu k rizikûm uvaïované kombinace. Je pravdûpodobné, Ïe kombinovaná léãba v budoucnosti své uplatnûní najde díky zv ení úãinku, bezpeãnosti, sníïení nákladnosti a dal ím v hodám (12). UKONâENÍ LÉâBY Biologika jsou urãena k dlouhodobé, kontinuální léãbû. Podle SPC je Raptiva (efalizumab) schválena pro kontinuální pouïití (28); dlouhodobá úãinnost je studiemi provûfiena zatím do 36 mûsícû (4). Enbrel (etanercept) je podle SPC schválen pro intermitentní léãbu (24 t dnû) (31). Lze ho pouïívat intervalovû a podává se znovu po exacerbaci psoriázy, definované jako zhor ení PASI o 50 %. Z praxe a klinick ch doporuãení vypl vá i zde vhodnost kontinuální léãby. Dlouhodobá úãinnost etanerceptu je studiemi u psoriázy provûfiena zatím do 24 mûsícû (21, 24). Opûtovné podání etanerceptu má stejnû dobr efekt jako pfii pfiedchozí léãbû (24, 31), u efalizumabu mûïe b t u opakované léãby efekt niï í (28), coï platí obecnû i pro dal í monoklonální protilátky (adalimumab, infliximab). Infliximab se doporuãuje podávat jen kontinuálnû kvûli sníïení rizika vzniku neutralizujících protilátek a hypersenzitivních reakcí (27, 17). Ukonãení ãi pfieru ení léãby pfiichází v úvahu v následujících situacích: 9

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 10 závaïné neïádoucí úãinky léku, intolerance, kontraindikace tûïká interkurentní infekce gravidita (existuje jen málo údajû o pouïívání anti TNF u Ïen) malignita oãkování Ïivou vakcínou velké chirurgické v kony (resp. individuální zváïení pomûru rizika k pfiínosu) klinická neúãinnost: nenastane-li do 3 mûsícû zlep ení PASI ãi BSA >50 %. Po ukonãení léãby dochází k exacerbaci zpravidla bûhem 2 3 mûsícû. U efalizumabu mûïe dojít po ukonãení léãby k rebound fenoménu (tedy zhor ení PASI o více neï 25 % oproti poãáteãnímu stavu pfied léãbou, tj. PASI >125 %), kterému nelze zabránit postupn m vynecháváním biologika. Riziko rebound fenoménu mají pfiedev ím pacienti, ktefií do 12 t dnû neodpovídají dostateãnû na léãbu (PASI <50 %), tzv. non responders (28). Po vynechání infliximabu se doporuãuje Ïenám ve fertilním vûku uïívat úãinnou antikoncepci je tû po 6 mûsícû (13, 27) a po stejnou dobu nekojit. PROTOKOLY, DATABÁZE PACIENTÒ Pro úãely dlouhodobého sledování a vyhodnocování biologické léãby u psoriázy byla vytvofiena databáze pfiípadû léãen ch biologiky. V souãasnosti pouïívají vybraná pracovi tû pro biologickou léãbu psoriázy ke zdravotnick m záznamûm téï elektronickou formu, která má ãtyfii ãásti. První zahrnuje podrobnou anamnézu se zamûfiením na indikaci a anamnestické kontraindikace biologické léãby. Druhou ãást pfiedstavuje objektivní nález, tfietí se t ká vy etfiení pfied léãbou a vy etfiení v prûbûhu léãby a ãtvrtá ãást se t ká vlastní léãby s údaji o volbû léku, soubûïné léãbû, dávce, hodnocení úãinku, sná enlivosti, bezpeãnosti a léãebném plánu. Záznam do databáze je povinnou souãástí léãby. SlouÏí nejen ke sledování krátkodob ch i dlouhodob ch úãinkû léku, ale je i zárukou, Ïe budou provedena pfiedepsaná laboratorní a lékafiská vy etfiení. Dále mûïe b t zdrojem pro sledování farmakoekonomick ch a souvisejících údajû. Správcem databáze je âds âls JEP. ZÁVùR Zavedení biologik pfiedstavuje zcela novou moïnost léãby psoriázy a dal ích zánûtliv ch dermatóz a pfiedznamenává novou éru v dermatovenerologii. Nové léãebné postupy ukázaly na nutnost tûsnûj í mezioborové spolupráce s jin mi medicínsk mi obory, zejména s revmatologií. Do budoucna bude rozhodující dostupnost biologik, resp. nákladnost, dále sledování dlouhodobé bezpeãnosti a v zkum kombinací s lokálními a stávajícími celkov mi léky. Je nezbytné, aby dermatovenerologové byli dobfie obeznámeni s tûmito léãebn mi moïnostmi a byli tak schopni poskytovat potfiebn m pacientûm tu nejlep í péãi. LITERATURA 1. BERGER, K., EHLKEN, B., KUGLAND, B., AUGUSTIN, M. Cost-of-illness in patients with moderate and severe chronic psoriasis vulgaris in Germany. JDDG, 2005, 3 (7), p. 511 518. 2. BOHNCKE, W.H. et al. Stellenwert von Biologics in der Psoriasis Therapie: ein Konsensus Papier der Arbeitsgruppe Psoriasis, Arbeitsgemeinschaft dermatologische Forschung. JDDG, 2003, 1, p. 620 628. 3. CAMBERS, C., JOHNSON, D., JONES, KL. Safety of anti TNF medication in pregnancy. J Am Acad Dermatol, 2005, 52, (Suppl.) p. 196. 4. CATHER, JC., MENTER, A. Efalizumab: continuous therapy for chronic psoriasis. Expert Opin Biol Ther, 2005, 5, p. 393 403. 5. ETTLER, K. Indexy v klinickém hodnocení psoriázy a atopického ekzému âs Derm 1995, 70,1, p. 45 47. 6. FELDMAN, SR., KOO, JYM., MENTER, A., BAGEL, J. Decision points for the initiation of systemic treatment for psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2005, 53(1), p. 101 107. 7. GUENTHER, L. et al. Integrating biologic agents into management of moderate-to-severe psoriasis: a consensus of the Canadian psoriasis expert panel. J Cutan Med Surg, 2004, p. 321 337. 8. HOMOLKA, J. Screening a léãba tuberkulózy u léãby anti TNF biologiky. Abstrakta ze semináfie Pracovní skupiny pro prevenci tbc u biologické terapie 22.2.2006 RÚ, Praha. 9. KEANE, J. TNF blocking agents and tuberculosis: new drugs illuminate an old topic. Rheumatology, 2005, 1, p.1 7. 10. KOHNO, T, STEVENS, S., LOUIE, J. et al. Adalimumab and infliximab bind to Fc receptor and C1q qnd generate immunoprecipitation: a different mechanism from etanercept. J Am Acad Dermatol, 2005, 52, (Suppl.) p. 36. 11. KRUEGER, G., ELLIS, CN. Psoriasis Recent advances in understanding its pathogenesis and treatment. J Am Acad Dermatol, 2005; 53, 1 (Supl.), p. 94 100. 12. LEBWOHL, M. A clinician s paradigm in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2005, 53, 1 (Supl.) p. 59 69. 13. MOSSNER, R., REICH, K. Infliximab. Stellenwert in der Therapie der Psoriasis. Hautarzt, 2005, 56, p. 831 838. 10

tem.priloha4 20.7.2006 9:37 Str. 11 14. a) Pracovní skupina pro biologickou léãbu psoriázy: Biologika v léãbû psoriázy. âes-slov Derm, 80, 2005, 2 (Supl.), p. 1 16. b) STERRY, W., BARKER, J., BOHNCKE, W-H. et al. Biological therapies in the systemic management of psoriasis: International Consensus Conference. Br J Dermatol, 2004, 151 (Suppl. 69), p. 3 17. 15. PAPP, KA., TYRING, S., LAHFA, M., PRINZ, J., GRIFFITHS, CEM., NAKANISHI, AM., ZITNIK, R., VAN DE KERKHOF, PCM. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: Safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol, 2005, 152(6), p. 1304 1312. 16. PRINZ, JC. Efalizumab Dauertherapie der Psoriasis. Hautarzt, 2005, 56, p. 812 819. 17. REICH, K. Infliximab induction and maintenance therapy for moderate to severe psoriasis: a phase III, multicentre, double blind trial. Lancet, 2005, 366, p. 1367 1374. 18. ROTT, S., MROWIETZ, U. Recent developments in the use of biologics in psoriasis and autoimmune disorders. Br Med J, 2005, 330, p. 716 720. 19. SCHMITT, J., WOZEL, G. The psoriasis area and severity index is the adequate criterion to define severity in chronic plaque-type psoriasis. Dermatology, 2005, 210, p. 194 199. 20. SMITH, CH. et al. British Association of Dermatologists Guidelines for use of Biologicals Interventions in Psoriasis. Br J Dermatol, 2005, 153, p. 486 497. 21. STINGL, G., STROHAL, R. et al. Stellenwert von Etanercept in der Therapie der Psoriasis und Psoriasiarthritis. Int. Zeitschrift für ärztliche Fortbildung, 2004, 41, p. 1 14. 22. STINGL, G. et al. Stellenwert von Efalizumab in der Behandlung der Psoriasis. Int. Zeitschrift für ärztliche Fortbildung, 2005, 7, p. 1 20. 23. THOMAS, A., YANG, H., KVEDAR, I. Biologics in psoriasis. J Am Acad Dermatol, 2005, 53, 2. p. 347 350. 24. WOZEL, G. Etanercept ein effektiver TNF alpha Antagonist zur Behandlung von Psoriasisarthritis und Psoriasis vulgaris. Hautarzt, 2005, 56, p. 819 830. 25. LEVY, ML. et al. Etanercept in children and adolescents with psoriasis, Poster 1537 JEADV, 2005, 19, Suppl. 2. 26. Abbot: Souhrn údajû o pfiípravku (SPC) Humira 2005. 27. Schering-Plough: Souhrn údajû o pfiípravku (SPC) Remicade 2005. 28. Serono: Souhrn údajû o pfiípravku (SPC) Raptiva 2005. 29. Symposium Developments in the treatment of psoriasis and psoriatic arhritis (Abbot), JEADV, 2005, 19, Suppl. 2. 30. Symposium Treatment of Psoriasis: Choosing a Path (Wyeth), JEADV, 2005, 19, Suppl. 2. 31. TRNKA, L. Epidemiologie tbc se zfietelem na latentní tuberkulózní infekci. Pfiedná ka na semináfii Biologická léãba a tuberkulóza, Praha 24.1.2006. 32. Wyeth: Souhrn údajû o pfiípravku (SPC) Enbrel 2004. Internetové citace: a) American Academy of Dermatology: AAD Consensus Statement on Psoriasis Therapies 2005. www.aad.org. b) Devlin, JD. et al. Guidelines for Prescribing TNF alpha Blockers ind Adults with Rheumatoid Arthritis. Irish Society for Rheumatology. www.isr.ie/docuemtns/ c) EMEA Guidelines for Biological Therapy in Psoriasis www.emea.eu.int. d) Pneumologická a ftizeologická spoleãnost âls JEP.www.pneumologie.cz e) Revmatologická spoleãnost âls JEP. www. revma.cz MUDr. Nina Benáková Sanatorium Achillea s.r.o. Libãická 397 181 00 Praha 8 âimice E-mail: nina.benakova@email.cz 11