Inhibice osy renin-angiotenzin-aldosteron jsou rozdíly ve strategii, jsou rozdíly mezi léčivy? prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. 1 ; doc. MUDr. Debora Karetová, CSc. 2 1 Ústav farmakologie 3. LF UK; 2 II. interní klinika kardiologie a angiologie VFN v raze a 1. LF UK, raha Souhrn Bultas J, Karetová D. Remedia 2014; 24: 396 406. Cílem tohoto článku je podat přehled o možnostech inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron, srovnání skupiny inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) s blokátory receptoru AT1 pro angiotenzin II z hlediska účinnosti. V řadě klíčových indikací je doložen výraznější efekt inhibitorů ACE. Další část textu je věnována vnitroskupinovému srovnání jednotlivých inhibitorů ACE. Uvedeny jsou rozdíly ve snížení mortality a morbidity v řadě indikací. ři nepřímém srovnání je velmi pravděpodobný výraznější efekt perindoprilu a ramiprilu. Závěrečná část upozorňuje na význam farmakogenetiky, tj. řady polymorfismů v systému renin-angiotenzin-aldosteron, a vliv paralelních systémů na výslednou účinnost léčby. Klíčová slova: inhibitory ACE sartany perindopril ramipril farmakogenetika hypertenze srdeční selhání sekundární prevence. Summary Bultas J, Karetova D. Inhibition of renin-angiotensin-aldosterone system are there strategic differences, differences between drugs? Remedia 2014; 24: 396 406. The aim of this article is to give an overview of the possibilities of inhibiting the renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors compared with angiotensin- -converting enzyme (ACE) with AT1 receptor blockers Angiotensin II in terms of efficiency. A more significant effect of ACE inhibitors is documented in a number of key indications. Another part is devoted to intragroup comparisons between ACE inhibitors. Differences in the reduction of mortality and morbidity in a number of indications are stated. In indirect comparison, the significant effect of perindopril and ramipril is very likely. The final section highlights the importance of pharmacogenetics, i.e., the series of polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosterone system and parallel systems for ultimate effectiveness of treatment. Key words: ACE inhibitors ARB perindopril ramipril pharmacogenetics hypertension heart failure secondary prevention. Úvod Blokáda hyperaktivovaného systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) je klíčovou strategií léčby hypertenze, systolického srdečního selhání, sekundární prevence aterotrombotických příhod či nefropatie s proteinurií. Společným jmenovatelem těchto klinických jednotek je významná hyperaktivace regulačních mechanismů: na jedné straně RAAS, na straně druhé systému sympatoadrenálního. Chronická hyperaktivace těchto defenzivních systémů má významný podíl na progresi choroby a deterioraci orgánových funkcí. Stejně jako u ostatních regulačních a reparativních systémů platí, že optimálně působí při akutním krátkodobém ohrožení organismu (adapativní reakce). V případě aktivace RAAS přispívá k udržení cirkulace a zachování homeostázy. Naopak při dlouhodobém působení patologického stavu vede hyperaktivace RAAS k reakci maladaptační, tj. konkrétně k vývoji hypertenze, k retenci tekutin, k protrombotickému stavu, k degenerativním změnám v cirkulačním systému (včetně fibrózy a aterogeneze), k poškození glomerulu s proteinurií a deterioraci renálních funkcí a k řadě dalších změn. Jinak řečeno, příroda chrání akutně ohrožené, nikoli však chronicky nemocné. roto je u řady kardiovaskulárních (KV), metabolických či renálních onemocnění, která jsou spojena s chronickou aktivací RAAS, nutno potlačit aktivitu tohoto systému či zamezit dopadu dlouhodobé stimulace. Vlastní RAAS můžeme tlumit na několika úrovních. Výdej reninu potlačují betablokátory, aktivitu reninu (jako proteázy, nikoli jako hormonu) inhibitory reninu, konverzi angiotenzinu I (AI) na angiotenzin II (AII) inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (inhibitory ACE), periferní efekt stimulace receptorů pro AII podtypu 1 pak blokátory receptoru AT1 čili sartany, a konečně efekt aldosteronu tlumí blokátory mineralokortikoidních receptorů. Účinek betablokátorů na snížení výdeje reninu je jen částečný, vedle adrenergních receptorů β 1 se na stimulaci reninu podílejí též osmo-, chemo- a volumo. Klinický význam inhibitorů reninu nebyl dosud stanoven. U aliskirenu je doložen antihypertenzní účinek bez určení dopadu na prognózu nemocných a dále víme, že není vhodná jejich kombinace s jinými způsoby inhibice RAAS. Hlavní strategií blokády systému tak jsou inhibitory ACE a sartany, respektive na úrovni aldosteronu blokátory mineralokortikoidních receptorů. Blokáda těchto receptorů je výhodnější, neboť inhibice sekrece aldosteronu inhibitory ACE či sartany je jen částečná, vedle receptorů AT1 kontrolují výdej zejména chemo a adrenokortikotropní hormon (ACTH). Zaměřme se proto na inhibitory ACE a sartany a podívejme se, zda existují rozdíly v účinnosti mezi těmito skupinami i rozdíly uvnitř skupiny inhibitorů ACE. Najdeme-li rozdíly, pak se pokusme určit jejich příčiny. Existují rozdíly mezi skupinou inhibitorů ACE a sartanů? Inhibujeme-li aktivitu regulačního systému, dalo by se předpokládat, že různými cestami dojdeme k obdobnému výsledku. Tento předpoklad platí jen omezeně. V hlavních indikacích se možnosti užití obou skupin shodují, nicméně dopad léčby na rozhodující ukazatele účinnosti je rozdílný, viz tab. 1. Zaměřme se blíže na jednotlivé indikace. Hypertenze V léčbě hypertenze jsou inhibitory ACE mírně účinnější než blokátory receptoru AT1. Velká metaanalýza 39 studií, která zahrnovala více než 150 tisíc probandů užívajících inhibitory ACE, a 11 studií, jichž se zúčastnilo více než 55 tisíc probandů léčených sartany, ukázala (v porovnání s aktivní antihypertenzní léčbou) příznivý dopad inhibitorů ACE i sartanů na snížení rizika iktu. Naopak výskyt infarktu myokardu byl významně snížen při podávání inhibitorů ACE, ale zvýšen při podávání sartanů, viz graf 1 [1]. ři sledování poklesu celkové mortality u hypertoniků mají inhibitory ACE doloženo snížení tohoto ukazatele asi o 10 %; sartany v této ani v recentnější metaanalýze mortalitu nesnížily [2]. Bohužel srovnání obou skupin je pouze nepřímé, reprezentativní head- -to-head studie nebyly provedeny. Nicméně větší účinek inhibitorů ACE na snížení výskytu KV příhod je na základě výsledků metaanalýz pravděpodobný. 396
Tab. 1 Srovnání účinnosti léčby inhibitory ACE a sartany v hlavních indikacích s ohledem na doložení účinku pouze poklesem výskytu iktů (o 10 %). S výjimkou telmisartanu je pravděpodobný nižší efekt sartanů v sekundární prevenci. klinická jednotka inhibitory ACE blokátory receptorů AT1 arteriální hypertenze snížení vaskulární morbidity/mortality arteriální hypertenze snížení celkové mortality sekundární prevence cévních příhod (CM a ICHS) snížení vaskulární morbidity/mortality systolické srdeční selhání snížení vaskulární morbidity/mortality systolické srdeční selhání snížení celkové mortality nefropatie s proteinurií (zejména diabetická) pokles proteinurie, zpomalení progrese mikroalbuminurie do makroalbuminurie, zpomalení progrese renální insuficience do zdvojnásobení kreatininemie (doloženo jen pro inhibitory ACE) Sekundární prevence aterotrombotických příhod Indikace sekundární prevence aterotrombotických příhod byla prověřována nejprve u ramiprilu (studie HOE) a perindoprilu (studie EUROA a ROGRESS), později i u trandolaprilu (studie EACE). rvé dvě studie ukázaly pokles výskytu velkých KV příhod o pětinu, pro trandolapril účinek v sekundární prevenci doložen nebyl. Ze skupiny sartanů byl v sekundární prevenci prověřován pouze účinek telmisartanu jak proti placebu (studie TRANSCEND), tak proti ramiprilu (studie ONTARGET). V prvé studii byl pozorován významný pokles KV výskytu morbidity a mortality, I/A (významný efekt doložen v řadě studií) I/B (efekt doložen pouze pro perindopril) I/A (efekt doložen pro perindopril a ramipril, případně částečně pro trandolapril) I/A (významný efekt doložen v řadě studií) I/A (významný efekt doložen v řadě studií) I/A (významný efekt, včetně zpomalení progrese renální insuficience, doložen v řadě studií) I/A (významný efekt doložen v řadě studií) nebyl nalezen rozdíl proti placebu I/B (efekt doložen pouze pro telmisartan) I/B (efekt doložen pouze pro kandesartan) nebyl nalezen rozdíl proti placebu I/A (významný efekt na pokles proteinurie doložen v řadě studií, zpomalení progrese renální insuficience nedoloženo) ACE angiotenzin konvertující enzym; CM cévní mozková příhoda; ICHS ischemická choroba srdeční; třída I vysoká evidence o účinku, postup by měl být vždy indikován síla důkazů A: dostatek studií, všeobecný souhlas s postupem síla důkazů B: méně důkazů, převážný souhlas expertů s postupem ve druhé pak srovnatelný efekt na obdobné ukazatele v porovnání s ramiprilem. Dá se tedy konstatovat, že v této indikaci nebyl pozorován rozdíl mezi skupinami, respektive konkrétně mezi ramiprilem a telmisartanem. Analýza účinku inhibitorů ACE a sartanů v sekundární prevenci byla provedena srovnáním výsledků dlouhodobých (2 roky a déle) prospektivních studií kontrolovaných placebem, analyzována byla data více než 77 tisíc nemocných [3]. U nemocných léčených inhibitory ACE byl doložen významný pokles celkové i KV mortality o 10 20 % a pokles výskytu mozkových příhod o 25 %. Léčba sartany v rámci sekundární prevence byla sledována Systolické srdeční selhání V léčbě systolického srdečního selhání jsou inhibitory ACE výrazně účinnější. Sartany mají doloženo pouze mírné snížení KV mortality (při léčbě kandesartanem ve studii CHARM), avšak inhibitory ACE v řadě studií výrazně snížily nejen morbiditu, ale i celkovou mortalitu. V této indikaci je jednoznačně doložen výraznější efekt skupiny inhibitorů ACE. rofylaxe progrese diabetické nefropatie s proteinurií oslední velkou indikací je profylaxe progrese diabetické nefropatie s proteinurií. Velká metaanalýza dokládá efekt obou skupin léčiv na pokles proteinurie či progrese mikroalbuminurie do makroalbuminurie. Výraznější zpomalení progrese nefropatie (měřeno dobou do zdvojnásobení hodnot kreatininemie) však bylo doloženo pouze při léčbě inhibitory ACE [4]. Výsledky ukazují, že inhibitory ACE jsou při hodnocení tzv. tvrdých dat účinnější. Shrneme-li předložená data, pak je zřejmé, že v řadě významných indikací je inhibice ACE nejúčinnějším léčebným postupem, účinnějším než blokáda receptoru AT1. orovnání se třetí strategií inhibicí reninové katalytické aktivity není možné, chybějí data. Daní za významně vyšší účinnost inhibitorů ACE je horší snášenlivost daná vyšším výskytem kašle; bezpečnost obou skupin je u indoevropské rasy srovnatelná. Častější výskyt angioedému, který byl při léčbě inhibitory ACE pozorován v klinických studiích, byl dán zejména jeho vyšší incidencí u Afroameričanů. inhibitor ACE vs. komparátor sartan vs. komparátor 39 studií, n = 150 943 11 studií, n = 55 050 RRR celková mortalita KV úmrtí CM IM RRR +8 % 0 8 2 6 4 4 6 2 +1 % +1 % 8 6 % 0 8 % 10 2 9 % 12 4 14 12 % 6 16 8 14 % celková KV CM IM mortalita úmrtí p = 0,0005; p < 0,00001 p = 0,03 Graf 1 Nepřímé porovnání účinku inhibitorů ACE a sartanů na celkovou a KV mortalitu/morbiditu; podle [1] Strauss, et al., 2006. ACE angiotenzin konvertující enzym; CM cévní mozková příhoda; ICHS ischemická choroba srdeční; IM infarkt myokardu; KV kardiovaskulární; RRR relative risk reduction, redukce relativního rizika 397
roč jsou strategie blokády RAAS rozdílné? Rozdíly v různých strategiích blokády RAAS mají řadu příčin. rvou z nich je odlišný účinek jednotlivých inhibitorů ACE na blokádu konverze různých substrátů, konkrétně na blokádu aktivace AI na AII a blokádu degradace řady regulačních proteinů. ACE je multipotentní dipeptidáza, která z karboxylového konce peptidu odštěpí dvě terminální aminokyseliny. V organismu se objevuje ve dvou izoformách somatické a testikulární. Somatická izoforma je přítomna v řadě tkání, zejména však v endoteliích cév, v epiteliích nefronu či v neuroepiteliích mozkové tkáně. Zde kontroluje řadu biologických pochodů, mimo jiné reguluje krevní tlak, složení vnitřního prostředí či reparační pochody. Testikulární izoforma má význam v maturaci spermií. Inhibitory ACE tlumí pouze aktivitu somatického ACE. Vlastní ACE je membránovým enzymem, nicméně z ukotvení může být působením sekretázy ACE uvolněn do cirkulace, viz obr. 1. Somatická izoforma má dvě aktivní domény označované podle lokalizace na peptidovém řetězci písmeny N (aminový konec) a C (karboxylový konec). Díky tomu, že obě katalytické domény mají homologní sekvenci aminokyselin pouze z 60 %, jejich fyziologická úloha je odlišná [19]. Vzhledem k tomu, že přítomnost dvou homologních katalytických míst na jednom enzymu je neobvyklá, je zajímavé zjistit příčinu. Srovnávací biologie ukazuje, že ve fylogenetickém stromu obratlovců došlo asi před 350 550 miliony let k duplikaci genu a k vývoji takto raritního enzymu. Zdá se, že odlišné katalytické vlastnosti jednoho enzymu jsou výhodné, obdobně se totiž objevují i u některých dalších kmenů a tříd. Stejná duplikace ACE v cirkulaci Obr. 1 Schéma obou katalytických domén ACE a uvolnění membránového ACE do cirkulace; podle [22] Husain, et al., 2003. ACE angiotenzin konvertující enzym genu vznikla nezávisle na sobě ve fylogenezi vícekrát a udržela se po celou dobu existence druhu [20]. Doména C se účastní zejména konverze AI na AII a degradace bradykininu, proto je toto katalytické místo rozhodující pro regulaci krevního tlaku a homeostázy. Naopak doména N preferuje jiné substráty; vedle degradace bradykininu (společně s doménou C) i řadu neuropeptidů (neuropeptid Y aj.) či některých hormonů, např. růstový hormon. Zde je prvý rozdíl mezi inhibitory ACE, které nabídku řady regulačních a reparačních peptidů zvyšují, a sartany, které ji významně neovlivňují. ACE katalytická doména C NH 2 sekretáza COOH ACE katalytická doména N ACE vázaný na membránu extracelulární prostor intracelulární prostor ACE Zvýšení hladiny neuropeptidu Y a snad i bradykininu bývá označováno za příčinu kašle provázejícího léčbu inhibitory ACE. Z dalších aktivit ACE je vysoce významná degradace regulačního oligopeptidu goralatidu. Tento tetrapeptid (N-Acetyl-Ser- -Asp-Lys-ro) má řadu funkcí: v levé komoře a ve dřeni ledvin inhibuje infiltraci makrofágy a fibroblasty či v hemopoetické tkáni kontroluje proliferaci zárodečných buněk. Zvýšení nabídky goralatidu při léčbě inhibitory ACE je více než pětinásobné; doloženo je snížení infiltrace levé komory fibroblasty a redukce proliferace fibroblastů [5]. receptor AT1 (pro AII) bradykininové B1, 2 vazkonstrikce retence natria/vody natriuréza/diuréza proliferace/reparace protrombotický efekt zvýšení permeability hyperglykemický efekt bronchokonstrikce Mas (pro A1 7) AT2 (pro AII) natriuréza/diuréza natriuréza/diuréza aktivace apoptózy pozitivně inotropní efekt hypoglykemický efekt lipolytický efekt AT4 (pro AIV) pozitivně inotropní efekt zvýšení oxidativního stresu regulace nocicepce elektrostabilizace myokardu stimulace kognitivních funkcí regulace sexuálních funkcí natriuréza/diuréza modulace kognitivních funkcí hypoglykemický efekt Obr. 2 Systém RAA rovnováha jednotlivých regulačních systémů za fyziologických podmínek. Vychýlení stavu např. při hypertenzi, srdečním selhání, diabetu či při šoku. 398
Tab. 2 řehled funkce významných podsystémů pracujících v rámci RAAS efekt mechanismus angiotenzinové AT1 stimulace AII (a částečně angiotenzinem III), exprese ve všech tkáních, zejména v hladké svalovině cév, v srdci, ledvinách, játrech, plicích, mozku význam: udržení krevního tlaku (vazokonstrikcí, zvýšením kontraktility a udržením cirkulujícího volumu) zvýšením nabídky glycidů, aktivací reparačních mechanismů vazokonstrikce aktivací RHO-kinázy a kalmodulinu, inhibicí NO syntázy, aktivací sympatoadrenální aktivity zvýšení cirkulujícího objemu retencí natria a vody, zvýšeným pocitem žízně a chuti na slané vazokonstrikce vas efferens, zvýšení intraglomerulárního tlaku a glomerulární filtrace, stimulace aldosteronu a endogenního ouabainu (v kůře nadledvin a hypothalamu), stimulace mineralokortikoidních receptorů v nefronu aldosteronem (retence Na antinatriuretický a antidiuretický efekt + a vody), aktivace Na/H antiportu v nefronu, aktivace endogenních steroidů s ouabainovým efektem, inhibice Na/K ATázy v nefronu, aktivace vazopresinu se stimulací vazopresinových receptorů V2R s retencí vody hyperglykemický efekt inzulinorezistence snížením exprese glukózového transportéru GLUT4 s poklesem vstupu glukózy do buňky protrombotický efekt pozitivně inotropní efekt aktivace proliferace/reparace zvýšení oxidativního stresu zvýšení syntézy AI-1 a snížení syntézy ta s poklesem fibrinolytické aktivity aktivace adheze trombocytů vyplavení kalmodulinu a endogenních steroidů s inhibicí Na/K ATázy v myokardu aktivace transkripčního komplexu NFκB aktivací NADH oxidázy angiotenzinové AT2 stimulace AII a angiotenzinem 1 7, význam ve fetálním vývoji, poté reexprese (reaktivace) při poškození cévní stěny či myokardu (např. při infarktu myokardu nebo při srdečním selhání) význam: vazodilatační efekt a stimulace reparačních pochodů při poškození orgánů stimulace enos s produkcí NO, stimulace LA 2 s uvolněním AA a s vyšší nabídkou vazodilatačních prostanoidů, stimulace uvolnění bradykininu, inaktivace receptorů AT1, uzávěr kalciového kanálu typu T natriuretický efekt inhibice Na/K ATázy v proximálním tubulu nefronu aktivace apoptózy zvýšení kontraktility stimulace kaspázové kaskády adrenergní stimulace a přímé působení na kaliový kanál angiotenzinové AT4 stimulace metabolitem AII angiotenzinem IV (angiotenzin 3 8), význam: stimulace kognitivních funkcí, kontrola kardiovaskulárního metabolismu (snížení infiltrace myokardu kolagenem) a renálního metabolismu modulace kognitivních funkcí vysoká exprese receptoru v CNS natriuretický efekt zvýšení reabsorpce glukózy do buňky inhibice reabsorpce Na + v nefronu stimulace enos inhibice transkripčniho komplexu NFκB stimulace přenosu transportéru GLUT4 na membránu (pro)reninový receptor exprese v parenchymatózních orgánech a v cévní svalovině, vazba reninu či proreninu na receptor aktivuje proteolytickou aktivitu a vede ke konverzi angiotenzinogenu na AI, vedle funkce proteázy též účinek cirkulujícího hormonu význam: kontrola aktivity reninu jako enzymu kontroluje TK a homeostázu (vazba RR s reninem aktivuje RAAS), jako hormonu aktivuje proliferaci a reparaci kontrola TK a homeostázy zvýšení aktivity reninu jako proteázy aktivace RAAS (blokována inhibitory reninu) kontrola reparačních pochodů, zejména fibrotizace přímou aktivací mitogenem aktivovaných proteinkináz je stimulována proliferace fibroblastů a exprese profibrotických genů (aktivita neovlivněna inhibitory reninu) Mas stimulovány angiotenzinem 1 7, štěpen z AI či AII působením angiotenzin konvertujícího enzymu 2, ACE-2 není inhibován inhibitory ACE, snižují fyziologickou odpověď na aktivaci receptorů AT1 význam: protiváha stimulace receptorů AT1 (snížení krevního tlaku vazodilatací a snížení cirkulujícího objemu při natriuréze, antihyperglykemický efekt, s inhibicí remodelace myokardu) stimulace enos produkcí NO, stimulace COX-2 s vyšší nabídkou vazodilatačních prostanoidů, stimulace uvolnění bradykininu natriuretický a diuretický efekt inhibice remodelace myokardu stabilizace myokardu zvýšení srdečního výdeje inhibice proliferace antihyperglykemický efekt lipolytický efekt cerebroprotekce, stimulace kognitivních funkcí stimulace ovulace a spermatogeneze inhibice Na/K ATázy a aktivace LA 2 v proximálním tubulu nefronu snížení produkce extracelulární matrix, infiltrace fibroblasty a novotvorba vaziva inhibice Na/K ATázy zejména vazodilatací inhibice prozánětlivých cytokinů, neutrofilů a makrofágů potenciace aktivity glukózových transportérů GLUT se zvýšením vstupu glukózy do buňky, zvýšením senzitivity k inzulinu, aktivací ARγ aj. aktivací ARα aktivace enos a COX-2, inhibice NFκB stimulace syntézy sexuálních steroidů 400
Tab. 2 řehled funkce významných podsystémů pracujících v rámci RAAS pokračování efekt mechanismus bradykininové B1 stimulovány bradykininem, jeho analogy (kallidin aj.) a angiotenzinem 1 7 význam: kontrola odpovědi na poškození tkání reparace, kontrola krevního tlaku a cirkulujícího volumu aktivace NOS, aktivace COX, zvýšení exprese (up-regulace genu) receptorů pro AT1 a GE2 zvýšení permeability cév bronchokonstrikce natriuretický a diuretický efekt snížení reabsorpce Na + v nefronu inhibicí Na/K ATázy v proximálním tubule nefronu inhibice transkripčniho komplexu NFκB modulace nocicepce aktivace nociceptivních capsaicinových receptorů bradykininové B2 stimulovány bradykininem, jeho analogy (kallidin aj.) a angiotenzinem 1 7 význam: kontrola odpovědi na poškození tkání reparace, kontrola krevního tlaku a cirkulujícího volumu aktivace enos, aktivace COX-2, zvýšení exprese (up-regulace) receptorů pro AT1 zvýšení permeability cév natriuretický a diuretický efekt modulace nocicepce aktivace enos, aktivace COX-2 snížení reabsorpce Na + v nefronu inhibicí Na/K ATázy v proximálním tubulu nefronu inhibice transkripčniho komplexu NFκB aktivace nociceptivních capsaicinových receptorů AA kyselina arachidonová; AI angiotenzin I; AII angiotenzin II; ACE angiotenzin konvertující enzym; COX cyklooxygenáza; enos endoteliální NO syntetáza; GLUT glukózový transportér; NADH nikotinamidadenindinukleotidfosfát; AI-1 inhibitor aktivátoru plazminogenu; EG2 prostaglandin E2; ta tkáňový aktivátor plazminogenu; LA 2 fosfolipázy A 2 ; AR aktivované peroxizomovými proliferátory; RR proreninový receptor; RAAS systém renin-angiotenzin-aldosteron; TK tlak krve podle [17] databáze IUHAR Vzhledem k tomu, že blokáda receptorů AT1 nabídku goralatidu neovlivňuje, nabízí se další z možných vysvětlení rozdílného dopadu léčby inhibitory ACE a sartany, které se může uplatnit např. u srdečního selhání. rávě zde fibrotizace svaloviny komor přispívá k progresivní deterioraci systolické i diastolické funkce. V neuroepiteliích degraduje izoforma N amyloid beta, který se kumuluje v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou. Biologický význam je však nejasný, léčba inhibitory ACE nevedla ke zvýšení obsahu amyloidu v CNS při této chorobě [6]. roteolytická aktivita ACE vycházející z domény N má vliv na regulaci krevního tlaku spíše jen okrajový. Naopak její významné uplatnění spočívá v ovlivnění a kontrole imunitních a reparačních pochodů a pravděpodobně (spolu s aldosteronem) se podílí na progresivním úbytku myocytů s fibrotizací svaloviny myokardu, jak to vidíme u chronického srdečního selhání. Inhibitory ACE se váží na různá místa enzymu v oblasti katalytických center elektrostatickými vazbami. Zdá se, že existují rozdíly mezi jednotlivými inhibitory ACE v poměru inhibice izoformy C a N, obecně však převažuje útlum izoformy C (kontrolující krevní tlak) [7]. Tyto rozdíly v působení na obě izoformy mohou přispívat i k rozdílům mezi inhibitory ACE, které nepochybně existují a budou diskutovány později. Vlastní osa RAAS není jedním regulačním systémem, ale velmi složitým mechanismem udržujícím vnitřní prostředí. Klasická koncepce osy renin-angiotenzin I a II-aldosteron je sice páteří, nicméně v rámci systému je významná řada dalších působků modifikujících výsledný účinek. Oba centrální peptidy angiotenzin I a II jsou degradovány řadou aminopeptidáz a dávají vznik dceřiným, rovněž biologicky aktivním molekulám, které jsou označovány jako angiotenzin 1 7, angiotenzin 2 10, angiotenzin III (angiotenzin 2 8) a angiotenzin IV (angiotenzin 3 8). Tyto oligopeptidy se váží na specifické (např. receptor Mas) nebo na receptor AT1 či AT4. řekvapivé je, že výsledný efekt vazby jednotlivých angiotenzinů je v různých orgánech odlišný. Například angiotenzin III má ve srovnání s AII asi třetinový účinek na zvýšení cévního tonu, výdej aldosteronu však stimuluje s AII rovnocenně. Za fyziologických podmínek je aktivita obou ramen vyrovnaná na jedné straně je stimulace receptoru AT1, na straně druhé aktivace bradykininových receptorů B1 a B2, receptorů Mas či receptorů AT2 a AT4, viz obr. 2. Vně systému jsou regulační pochody příbuzné řada enzymů je společných, klíčový produkt jednoho systému významně aktivuje systém druhý apod. Zmiňme bioaktivní peptidy, jako jsou natriuretické hormony, apelinový či kininový systém. Není pochyb o tom, že nejvýznamnější je AII, který stimuluje zejména AT1. Za podmínek aktivace reparačních pochodů (např. při aterosklerotickém postižení cévní stěny) jsou stimulovány i AT2 a eventuálně AT4. Aktivita jednotlivých receptorů je přehledně uvedena v tab. 2. Výsledkem aktivace receptorů AT1 je zajištění cirkulace při dlouhodobě nepříznivých podmínkách, tj. adaptativní udržení krevního tlaku (díky vazokonstrikci, retenci vody a iontů a díky pozitivně inotropnímu účinku). Méně vyjádřena je aktivace hemostázy s inhibicí fibrinolýzy a stimulace proliferačních pochodů. Tyto děje pak umožní reparaci při poškození cirkulačního aparátu. Výsledný efekt velmi výkonné stimulace receptorů AT1 je vyvážen aktivitou několika podobných receptorů s opačným účinkem bradykinového receptoru B1 a B2, receptoru Mas a receptorů AT2 a AT4. Jejich funkce i ligandy jsou uvedeny v tab. 3. Jednotlivé vztahy mezi systémem RAA, systémem kininovým a možnosti terapeutického zásahu ukazuje obr. 3. orovnáme-li účinek inhibitorů ACE a sartanů, pak hlavní rozdíl při podávání sartanů lze spatřovat v možnosti dosáhnout většího útlumu systému. Blokáda receptorů AT1 je dokonalejší než inhibice konverze AI na AII. Dalším rozdílem je, že díky vyšší nabídce AII dochází k jeho konverzi na angiotenzin 1 7 a ke stimulaci receptorů Mas. Nevýhodou je malý vliv na zvýšení nabídky bradykininu, neuropeptidů a dalších reparačních a regulačních oligopeptidů, např. goralatidu. Naopak předností inhibice ACE je významné zvýšení nabídky bradykininu a řady zmíněných regulačních peptidů, aktivace 401
agonisté receptorů Mas proreninové Mas betablokátory ACE2 ACE renin angiotenzin 1 9 angiotenzin 1 7 inhibitory reninu ACE ACE2 angiotenzinogen angiotenzin I angiotenzin II angiotenzin III inhibitory ACE, duální inhibitory ACE, NE A A AT1 AT2 AT2 inhibitory kalikreinu kalikrein kininogen bradykinin aktivní + inaktivní metabolity blokátory receptorů AT1 A, NE blokátory receptorů BK bradykininové angiotenzin 1 5 angiotenzin IV AT4 Obr. 3 Vzájemné vztahy mezi renin-angiotenzinovým systémem a systémem kininovým; společným článkem je angiotenzin konvertující enzym. Vedle užívané léčby (inhibitory ACE, sartany, betablokátory, inhibitory reninu aliskiren) je možno zasáhnout na úrovni kalikreinu (aprotinin). Ve fázi hodnocení jsou agonisté receptorů Mas, duální inhibitory dipeptidáz a blokátory bradykininových receptorů. ACE angiotenzin konvertující enzym; A aminopeptidáza ; BK bradykinin; NE neutrální endopeptidáza receptorů Mas je i zde plně vyjádřena angiotenzin 1 7 je tvořen i z AI (jehož hladina je vysoká). Nedostatkem je nedokonalá inhibice konverze AI na AII, přeměna je částečně umožněna také neutrálními endopeptidázami, chymázou a jinými nespecifickými proteázami, viz tab. 4. Výsledný farmakologický účinek různých strategií blokády systému se tak liší a v různých indikacích mohou mít tyto odlišnosti klinický význam. Rozdíly dané různou nabídkou regulačních peptidů substrátů ACE, stejně jako rozdíly v inhibici či aktivaci jednotlivých větví RAAS, např. receptorů Mas, jsou pravděpodobně nejvýznamnějšími faktory, které jsou zodpovědné za rozdíly v klinickém efektu inhibitorů ACE a sartanů. Jsou mezi jednotlivými inhibitory ACE rozdíly? V současné době jsou inhibitory ACE nejužívanější skupinou léčiv v terapii hypertenze a řady dalších KV onemocnění. Jejich spotřeba (samotných či ve fixní kombinaci) v České republice se v posledních letech pohybuje na úrovni 650 milionů definovaných denních dávek (DDD) ročně. Spotřeba sartanů (opět samotných či v kombinacích) je méně než poloviční (305 mil. DDD/rok). Vzhledem k tomu, že inhibitory ACE u nás užívá kolem půl druhého milionu osob a že na trhu je devět různých inhibitorů ACE, je položená otázka důležitá. Jednotlivé inhibitory ACE v léčbě hypertenze V této hlavní indikaci nemáme k dispozici žádnou prospektivní prognostickou studii, která by vzájemně porovnávala jednotlivé inhibitory ACE. Zbývá tedy analýza nepřímá. orovnáním účinku na profylaxi výskytu aterotrombotických příhod se zabývaly dvě velké metaanalýzy provedené u nemocných (v naprosté většině hypertoniků). Léčba byla indikována pro snížení KV rizika. rvá, již zmíněná retrospektivní analýza sledovala v kohortě více než 150 tisíc pacientů (celkem 300 tisíc pacientoroků) vliv na prognózu nemocných [2]. Vzhledem k nestejnému cílovému ukazateli účinku a prezentovaným datům nebylo možno analyzovat rozdíly v incidenci jednotlivých KV příhod, ale byla hodnocena pouze celková mortalita. Ve skupině inhibitorů ACE bylo možno konstatovat, že pouze ve třech studiích (ASCOT- -BLA, ADVANCE a HYVET) byl doložen efekt na pokles celkové mortality sdružená data z nich ukazují významný pokles o 13 % (poměr rizik hazard ratio, HR: 0,87; 95% konfidenční interval CI: 0,81 0,93; p < 0,001). Ve všech těchto studiích tvořil alespoň jednu složku léčby perindopril. Rozdíly mezi inhibitory ACE v ovlivnění KV mortality a morbidity nebylo kvůli heterogenitě možno analyzovat. K podobnému závěru, tj. ovlivnění celkové mortality inhibitory ACE (o 10 %) a absence efektu na mortalitu při léčbě sartany, dospěli i autoři novější metaanalýzy [8]. I oni nalezli doklady o snížení celkové mortality v populaci s vysokou prevalencí hypertenze pouze pro perindopril. Retrospektivní srovnání dlouhodobé (nejméně pět let trvající) léčby hypertenze perindoprilem proti léčbě lisinoprilem bylo provedeno v registru více než 15 tisíc čínských hypertoniků [9]. ři léčbě perindoprilem byla doložena významně nižší celková mortalita i KV mortalita (rozdíl 19 %) než při podávání lisinoprilu. říznivější efekt byl patrný zejména u seniorů. V indikaci léčby hypertenze nemáme přímé doklady o rozdílném efektu jednotlivých inhibitorů ACE v profylaxi KV příhod či KV mortality. ři retrospektivní analýze však byl při ovlivnění mortality perindopril účinnější než lisinopril. Snížení výskytu celkové mortality při léčbě hypertenze inhibitory ACE bylo dokladováno pouze pro perindopril. Jednotlivé inhibitory ACE v sekundární prevenci V této indikaci bylo provedeno několik velkých studií se třemi inhibitory ACE: ramiprilem, perindoprilem a trandolaprilem. ozitivní účinek ramiprilu byl velmi dobře doložen výsledky studie HOE. V populaci se středně vysokou prevalencí hypertenze (46 %) bylo prokázáno snížení výskytu kombinovaného ukazatele (infarktu myokardu, iktu či úmrtí) o 22 %, snížení výskytu iktu 402
Tab. 3 orovnání jednotlivých strategií ovlivnění RAAS léková skupina inhibice ACE blokáda receptorů AT1 inhibice reninu přednosti a nedostatky zásahu zvýšení nabídky řady regulačních peptidů (bradykininu, natriuretických peptidů, goralatidu aj.) významně zvyšuje nabídku angiotenzinu 1 7 se stimulací receptorů Mas díky nespecifické konverzi AI na AII (např. chymázami) není plně utlumena aktivace receptorů AT1 nejúčinnější inhibice receptorů AT1 (možno dosáhnout > 90% inhibice receptorů) méně zvyšuje nabídku angiotenzinu 1 7 a méně aktivuje Mas minimálně zvyšuje nabídku bradykininu (cestou zvýšení nabídky angiotenzinu 1 7) tlumí celý regulační systém (jak vazokonstrikční, tak vazodilatační větev) nezvyšuje nabídku bradykininu, neuropeptidů aj. nezvyšuje aktivaci receptorů Mas AI angiotenzin I; AII angiotenzin II; ACE angiotenzin konvertující enzym; RAAS systém renin-angiotenzin- -aldosteron o 32 %. Obdobně v populaci s nízkou prevalencí hypertenze (27 %) byl podobný účinek pozorován u perindoprilu ve studii EUROA, kde došlo ke snížení výskytu infarktu, iktu či úmrtí o 20 %, či ve studii ROGRESS se snížením stejného ukazatele o 26 %. U populace s velmi nízkým rizikem nebylo možno doložit ve studii EACE efekt trandolaprilu na pokles výskytu velkých KV příhod, pozorováno bylo pouze snížení počtu mozkových příhod o 24 %. Ramipril a perindopril v indikaci prevence aterotrombotických příhod mají, na rozdíl od ostatních inhibitorů ACE, jednoznačně doložen příznivý efekt. U ostatních inhibitorů účinek v sekundární prevenci dokladován nemáme. Dosud chybí prospektivní head-to-head studie, která by porovnávala jednotlivé inhibitory ACE v této indikaci. Nicméně, na rozdíl od léčby hypertenze, máme v oblasti sekundární prevence velmi cennou retrospektivní analýzu dopadu léčby různými inhibitory založenou na analýze dat zdravotní pojišťovny z Kanady, tedy dat nezávislých [10]. Cílem této retrospektivní kohortové studie bylo porovnat mortalitu starších pacientů ( 65 let), kteří byli hospitalizováni pro akutní infarkt myokardu a kteří byli dále v rámci sekundární prevence dlouhodobě léčeni inhibitory ACE. Celkem bylo sledováno téměř 8 tisíc nemocných léčených déle než rok. Mortalita pacientů léčených kaptoprilem, enalaprilem, fosinoprilem nebo quinaprilem byla statisticky významně vyšší než mortalita pacientů léčených ramiprilem (referenční lék) nebo perindoprilem, jak ukazuje graf 2. Studie měla sice drobné metodologické nedostatky, nicméně skutečnost, že se jednalo o reálnou praxi, byla velmi cenná. Obdobné pozorování bylo učiněno i v rámci užití inhibitorů ACE v akutní a subakutní fázi infarktu myokardu při analýze registru MITRA LUS v kohortě téměř 15 tisíc nemocných s akutní koronární příhodou [11]. ři multivariantní analýze prognostických ukazatelů vedla léčba ramiprilem ve srovnání s léčbou ostatními inhibitory ACE ke snížení výskytu nefatálních koronárních a cerebrovaskulárních příhod o třetinu (HR: 0,65; 95% CI: 0,462 0,93; p = 0,002). Na základě předložených dat se dá učinit závěr, že v sekundární prevenci u nemocných po infarktu myokardu je doloženo snížení KV mortality a morbidity při léčbě ramiprilem a perindoprilem; retrospektivní analýza dokumentuje výraznější účinek ramiprilu a perindoprilu na pokles mortality, než mají inhibitory ACE s kratší dobou účinku, nutno však zdůraznit, že ve studii nebyly užívány modernější inhibitory typu trandolaprilu či spiraprilu. Jednotlivé inhibitory ACE v léčbě systolického srdečního selhání Ani v léčbě srdečního selhání nebyla provedena prospektivní komparativní studie s různými inhibitory ACE. ro malý počet a nehomogennost není proveditelná ani nepřímá síťová analýza kontrolovaných studií. Jedinou informaci tak přináší retrospektivní analýza registru. Stejná autorka, která provedla srovnání inhibitorů ACE u nemocných léčených v rámci sekundární prevence po infarktu myokardu, analyzovala i rozdíly v prognóze při léčbě inhibitory ACE celková mortalita v % (vs. ramipril) 200 150 100 50 0 *p < 0,05 (vs. ramipril) **p < 0,01 (vs. ramipril) 98 % NS 128 % NS podávanými pro léčbu městnavého srdečního selhání [12]. Z dat získaných z registru zdravotní pojišťovny byla sledována prognóza více než 43 tisíc pojištěnců se srdečním selháním, kteří byli léčeni různými inhibitory ACE. Ramipril opět sloužil jako referenční lék. I v tomto případě, při srovnávání neadjustovaných hodnot, bylo relativní riziko úmrtí pro kaptopril i enalapril zvýšeno. Ze sofistikovanější analýzy založené na fixním modelu dávky vyplývá, že s výjimkou perindoprilu a cilazaprilu byla léčba sledovanými inhibitory ACE spojena s horší prognózou, viz graf 3. Vzestup mortality se ve srovnání s léčbou ramiprilem pohyboval mezi 10 % až 60 %. Nedostatkem analýzy je, že opět nebyly posuzovány další dlouhodobě účinkující inhibitory ACE trandolapril, moexipril a spirapril. Důvod je prostý, v době analýzy nebyly v Kanadě tyto léky užívány. Obě nezávislé analýzy tak docházejí ke stejnému závěru: existují významné rozdíly v účinku inhibitorů ACE v léčbě srdečního selhání. Výsledky druhé analýzy jsou cennější, neboť důkladná preskripční analýza nenašla významné rozdíly mezi skupinami, úctyhodný počet zařazených nemocných poskytuje dostatečný počet jedinců pro podskupinovou analýzu. Jednotlivé inhibitory ACE v léčbě nefropatie s proteinurií V indikaci snížení proteinurie a zpomalení progrese renální insuficience u nefropatie, zejména diabetické etiologie, jsou užívány jak inhibitory ACE, tak sartany. V klinické praxi se užívá též kombinace obou strategií, nicméně při užití plné dávky inhibitoru ACE či sartanu nezvyšuje tento postup účinnost (při sledování mortality či vaskulárních příhod), naopak dochází k významnému nárůstu nežádoucích účinků hyperkalemie, hypotenze 147 %* 156 %* 158 %** 161 %** ramipril perindopril lisinopril enalapril kaptopril quinapril fosinopril inhibitor ACE Graf 2 Srovnání účinku ramiprilu s ostatními inhibitory ACE na prognózu nemocných po IM (studie ONTARIO I), výskyt celkové mortality, n > 7500 nemocných, průměrné sledování 2,3 roku; data zdravotních pojišťoven Kanada; podle [10] ilote, et al., 2004. ACE angiotenzin konvertující enzym; NS nesignifikantní 403
celková mortalita v % 200 150 100 50 0 * p < 0,05 (vs. ramipril) ** p < 0,005 (vs. ramipril) *** p < 0,001 (vs. ramipril) 106 % NS 108 %NS 110 %* Graf 3 Srovnání účinku ramiprilu s ostatními inhibitory ACE na prognózu nemocných se srdečním selháním (studie ONTARIO II), sledována celková mortalita, n = 43 000 nemocných, průměrná doba sledování 2,1 roku; podle [12] ilote, et al., 2008. ACE angiotenzin konvertující enzym; NS nesignifikantní či renálního selhání [14]. Vzájemné porovnání jednotlivých inhibitorů ACE v této indikaci není dostupné. Shrneme-li předložená data, máme pro řadu indikací (léčbu srdečního selhání, sekundární prevenci po infarktu myokardu či do jisté míry i pro hypertenzi) doklady o existenci významného rozdílu v klinickém efektu mezi inhibitory ACE. Nejvíce dat podporujících předpoklad příznivějšího působení existuje pro perindopril a ramipril. Možné příčiny rozdílů mezi inhibitory ACE Otázka možných příčin rozdílů mezi inhibitory ACE není zpravidla řešena. Nicméně řada rozdílů ve farmakokinetice i ve farmakodynamickém účinku uvnitř skupiny existuje. ři sledování farmakokinetických vlastností je prvým rozdílem nutnost biokonverze na aktivní metabolit u většiny inhibitorů ACE (s výjimkou kaptoprilu a lisinoprilu). Teprve metabolit prilát má vlastní farmakologický účinek. ro posouzení délky účinku je proto rozhodující poločas tohoto aktivního metabolitu a délka jeho setrvání ve vazbě na enzym. Jak je zřejmé a jak ukazuje tab. 4, lze nalézt ve skupině výrazné rozdíly. erindopril, ramipril, trandolapril a spirapril mají velmi dlouhý plazmatický poločas aktivního metabolitu; perindopril a ramipril pak mají navíc výhodu velmi pomalé disociace z vazby na katalytické centrum enzymu. Na druhém pólu stojí kaptopril či quinapril s krátkým poločasem i s rychlým uvolněním z vazby. Této skutečnosti odpovídá též výhodný poměr T/ indexu (trough-to-peak index), tedy poměr mezi minimálním a maximálním účinkem při posuzování poklesu tlaku. Ten se u perindoprilu, ramiprilu či trandolaprilu blíží 100 %. Kolísání efektu během 24hodinového 120 %** 122 %** dávkovacího intervalu je u těchto inhibitorů ACE klinicky nevýznamné. Dlouhodobé přetrvání perindoprilu či ramiprilu ve vazbě na enzym i po poklesu plazmatické koncentrace pak zajistí dostatečný účinek i při náhodném vynechání dávky. Vedle délky účinku a afinity k cílovému enzymu je významná řada dalších ukazatelů. Inhibitory ACE (tedy s výjimkou výše zmiňovaného kaptoprilu a lisinoprilu) jsou proléčiva (prodrugs). Konverze na aktivní formu diacidu nepodléhá lékovým interakcím, není ovlivněna farmakogenetickými vlivy ani renálním či hepatálním postižením. Aktivní diacidická forma je z větší části eliminována renálně tubulární sekrecí, pouze trandolapril, ramipril a fosinopril je z významné části vyloučen rovněž biliární cestou. Na úrovni biotransformace tedy nelze najít zásadnější meziskupinové rozdíly. Dalším aspektem, tentokrát již typu farmakodynamického působení, je míra účinku na plazmatický a tkáňový enzym. Rozhodující část ACE je vázána na tkáňové membrány, pouze 10 % je vázáno na endotel cév. enetrace do tkání i afinita ke tkáňovému ACE se liší. Na jednom pólu stojí quinaprilát, ramiprilát a perindoprilát s vysokou afinitou, na druhém enalaprilát, fosinoprilát a kaptopril s vazbou nízkou. I když je vyslovena řada předpokladů o významu tkáňové selektivity, nemáme doklady o výraznějším klinickém významu. Relativně novým aspektem, který může vysvětlit rozdíly mezi inhibitory ACE, je jejich efekt na jedno či druhé katalytické místo ACE, tedy na inhibici domény N či domény C. Jak bylo již rozvedeno, inhibice domény N více ovlivní biodegradaci řady aktivních regulačních peptidů (bradykininu, goralatidu apod.) a ovlivní převážně reparační pochody, naopak útlum domény C, zodpovědné za konverzi AI na AII, ovlivní více krevní tlak a složení vnitřního prostředí. Z hlediska mechanismu působení na obě katalytická místa a v poměru jejich ovlivnění existují mezi inhibitory ACE rozdíly. Ty by mohly vysvětlit diference, nicméně tato oblast se nachází teprve v časných fázích výzkumu a budeme muset počkat na hmatatelné výsledky. oslední rozdíl mezi inhibitory ACE lze nalézt na úrovni lékových interakcí. Mnohé z inhibitorů ACE jsou proléčivy ve formě esterů a jejich biokonverze na účinný metabolit je zprostředkována v enterocytu hydrolýzou karboxylesterázou 1 (carboxylesterase 1, CES1). Některé inhibitory ACE se k tomuto enzymu chovají jako prosté substráty (např. ramipril), jiné (např. enalapril) jsou jeho inhibitory. Tab. 4 Srovnání plazmatických poločasů proléčiv a aktivních metabolitů a jejich afinity k plazmatickému a tkáňovému ACE kaptopril t 1/2 mateřské látky (h) 2 (účinná látka) t 1/2 aktivního metabolitu (h) není aktivní metabolit poznámka velmi nízká vazba na plazmatický i tkáňový ACE, aktivní je mateřská látka, nemá aktivní metabolit quinapril < 1 2,2 vysoká vazba zejména na tkáňový ACE cilazapril < 1 9 vysoká vazba na plazmatický ACE enalapril 1,3 11 velmi nízká vazba na plazmatický i tkáňový ACE fosinopril < 1 11 12 velmi nízká vazba na tkáňový ACE lisinopril 12 (účinná látka) není aktivní metabolit nízká vazba na plazmatický i tkáňový ACE, aktivní je mateřská látka, nemá aktivní metabolit trandolapril 0,7 1,3 16 24 vysoká vazba na plazmatický i tkáňový ACE ramipril ( 5 mg) 136 %*** 161 %*** ramipril perindopril cilazapril quinapril lisinopril fosinopril enalapril kaptopril inhibitor ACE < 1 13 36 perindopril 1,2 30 120 ACE angiotenzin konvertující enzym; t 1/2 poločas léčiva podle [18] databáze DrugBank pomalá disociace z vazebných míst na ACE, vysoká vazba na tkáňový ACE velmi pomalá disociace z vazebných míst na ACE, vysoká vazba na plazmatický i tkáňový ACE 404
proreninové ACE2 renin angiotenzinogen angiotenzin I ACE, NE kalikrein kininogen bradykinin aktivní + inaktivní metabolity A, NE bradykininové angiotenzin 1 9 angiotenzin II AT1 AT2 ACE ACE2 A Mas angiotenzin 1 7 angiotenzin III AT2 ACE A angiotenzin 1 5 angiotenzin IV AT4 Obr. 4 Nejčastější typy polymorfismů ovlivňujících účinek osy RAA. Vedle polymorfismů v ose RAA (na úrovni angiotenzinogenu, proreninového receptoru, ACE, receptoru AT1 a AT2 či aldosteron syntázy) a v ose kininogen-kalikrein-bradykinin (kalikreinu, kininogenu, bradykininového receptoru B1 a B2) byly sledovány polymorfismy i na úrovni NO syntázy. ACE angiotenzin konvertující enzym; A aminopeptidáza ; BK bradykinin; NE neutrální endopeptidáza; polymorfismus Zajímavý je vztah k antitrombotikům, léčivům často kombinovaným s inhibitory ACE. Klopidogrel je proléčivem, které je CES1 z 80 90 % hydrolyzováno na neúčinný metabolit. Inhibice této esterázy pak významně zvýšila nabídku aktivního metabolitu klopidogrelu a klinicky významně potencovala účinek, konkrétně se zvýšil výskyt krvácivých komplikací [20]. Také dabigatran etexilát je substrátem CES1, tentokrát tento enzym umožňuje bioaktivaci na dabigatran [21]. Inhibice CES1, např. enalaprilem, by tak mohla snížit či opozdit konverzi dabigatran etexilátu na účinný dabigatran. Mohou farmakogenetické odchylky ovlivnit účinek inhibitorů ACE? Jako je tomu u většiny léčiv, též v léčbě inhibitory ACE se uplatňuje farmakogenetický aspekt. Ten by mohl mít při strategii orientované na potlačení hyperaktivovaného RAAS dvojí efekt. Na jedné straně by rozdíly na podkladě genetických odchylek na úrovni aktivace, biotransformace a eliminace jednotlivých inhibitorů ACE mohly významně měnit expozici léčivům. Na straně druhé může úroveň odpovědi vlastního systému na fyziologické podněty (na stimulaci či inhibici) ovlivnit výsledný účinek blokády. Víme totiž, že polymorfismy měnící aktivitu systému (na úrovni receptoru AT1, bradykininového receptoru či např. receptoru Mas) mohou významně ovlivnit terapeutickou odpověď. říčinou může být, vedle úrovně aktivity systému, zejména snížená afinita léčiv k cílovým strukturám [14]. Byla publikována řada pozorování o faktorech zhoršujících prognózu nemocných se srdečním selháním či po infarktu myokardu u různých polymorfismů, příkladem je varianta ACE typu Del (rs1799752) s vysokou aktivitou výskyt primárního ukazatele efektu v % (KV mortalita, IM, srdeční zástava) 12 10 8 6 4 2 0 11,1% RAAS. Tato pozorování však bude nutno ověřit. Navíc, díky velké plasticitě systému, odchylka na jedné úrovni je zpravidla vyvážena hyperaktivitou či hypoaktivitou systémů ostatních. Daleko pravděpodobnější je, že teprve kombinace dvou či více polymorfismů měnících aktivitu stejným směrem na více úrovních placebo inhibitor ACE 10,2 % 20 % (HR: 0,80, 95% CI: 0,71 0,91) 42 % (HR: 0,58, 95% CI: 0,46 0,72) 8,0 % 7,5 % 7,7 % NS (HR: 1,26, 95% CI: 0,97 1,67) 9,4% celá skupina respondéři non-respondéři 2 rizikové alely 3 rizikové alely (73,5 % populace) (26,5 % populace) Graf 4 Výsledný účinek perindoprilu na primární ukazatel efektu v závislosti na přítomnosti počtu nepříznivých polymorfismů RAAS ve studii ERGENE/EVROA. řítomnost 3 a více těchto polymorfismů eliminovala vliv na zlepšení prognózy jejich nositelů; podle [15] Brugts, et al., 2012. ACE angiotenzin konvertující enzym; CI konfidenční interval; HR hazard ratio, poměr rizik; IM infarkt myokardu; KV kardiovaskulární 405
významněji ovlivní výsledný účinek farmakologického zásahu. Tuto hypotézu skutečně prověřovala reprezentativní studie ERGENE [15]. Tato genetická studie byla provedena v rámci studie EVROA a jejím cílem bylo prověřit účinek perindoprilu na prognózu v závislosti na farmakogenetické výbavě u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Vlastní farmakogenetická analýza byla provedena u více než 9 tisíc nemocných, prověřován byl efekt 12 polymorfních kandidátních genů, které mění aktivitu RAAS a mohly by ovlivňovat prognózu léčených nemocných, viz obr. 4. Významné byly zejména dva polymorfismy měnící aktivitu angiotenzinového receptoru AT1 (varianty rs275651 a rs5182) a jeden polymorfismus měnící aktivitu bradykininového receptoru B1 (rs12050217). Ostatních devět polymorfismů mělo výrazně menší význam, nicméně jejich vliv v kombinaci s ostatními polymorfismy nebyl zanedbatelný. Do výsledné analýzy bylo zařazeno všech dvanáct genetických variant. Výsledek jasně potvrdil původní předpoklad nemocní s KV postižením a s přítomností menšího počtu rizikových alel, maximálně dvou (tři čtvrtiny populace), měli z léčby inhibitorem ACE přínos, nosiči většího počtu rizikových alel však nikoli, viz graf 4. rognosticky pozitivní účinek byl dokonce dvojnásobný u nositelů příznivých polymorfismů v majoritní populaci ve srovnání s celou populací (pokles KV mortality, výskytu infarktu myokardu a náhlé koronární smrti o 42 % proti poklesu o 20 %). Naopak u nemocných s rizikovým profilem se efekt inhibice ACE neobjevil vůbec. Nález v jedné studii nemusí být obecně platný. V případě studie ERGENE však byl význam farmakogenetické zátěže potvrzen retrospektivní analýzou obdobné prognostické studie ROGRESS u populace s cerebrovaskulárním postižením a analýzou studie ERGO s rizikovou populací seniorů [15, 16]. V obou studiích byl potvrzen zvyšující se výskyt hypertenze i příhod s přítomností každé další rizikové alely. Na každou jednotlivou alelu se zvyšovalo riziko o 7 % (HR: 1,07; 95% CI: 1,02 1,14; p < 0,01). Do budoucna se tak nabízí individualizace léčby inhibitory ACE na základě farmakogenetického vyšetření. Zodpovězena není otázka ovlivnění účinku blokády receptoru AT1. okud by byl účinek zachován, pak by se otevřel prostor pro preferenci sartanů u této subpopulace. Zásadní otázkou je, zda závěry studie ERGENE platí nejen pro perindopril, ale též pro jiné inhibitory ACE. U ostatních léčiv této skupiny bohužel nemáme žádná data. Nic však nenasvědčuje tomu, že by se v tomto ohledu měl účinek lišit. Nicméně, předpokládáme-li rozdílný účinek jednotlivých inhibitorů ACE na inhibici domény C a N, pak nemůžeme vyloučit ani rozdíly v ovlivnění účinku polymorfismy v RAAS a v systémech paralelních u různých inhibitorů ACE. Závěr Shrňme závěrem hlavní poselství tohoto přehledu, který byl věnován pouze účinnosti léčby (pro srovnání bezpečnosti a snášenlivosti různých strategií nebyl dostatek prostoru): 1) Zcela jistě existují významné rozdíly v účinku mezi inhibitory ACE a blokátory receptoru AT1 sartany v řadě indikací. Je pravděpodobný obecně výraznější efekt inhibitorů ACE, zcela jistě je tento přítomen v léčbě systolického srdečního selhání. Rozdíly v ovlivnění jednotlivých receptorů v RAAS i v ose kininogen-kalikrein-bradykinin či v ovlivnění dalších regulačních peptidů odlišný farmakodynamický účinek vysvětlují. 2) Nemáme sice přímé srovnání v prospektivní studii, nicméně retrospektivní kohortové studie svědčí pro přítomnost významných rozdílů mezi jednotlivými inhibitory ACE. Minimálně to platí pro indikace jejich užití v sekundární prevenci a v léčbě srdečního selhání. V pozadí za rozdíly uvnitř skupiny inhibitorů ACE mohu stát nejen vlastnosti farmakokinetické, ale snad též odlišný účinek na plazmatický a tkáňový ACE a pravděpodobně též různý efekt na inhibici katalytických center v doméně C a N vlastního enzymu. otvrzují se slova významného farmakologa W. H. Frishmana: Class-effect je zaklínadlem legitimujícím užití méně nákladných inhibitorů ACE namísto molekul, se kterými byl proveden důkaz o účinku v dané indikaci. V současné době máme řadu dokladů pro přednostní užití perindoprilu či ramiprilu. V praxi je tato skutečnost lékaři respektována, z analýzy preskripce jednotlivých inhibitorů ACE v roce 2013 v České republice vyplynulo, že více než 80 % spotřeby je realizováno ramiprilem a perindoprilem. V tomto ohledu je možno označit chování českých lékařů jako velmi racionální. Ve Spojených státech je užíván na prvém místě například lisinopril. 3) Existují rozdíly v účinku inhibitorů ACE (minimálně perindoprilu) na podkladě polymorfismů RAAS a systémů paralelních. V blízké budoucnosti je možno očekávat zavedení farmakogenetického testování, které určí subpopulaci nemocných s výraznějším účinkem léčby. Literatura [1] Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox. Circulation 2006; 114: 838 854. [2] van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. Eur Heart J 2012; 33: 2088 2097. [3] Ong HT, Ong LM, Ho JJ. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) and Angiotensin-Receptor Blockers (ARBs) in atients at High Risk of Cardiovascular Events: A Meta-Analysis of 10 Randomised lacebo- -Controlled Trials. ISRN Cardiol 2013; 2013: 478597. [4] Wu HY, Huang JW, Lin HJ, et al. Comparative effectiveness of renin-angiotensin system blockers and other antihypertensive drugs in patients with diabetes: systematic review and bayesian network meta-analysis. BMJ 2013; 347: f6008. [5] okharel S1, Rasoul S, Roks AJ, et al. N-acetyl-Ser- -Asp-Lys-ro inhibits phosphorylation of Smad2 in cardiac fibroblasts. Hypertension 2002; 40: 155 161. [6] Hemming ML, Selkoe DJ. Amyloid beta-protein is degraded by cellular angiotensin-converting enzyme (ACE) and elevated by an ACE inhibitor. J Biol Chem 2005; 280: 37644 37650. [7] Michaud A, Williams TA, Chauvet MT, et al. Substrate dependence of angiotensin I-converting enzyme inhibition: captopril displays a partial selectivity for inhibition of N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline hydrolysis compared with that of angiotensin I. Mol harmacol 1997; 51: 1070 1076. [8] Ferrari R, Boersma E. The impact of ACE inhibition on all-cause and cardiovascular mortality in contemporary hypertension trials: a review. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013; 11: 705 717. [9] Tsoi KK, Wong MC, Tam WW, et al. Cardiovascular mortality in hypertensive patients newly prescribed perindopril vs. lisinopril: A 5-year cohort study of 15,622 Chinese subjects. Int J Cardiol 2014: S0167- -5273(14)01324-2. [10] ilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, et al. Mortality Rates in Elderly atients Who Také Different Angiotenzin-Converting Enzyme Inhibitors after Acute Myocardial Infarction: A Class Effect? Ann Intern Med 2004; 141: 102 112. [11] Wienbergen H et MITRA LUS Study Group. Impact of ramipril versus other angiotensin-converting enzyme inhibitors on outcome of unselected patients with ST-elevation acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002; 90: 1045 1049. [12] ilote L, Abrahamowicz M, Eisenberg M, et al. Effect of different angiotensin-converting-enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ 2008; 178: 1303 1311. [13] Catalá-López F, Macías Saint-Gerons D, de la Fuente Honrubia C, et al. Risks of dual blockade of the renin-angiotensin system compared with monotherapy: a systematic review and cumulative meta-analysis of randomized trials and observational studies. Rev Esp Salud ublica 2014; 88: 37 65. [14] Talameh JA, McLeod HL, Adams KF, et al. Genetic tailoring of pharmacotherapy in heart failure: optimize the old, while we wait for something new. J Card Fail 2012; 18: 338 349. [15] Brugts JJ, de Maat M, Danser AH, et al. Individualised therapy of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors in stable coronary artery disease: overview of the primary results of the ERindopril GENEtic association (ERGENE) study. Neth Heart J 2012; 20: 24 32. [16] Brugts JJ, Isaacs A, de Maat M, et al. A pharmacogenetic analysis of determinants of hypertension and blood pressure response to angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with vascular disease and healthy subjects. J Hypertens 2011; 29: 509 519. [17] Databáze IUHAR (IUHAR-DB), http://www.iuphar- -db.org/database/, navštíveno 15. srpna 2014. [18] Databáze DrugBank, verze 4.1, www:drugbank.ca/ drugs/, navštíveno 15. srpna 2014. [19] Bernstein KE, Ong FS, Blackwell WL, et al. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of angiotensin-converting enzyme. harmacol Rev 2012; 65: 1 46. [20] Kristensen KE, Zhu HJ, Wang X, et al. Clopidogrel bioactivation and risk of bleeding in patients co-treated with ACE inhibitors after myocardial infarction: A proof of concept study. Clin harmacol Ther 2014. doi: 10.1038/clpt.2014.183. [Epub ahead of print]. [21] Laizure SC, arker RB, Herring VL, et al. Identification of carboxylesterase-dependent dabigatran etexilate hydrolysis. Drug Metab Dispos 2014; 42: 201 206. [22] Husain A, Li M, Graham RM. Do Studies With ACE N- and C-Domain-Selective Inhibitors rovide Evidence for a Non-ACE, Non-Chymase Angiotensin II-Forming athway? Circ Res 2003; 93: 91 93. Doručeno do redakce: 27. 8. 2014 řijato k publikaci: 19. 9. 2014 prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK Ruská 87, 1000 00 raha 10 e-mail: Jan.Bultas@lf3.cuni.cz 406