STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon:+420 272 185 111 E-mail:posta@sukl.cz PRO KONTROLU LÉČIV 100 41 Praha 10 Fax: +420 271 732 377 Web: www.sukl.

STÁTNÍ ÚSTAV Šrobárova 48 Telefon:+420 272 185 111 E-mail:posta@sukl.cz PRO KONTROLU LÉČIV 100 41 Praha 10 Fax: +420 271 732 377 Web: www.sukl.cz Sp. zn. SUKLS 64840/2014 Vyřizuje/linka: Mgr. Tatiana Kožuchová/361 Datum: 13. 5. 2016 Č. j. sukl142463/2016 Vyvěšeno dne: 13. 5. 2016 R O Z H O D N U T Í Státní ústav pro kontrolu léčiv, se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, 100 41 (dále jen Ústav ), jako správní orgán příslušný na základě ustanovení 15 odst. 9 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ), ve správním řízení provedeném v souladu s ustanoveními 39g, 39h a 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění a s ustanoveními 67, 140 a 144 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o: Státní ústav pro kontrolu léčiv ve společném řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky raltitrexed, tj.: kód SÚKL: název: doplněk názvu: 0146121 TOMUDEX IVN INF PLV SOL 1X2MG 1. Stanovuje na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) a v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky raltitrexed základní úhradu ve výši 443,2662 Kč za obvyklou denní terapeutickou dávku (dále jen ODTD ). Tento výrok rozhodnutí je ve smyslu ustanovení 140 odst. 2 a 7 správního řádu podmiňujícím výrokem ke všem dalším výrokům uvedeným v tomto rozhodnutí, tj. k výroku č. 2, který je ve vztahu k tomuto výroku výrokem navazujícím. 2. Na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 1 (celkem 22)

kód SÚKL: název: doplněk názvu: 0146121 TOMUDEX IVN INF PLV SOL 1X2MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška č. 384/2007 Sb. ) a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že nově činí 3587,75 Kč. a na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. b) a dle ustanovení 39b odst. 10 písm. a) a c) zákona o veřejném zdravotním pojištění a ustanovení 34 odst. 1 a 2 a 36 odst. 4 vyhlášky č. 376/2011 Sb., kterou se provádějí některá ustanovení zákona o veřejném zdravotním pojištění (dále jen vyhláška č. 376/2011 Sb. ), mění dosavadní podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku tak, že je nově stanovuje takto: A,E/ONK P: Raltitrexed je hrazen: - v paliativní chemoterapii pokročilého kolorektálního karcinomu jako alternativa fluoropyrimidinů (fluorouracilu nebo kapecitabinu) u pacientů s projevy fluoropyrimidiny vyvolané kardiotoxicity nebo jiné závažné toxicity, nebo při nevhodnosti léčby fluoropyrimidiny (z důvodu kontraindikací), a to v kombinaci s irinotekanem či oxaliplatinou, nebo v monoterapii. - v kombinaci s cisplatinou k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neoperovatelným maligním pleurálním mesotheliomem. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS64840/2014, s těmito účastníky řízení: Hospira UK Limited IČ: 01923357 Horizon, Honey Lane, SL6 6RJ Hurley, Maidenhead, Spojené království Velké Británie a Severního Irska Zastoupena: B.E.L.C.A., s.r.o., IČ: 27168956 Křenova 438/7, 16200 Praha 6 - Veleslavín Česká průmyslová zdravotní pojišťovna, IČ: 47672234 Jeremenkova 11, 70300 Ostrava - Vítkovice F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 2 (celkem 22)

Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví, IČ: 47114321 Roškotova 1225/1, 140 00 Praha 4 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna, IČ: 47673036 Michálkovická 967/108, 710 00 Slezská Ostrava Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 47114975 Drahobejlova 1404/4, 190 00 Praha 9 Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky, IČ: 41197518 Orlická 2020/4, 130 00 Praha 3 Zaměstnanecká pojišťovna Škoda, IČ: 46354182 Husova 302, 293 01 Mladá Boleslav Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky, IČ: 47114304 Vinohradská 2577/178, 130 00 Praha 3 Vinohrady F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 3 (celkem 22)

Zastoupena: Ing. Marcela Malinová Polní 331, 273 53 Hostouň Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné vydáním nejbližšího následujícího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění za předpokladu, že nabude právní moci do 15. dne kalendářního měsíce včetně. Pokud nabude právní moci po 15. dni kalendářního měsíce, je vykonatelné vydáním druhého nejbližšího seznamu podle ustanovení 39n odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odvolání proti předmětnému rozhodnutí nemá odkladný účinek. Bude-li toto rozhodnutí napadeno odvoláním, je předběžně vykonatelné obdobně podle 39h odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Odůvodnění: Dne 30. 4. 2014 Ústav z moci úřední v rámci revize systému úhrad ve smyslu ustanovení 39l zákona o veřejném zdravotním pojištění zahájil správní řízení o změně výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky raltitrexed. Správní řízení bylo zahájeno v souladu s ustanovením 39g odst. 7 zákona o veřejném zdravotním pojištění podle ustanovení 144 odst. 2 správního řádu uplynutím lhůty v délce 15 dnů stanovené ve veřejné vyhlášce č. j. sukl64919/2014 vyvěšené na úřední desce Ústavu dne 14. 4. 2014. Správní řízení bylo zahájeno ve věci změny výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění těchto léčivých přípravků: kód SÚKL: název: doplněk názvu: 0146121 TOMUDEX IVN INF PLV SOL 1X2MG Zároveň Ústav v souladu s ustanovením 144 odst. 6 správního řádu doručil všem účastníkům řízení oznámení o zahájení tohoto správního řízení. Správní řízení bylo vedeno podle ustanovení 140 správního řádu jako společné pro celou skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do výše uvedené skupiny léčivých přípravků. Podmínky pro vedení společného řízení byly v tomto případě dány, jednotlivá řízení spolu věcně souvisejí, neboť ustanovení 39c odst. 1 věty čtvrté zákona o veřejném zdravotním pojištění stanoví, že referenční skupiny jsou skupiny léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Samo toto ustanovení deklaruje, že na léčivé přípravky zařazené do jedné skupiny [ať již tato skupina odpovídá referenční skupině stanovené vyhláškou č. 384/2007 Sb. (dále jen referenční skupina ), či jde o skupinu v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků, která ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. uvedena není (dále jen skupina v zásadě zaměnitelných přípravků )], má být nahlíženo pro potřeby stanovování výší a podmínek úhrad obdobně. Skupině přípravků je ve správním řízení F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 4 (celkem 22)

stanovena základní úhrada, která je pro všechny léčivé přípravky zařazené do referenční skupiny či skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků shodná a je základem pro stanovení úhrady konkrétního léčivého přípravku. Stanovení základní úhrady je tak základním stavebním kamenem správních řízení o stanovování a změnách výše a podmínek úhrady léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky zařazenými do této jedné konkrétní skupiny léčivých přípravků. Společnému řízení dále nebránila povaha věci, ani účel řízení anebo ochrana práv nebo oprávněných zájmů účastníků. Ústav ve správním řízení po shromáždění veškerých podkladů, shrnul výsledky zjišťování do hodnotící zprávy č. j. sukl64915/2015 vložené do spisu dne 14. 4. 2014. Účastníci řízení v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění byli oprávněni navrhovat důkazy a činit jiné návrhy v průběhu 15ti dnů ode dne zahájení řízení. Dne 5. 5. 2014 Ústav vložil do spisu pod č. j. sukl76921/2014 cenové reference a podklady ke stanovení základní úhrady a zároveň usnesením č. j. sukl77006/2014 prodloužil lhůtu pro navrhování důkazů a činění jiných návrhů stanovenou dle ustanovení 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění, a to do 21. 5. 2014 z důvodu pozdějšího vložení cenových referencí. Ústav v této lhůtě obdržel následující podání účastníků řízení: Dne 21. 5. 2014 bylo Ústavu doručeno podání účastníka řízení (2x v totožném znění plus doplňující podání obsahující terapeutická doporučení NICE), společnosti Hospira UK Limited, Royal Leamington Spa, IČ: 1923357, se sídlem Queensway, Royal Leamington Spa, CV31 3RW Warwickshire, Spojené království Velké Británie a Severního Irska, zastoupené B.E.L.C.A., s.r.o., se sídlem Křenova 438/7, 16200 Praha 6, Česká republika (dále jen Hospira ). Ve svém podání se účastník vyjadřuje zejména k Ústavem navrhované změně podmínek úhrady raltitrexedu v indikaci terapie kolorektálního karcinomu tak, že text: ve 2. linii paliativní chemoterapie kolorektálního karcinomu jako alternativní režim k irinotekanu či oxaliplatině v monoterapii a ke kombinované chemoterapii irinotekanem/fu/lv či oxaliplatinou/ Fu/Lv. navrhuje nahradit textem: ve 2. linii paliativní chemoterapie kolorektálního karcinomu jako alternativní režim k fluorouracilu u pacientů s projevy kardiotoxicity (způsobenými fluorouracilem či kapecitabinem), a to v kombinaci s irinotekanem či oxaliplatinou. K této navrhované změně účastník podotýká, že Ústav sice částečně vychází z odborných doporučení, nicméně ponechává v podmínkách úhrady odkaz na použití raltitrexedu v druhé linii léčby, přičemž tato okolnost je v rozporu s odbornými doporučeními, která jednoznačně uvádějí, že raltitrexed je alternativou k fluorouracilu/leukovorinu (5-FU/FA) v případě, že fluorouracil není tolerován nebo není vhodný např. z důvodu kardiotoxicity, a to v souvislosti s léčbou v první linii. Znění relevantních doporučení účastník přikládá. K uvedenému účastník dále rozvádí, že v dosavadních podmínkách úhrady použitý pojem 2. linie lze vykládat (1) buď jako použití po selhání první linie léčby 5-FU/FA (z důvodu toxicity) nebo její F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 5 (celkem 22)

nevhodnosti, kdy pokračování/zahájení prvoliniové léčby 5-FU/FA tedy není vhodné a použití raltitrexedu by v takovém případě bylo považováno za 2. linii léčby nebo použití při projevech toxicity (až) druholiniové terapie 5-FU/FA. Účastník je pak toho názoru, že výše citované odborné podklady vedou k možnosti A, tedy že raltitrexed se podává při projevech toxicity prvoliniové léčby nebo při nevhodnosti jejího podání (např. z důvodu kontraindikací). Z důvodu výše uvedené nejednoznačnosti podmínek úhrady a textu odborných doporučení proto účastník navrhuje následující formulaci podmínky úhrady pro indikaci kolorektálního karcinomu: Raltitrexed je hrazen: - v paliativní chemoterapii kolorektálního karcinomu jako alternativní režim k fluorouracilu u pacientů s projevy nesnášenlivosti při léčbě fluorouracilem či kapecitabinem nebo při nevhodnosti této léčby (např. z důvodu kontraindikací), a to v kombinaci s irinotekanem či oxaliplatinou. Ke svému podání účastník přikládá též doporučení NICE: Consider raltitrexed only for patients with advanced colorectal cancer who are intolerant to 5- fluorouracil and folinic acid, or for whom these drugs are not suitable (for example, patients who develop cardiotoxicity). Fully discuss the risks and benefits of raltitrexed with the patient. Dne 13. 6. 2014 Ústav obdržel doplnění vyjádření účastníka Hospira, jehož součástí je i řada studií dokládajících, že raltitrexed je alternativou užívanou již v rámci iniciální terapie metastatického kolorektálního karcinomu u těch pacientů, u kterých není podávání fluorouracilu snášeno nebo není vhodné. K jednotlivým předloženým publikacím: Kelly, 2013. Use of raltitrexed as an alternative to 5-fluorouracil and capecitabine in cancer patients with cardiac history: Jedná se o soubornou publikaci (review) shrnující výsledky dvaceti studií, které hovoří o výskytu kardiotoxicity u fluoropyrimidinů a raltitrexedu (průměrná incidence kardiotoxicity cca 5,0 % pro fluoropyrimidiny, pro raltitrexed nebyly v literatuře popsány žádné případy). Autoři publikace vyhodnocují raltitrexed jako vhodnou léčbu u pacientů s projevy kardiotoxicity (vyvolané fluoropyrimidiny) nebo s významným kardiovaskulárním rizikem. Kempin, 2002. Raltitrexed (Tomudex): An alternative choice in patients intolerant to 5-fluorouracil: Jedná se o případovou studii 59 pacientky s kolorektálním karcinomem s projevy nepřijatelné toxicity po 5-fluorouracilu (5-FU), která byla převedena na léčbu raltitrexedem (kterou snášela dobře a na terapii zůstávala v remisi). 79 letá pacientka s kolorektálním karcinomem léčená v adjuvanci 5-FU, u které byla léčba pro výskyt život ohrožujících nežádoucích účinků změněna na raltitrexed, který byl dobře tolerován. Kohne, 1997. Raltitrexed (Tomudex): an alternative drug for patients with colorectal cancer and 5- fluorouracil associated cardiotoxicity: Opět se jedná o studii případů, konkrétně o 2 případy fluorouracilem vyvolané závažné kardiotoxicity, u kterých nebyly po opakovaném podání raltitrexedu dále zaznamenávány žádné nežádoucí účinky na srdce. V diskuzi autoři dokládají v literatuře popsanou skutečnost, že poté, co se u pacientů projeví kardiotoxicita 5-FU, je nutné léčbu vysadit u pacientů s kolorektálním karcinomem je pak výběr účinných alternativ omezen, a takovou alternativou může být raltitrexed. Ransom, 2013. Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study: an audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines: Jednalo se o retrospektivní analýzu provedenou u pacientů převedených na raltitrexed z důvodu projevů kardiotoxicity (ve většině F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 6 (celkem 22)

případů se jednalo o anginu pectoris) na terapii zahrnující fluoropyrimidiny (5-FU + leukovorin, monoterapie kapecitabinem, FOLFOX, FOLFIRI, epirubicin/cisplatina/5-fu nebo kapecitabin). jednalo se celkem o 42 pacientů. Po prvním výskytu kardiotoxicity pokračovali 4 pacienti v původním režimu s přidáním nitrátů nebo blokátorů kalciových kanálů (ale stále u nich docházelo k projevům kardiotoxicity). Po přechodu na raltitrexed (buď v monoterapii nebo jako součást kombinovaného režimu) již žádné další projevy kardiotoxicity zaznamenány nebyly. Autoři publikace vyvozují závěr, že raltitrexed se u pacientů s kardiálními nežádoucími účinky vyvolanými terapií fluoropyrimidiny nepojí s kardiotoxicitou a je (z hlediska kardiotoxicity) bezpečnou léčebnou alternativou. Van Kuilenburg, 2000. Clinical Implications of Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) Deficiency in Patients with Severe 5-Fluorouracil-associated Toxicity: Identification of New Mutations in the DPD Gene: V publikaci je konstatována souvislost mezi sníženou aktivitou dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD) a toxicitou 5-FU. Volk J, 2001. Safe administration of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed in a DPD-deficient patient with metastatic colon cancer: jedná se o kazuistiku 59-letého pacienta s adenokarcinomem kolon, u kterého se při standardní adjuvantní terapii 5-FU (a folátem) objevila závažná stomatitida nereagující na léčbu, dysfagie, následovala závažná deprese kostní dřeně s periferní pancytopenií, febrilní leukopenie. Na základě této závažné nežádoucí reakce bylo formulováno podezření na defekt DPD, který se potvrdil u pacienta i u jeho syna. Došlo k vývoji metastáz onemocnění a pacientovi byla nasazena terapie irinotekanem, při progresi onemocnění oxaliplatina, při další progresi raltitrexed (bez závažných projevů toxicity). V publikaci jsou dále uvedeny údaje o výskytu snížené aktivity DPD, který je u neselektované populace s maligním onemocněním odhadován na 3 %. U těchto pacientů je pak zvýšené riziko výskytu fluoropyrimidiny indukované toxicity. U pacientek s karcinomem prsu byl dokonce hlášen výskyt deficience DPD u 5,8 % případů. Wilson, 2007. Adjuvant Therapy with Raltitrexed in Patients with Colorectal Cancer Intolerant of 5- Fluorouracil: British Columbia Cancer Agency Experience: Jednalo se o retrospektivní vyhodnocení výsledků terapie od 44 pacientů (39 pacientů ve stádiu III) léčených v adjuvanci 5-FU, kteří byli (po mediánu 2 cyklů) převedeni na raltitrexed. Procento pacientů, kteří zůstali bez relapsu a přežívali po dobu 3 let bylo 7,08% a 83,6 % (v uvedeném pořadí). Závěrem autoři konstatují, že adjuvantní léčba raltitrexedem je u pacientů, kteří jsou kontraindikovaní k dalšímu podávání 5-FU, bezpečná a účinná. Studie vychází z celkového počtu pacientů nasazených na adjuvanci 5-FU (1456 pacientů), pro intoleranci bylo na raltitrexed převedeno 44 z nich (3 %). K oběma výše uvedeným podáním Ústav souhrnně uvádí: předložené studie podporují závěr Ústavu (formulovaný již v návrhu hodnotící zprávy ze dne 14. 4. 2014), podle kterého je raltitrexed užíván jako alternativa fluoropyrimidinů u pacientů, u kterých není možné fluoropyrimidiny podat, a to ať už z důvodu jejich kontraindikace nebo z důvodu projevů nepřijatelné toxicity při léčbě fluoropyrimidiny. Dne 7. 4. 2014 obdržel Ústav plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven Ing. Marcele Malinové, narozené 25. 6. 1965, bytem Polní 331, 273 53 Hostouň, k zastupování a konání úkonů v rámci správních řízení vedených Ústavem, a to od 1. 4. 2014 do 30. 6. 2014. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 7 (celkem 22)

uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne 7. 7. 2014 Ústav opět obdržel plné moci udělené jednotlivými členy Svazu zdravotních pojišťoven výše uvedenému zaměstnanci Svazu zdravotních pojišťoven, Ing. Marcele Malinové, a to ve stejném rozsahu jako původní plné moci, platné od 1. 7. 2014 na dobu neurčitou. Vzhledem k této skutečnosti budou úkony ve správním řízení činěny vůči Ing. Marcele Malinové jako oprávněnému zástupci výše uvedených subjektů. V návaznosti na to byly uvedené plné moci vloženy do spisu. Dne 5. 5. 2015 Ústav vložil do spisu aktualizaci cenových referencí a metodik vyhledaných v rozhodném období po uplynutí 3 čtvrtletí od zahájení tohoto správního řízení ke dni 13. 4. 2015 pod č. j. sukl74496/2015. Dne 15. 6. 2015 Ústav obdržel vyjádření onkologické kliniky Všeobecné fakultní nemocnice v Praze. V uvedeném vyjádření je onkology podpořen požadavek, aby byl raltitrexed v terapii kolorektálního karcinomu hrazen v paliativní chemoterapii kolorektálního karcinomu jako alternativní režim k fluoropyrimidům u pacientů s projevy nesnášenlivosti léčby fluorouracilem či kapecitabinem nebo při nevhodnosti této léčby (např. z důvodu kontraindikací), a to v kombinaci s irinotekanem či oxaliplatinou nebo v monoterapii. K tomu onkologové dále uvádějí, že formulace ve 2. linii měla patrně vyjadřovat, že je raltitrexed lékem druhé volby při nevhodnosti či nemožnosti použití fluoropyrimidinů, které jsou pro léčbu kolorektálního karcinomu lékem první volby. Nicméně v klinické praxi mohou nastat situace, kdy bude podáván u kolorektálního karcinomu prvoliniově např. při známé intoleranci fluoropyrimidinů při léčbě předchozí malignity jiného typu, při neúnosném riziku kardiotoxicity, nebo když po prvním a jediném podání fluoropyrimidinů nemocný vyvine významnou toxickou reakci nejčastěji na podkladě mutace DPD. K vyjádření onkologů FTN Ústav uvádí, že poskytuje vyhovující vysvětlení stávající formulace podmínek úhrady v indikaci kolorektálního karcinomu. Dne 8. 2. 2016 Ústav vložil do spisu aktualizaci cenových referencí a metodik pod č. j. sukl39343/2016. Cenové reference byly vyhledány v rozhodném období po uplynutí dalších 3 čtvrtletí od zahájení tohoto správního řízení. Dne 15. 4. 2016 ukončil Ústav shromažďování podkladů pro rozhodnutí a o této skutečnosti informoval všechny účastníky řízení prostřednictvím sdělení sp. zn. SUKLS64840/2014, č. j. sukl119035/2016 ze dne 15. 4. 2016. Současně byli účastníci informováni, že v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění jsou oprávněni vyjádřit se k podkladům pro rozhodnutí ve lhůtě 10 dnů ode dne doručení předmětného sdělení. Ústav ve stanovené lhůtě neobdržel žádná podání účastníků řízení. F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 8 (celkem 22)

Ústav při rozhodování vycházel zejména z následujících podkladů: 1. SPC léčivých přípravků, dostupné na: http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php 2. Modrá kniha České onkologické společnosti verze 22, platnost od 1.3.2016 3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Colon Cancer. Version 2.2016 4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Rectal Cancer. Version 2.2016 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Malignant Pleural Mesothelioma. Version 2.2016 6. Van Cutsem E, Cervantes A, Nordlinger B, Arnold D. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii1 iii9, 2014. Dostupné na: http://annonc.oxfordjournals.org/content/25/suppl_3/iii1.full.pdf+html 7. Baas P, Fennell D, Kerr KM, Van Schil PE, Haas RL, Peters Son behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2015/26 Suppl 5:v31-v39. doi: 10.1093/annonc/mdv199. Dostupné na: https://annonc.oxfordjournals.org/content/26/suppl_5/v31.full.pdf+html 8. Gravalos C, Salut A, García-Girón C, García-Carbonero R, León AI, Sevilla I, Maurel J, Esteban B, García-Rico E, Murias A, Cortés-Funes H. A randomized phase II study to compare oxaliplatin plus 5-fluorouracil and leucovorin (FOLFOX4) versus oxaliplatin plus raltitrexed (TOMOX) as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer. Clin Transl Oncol. 2012 Aug;14(8):606-12. doi: 10.1007/s12094-012-0843-x. Epub 2012 Jul 19. 9. Deboever G, Hiltrop N, Cool M, Lambrecht G. Alternative treatment options in colorectal cancer patients with 5-fluorouracil- or capecitabine-induced cardiotoxicity. Clin Colorectal Cancer. 2013 Mar;12(1):8-14. doi: 10.1016/j.clcc.2012.09.003. Epub 2012 Oct 26. 10. Woods B, Paracha N, Scott DA, Thatcher N. Raltitrexed plus cisplatin is cost-effective compared with pemetrexed plus cisplatin in patients with malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer. 2012 Feb;75(2):261-7. doi: 10.1016/j.lungcan.2011.07.011. Epub 2011 Sep 19. 11. Rozhodnutí ze dne 15. 9. 2011 vydané pod sp. zn. SUKLS72427/2010, které nabylo právní moci dne 18. 10. 2011 12. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics metodology; new ATC/DDDs; www.whocc.no 13. Ransom D, Wilson K, Fournier M, Simes RJ, Gebski V, Yip D, Tebbutt N, Karapetis CS, Ferry D, Gordon S, Price TJ. Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study: an audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines. Ann Oncol. 2014 Jan;25(1):117-21. doi: 10.1093/annonc/mdt479. Epub 2013 Dec 2. 14. Liu Y, Wu W, Hong W, Sun X, Wu J, Huang Q. RALTITREXED-BASED CHEMOTHERAPY FOR ADVANCED COLORECTAL CANCER. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014 Apr;38(2):219-25. doi: 10.1016/j.clinre.2013.11.006. Epub 2013 Dec 30. Ústav vzal v úvahu všechny skutečnosti shromážděné v průběhu správního řízení, a to: F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 9 (celkem 22)

Charakteristiku léčivé látky, terapeutickou zaměnitelnost Léčivá látka raltitrexed (L01BA03) není uvedena ve vyhlášce č. 384/2007 Sb. a není terapeuticky zaměnitelná se žádnou referenční skupinou uvedenou v této vyhlášce. Raltitrexed 1 je folátový analog patřící do skupiny antimetabolitů, má silný inhibiční účinek na enzym thymidylátsyntetázu. Na rozdíl od jiných antimetabolitů, jako je 5-fluorouracil nebo methotrexát, působí raltitrexed jako přímý specifický inhibitor thymidylátsyntetázy, klíčového enzymu pro de novo syntézu nukleotidu thymidintrifosfátu (TTP), který je zapotřebí pro syntézu deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inhibice TS způsobuje fragmentaci DNA a buněčnou smrt. Raltitrexed je do buněk transportován pomocí redukované kyseliny listové jako nosiče (RFC) a pak je intenzívně polyglutamylován pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetázy (FPGS) na polyglutamátové formy, které přetrvávají v buňkách a jež jsou ještě účinnějšími inhibitory thymidylátsyntetázy. Polyglutamylace raltitrexedu zvyšuje schopnost inhibice thymidylátsyntetázy a prodlužuje délku inhibice v buňkách, což pravděpodobně zlepšuje jeho protinádorové působení. Polyglutamylace může také přispívat ke zvýšené toxicitě způsobené retencí přípravku v normálních tkáních. Podle platného SPC 1 léčivých přípravků s obsahem raltitrexedu jsou posuzované léčivé přípravky registrovány v následujících indikacích: - v paliativní léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu - v kombinaci s cisplatinou nebo oxaliplatinou v léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neoperovatelným maligním pleurálním mezoteliomem Postavení dle terapeutických doporučení: V Modré knize 2 je raltitrexed zmíněn pouze v první linii systémové paliativní chemoterapie stádia IV (metastatického) kolorektálního karcinomu (viz str. 66 doporučení): pro 1. linii lze rovnocenně použít cytostatika v intravenózní i perorální formě: 5-FU, irinotekan, kapecitabin, oxaliplatinu (výjimečně raltitrexed) a biologickou léčbu Pro druhou linii není léčba konkrétně uvedena: léčbu druhé linie je třeba posoudit individuálně s ohledem na PS (<2), rozsah onemocnění, předchozí odpověď na léčbu, výskyt nežádoucích účinků, komorbidity. V léčbě se pokračuje do progrese onemocnění. V léčbě maligního mezoteliomu pleury raltitrexed v postupech zmiňován není, pro léčbu 1. linie je jako standardní kombinace uváděna terapie cisplatinou + pemetrexedem. Zahraniční terapeutická doporučení: V doporučení NCCN pro léčbu karcinomu tlustého střeva (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Colon Cancer. Version 2.2016 3 ) ani v doporučení NCCN pro léčbu karcinomu rekta (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Rectal Cancer. Version 2.2016 4 ) není raltitrexed zmiňován. V doporučení NCCN pro léčbu maligního mezoteliomu pleury (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Malignant Pleural Mesothelioma. Version 2.2016 5 ) je v kombinačních režimech chemoterapie první i druhé linie uváděn pouze pemetrexed, raltitrexed doporučován není. F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 10 (celkem 22)

V doporučení ESMO (2014) 6 pro terapii kolorektálního karcinomu je raltirexed zmíněn velmi okrajově, jako alternativa použití fluorouracilu pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním (pro které je použití fluorouracilu kontraindikováno). V doporučení ESMO (2015) 7 pro terapii maligního mezoteliomu pleury je pro první linii léčby uvedeno, že pro terapii dubletem cisplatina + pemetrexed nebo raltitrexed bylo doloženo delší přežívání pacientů v randomizovaných studiích 3. fáze (Combination doublet chemotherapy of cisplatin, with either pemetrexed or raltitrexed, has shown a longer survival compared with cisplatin alone in randomised phase III trials). Ze znění uvedených terapeutických doporučení vyplývá, že použití raltitrexedu je u kolorektálního karcinomu vyhrazeno pro pacienty, u kterých není možná terapie fluoropyrimidiny (tj. je buď kontraindikována, nebo provázena závažnými nežádoucími účinky) a u maligního mezoteliomu pleury je raltitrexed méně používanou alternativou v kombinaci s cisplatinou (viz Modrá kniha 2 ). Proto Ústav považuje za vhodné na tomto místě shrnout dohledané údaje medicíny založené na důkazech, ze kterých vyplývá obdobná účinnost režimů s fluoropyrimidy a raltitrexedem i vhodná cílová skupina pacientů (tj. skupina pacientů, u kterých nelze fluoropyrimidiny podávat s ohledem na nepřijatelné projevy toxicity): Studie Gravalos, 2012 8 (což byla studie 2. fáze srovnávající režim FOLFOX4, tj. 5-fluorouracil + oxaliplatina, s režimem TOMOX, tj. oxaliplatina + raltitrexed, u celkem 191 pacientů) dokládá obdobnou účinnost porovnávaných režimů v první linii léčby pokročilého kolorektálního karcinomu a jejich rozdílné profily toxicity (režim TOMOX vykazoval statisticky významně menší hematologickou toxicitu, s nižším výskytem leukopenie /p=0,028/ a zejména neutropenie /p<0,0001/). Podle souborné publikace Deboever (2013) 9 (Alternative treatment options in colorectal cancer patients with 5-fluorouracil- or capecitabine-induced cardiotoxicity) je raltitrexed terapeutickou alternativou u těch pacientů s kolorektálním karcinomem, u kterých se projevila fluoropyrimidiny vyvolaná kardiotoxicita. K jednotlivým studiím srovnávajícím raltitrexed a fluorouracil publikace mimo jiné uvádí, že významným problémem léčby raltitrexedem je vysoká úmrtnost léčených pacientů (1,9% - 6%), což bylo často v důsledku nedostatečné úpravy dávkování s ohledem na renální clearance, ale někdy se jednalo i o neočekávané události zdálo se, že některých pacientů vedla dlouhodobá intracelulární retence raltitrexedu k nepředvídatelné toxicitě. Proto je při léčbě raltitrexedem nutné pečlivě sledovat renální funkce. Závěrem autoři publikace uvádějí, že u pacientů, u kterých se při léčbě kolorektálního karcinomu projevila kardiotoxicita fluoropyrimidinů, je vhodné se vyhnout jejich opětovnému podání (včetně podání 5-FU ve formě bolusu) a že u metastatického onemocnění v první a druhé linii byla zdokumentována účinnost a přijatelná toxicita alternativních režimů s použitím raltitrexedu (TOMOX: raltitrexed+oxaliplatina, raltitrexed+irinotekan). Též výsledky studie ARCTIC (Ransom, 2014) 13 dokládají, že raltitrexed je bezpečnou terapeutickou alternativou pro pacienty, u kterých se projevila fluoropyrimidiny vyvolaná kardiotoxicita, jelikož se u nich nepojí s výskytem významné kardiotoxicity. Podle metaanalýzy shrnující výsledky studií provedených celkem s 4655 pacienty (Liu, 2014) 14 nebyly zjištěny v indikaci léčby pokročilého kolorektálního karcinomu významné rozdíly mezi režimy na bázi fluoropyrimidinů a režimy na bázi raltitrexedu (raltitrexed vs fluoropyrimidiny: celkové přežití HR 1,06 [95%CI 0,96 1,17, p=0,23]). V této rozsáhlé metaanalýze však byly zjištěny rozdíly ve výskytu závažných F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 11 (celkem 22)

nežádoucích účinků stupně 3-4, a sice s vyšším výskytem anemie (p=0,001), astenie (p=0,002) a jaterních poruch (p=0,02) u režimů s raltitrexedem, a alopecie (p<0.00001) a stomatitidy/mukositidy (p<0.00001) v režimech s fluoropyrimidiny. S ohledem na výsledky této metaanalýzy Ústav konstatuje vyšší riziko závažných hematologických nežádoucích účinků u kombinačních režimů zahrnujících raltitrexed. Pro maligní mezoteliom pleury Ústav nezjistil existenci žádných studií srovnávajících účinnost raltitrexedu ve srovnání s pemetrexedem. K dispozici Ústavu je pouze článek autorů Woods, 2012 10 (Raltitrexed plus cisplatin is cost-effective compared with pemetrexed plus cisplatin in patients with malignant pleural mesothelioma.) zabývající se nákladovou efektivitou kombinačních režimů (pemetrexed+cisplatina a raltitrexed+cisplatina), který vychází z nepřímého srovnání účinnosti a bezpečnosti obou režimů. K tomuto Ústav pouze uvádí, že údaje o nákladové efektivitě nejsou obecně považovány za přenositelné mezi zeměmi, a proto nejsou závěry této práce pro správní řízení SUKLS64840/2014 relevantní. K tomu Ústav doplňuje, že nákladová efektivita kombinace raltitrexed+cisplatina ve srovnání s režimem pemetrexed +cisplatina byla posuzována i v minulém revizním správním řízení SUKLS72427/2010 11 a byla vyhodnocena jako náklady šetřící. S ohledem na výše uvedené Ústav došel k názoru, že raltitrexed zůstává léčebnou alternativou s přínosem zejména pro pacienty s kolorektálním karcinomem, u kterých je nevhodné další podávání fluorouracilu vzhledem k výskytu fluoropyrimidiny vyvolané kardiotoxicity. S ohledem na výše uvedené Ústav volí i referenční indikaci raltitrexedu: Referenční indikací je paliativní léčba pokročilého kolorektálního karcinomu. Referenční indikace byla zvolena v souladu s platným SPC léčivého přípravku Tomudex i zněním terapeutických doporučení (Modrá kniha 2, ESMO guidelines 6 ). Tato referenční indikace byla Ústavem formulována již v předchozím revizním správním řízení vedeném pod sp. zn. SUKLS72427/2010 11. V referenční indikaci pokročilého kolorektálního karcinomu jsou standardní terapií režimy zahrnující fluoropyrimidiny (fluorouracil nebo kapecitabin) v kombinačních režimech. Podle recentní souborné publikace (Deboever, 2013 9 ) je raltitrexed (v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotekanem) u pokročilého kolorektálního karcinomu terapeutickou alternativou fluoropyrimidinů a je užíván u těch pacientů s kolorektálním karcinomem, u kterých se projevila fluoropyrimidiny vyvolaná kardiotoxicita (jak dokládají i další podklady předložené účastníky řízení). Co se týče srovnání účinnosti režimů s fluoropyrimidiny a raltitrexedem, režimy s raltitrexedem ze srovnání vyšly jako srovnatelné (viz metaanalýza Liu, 2014 14 ). Co se týče nežádoucích účinků, profil toxicity režimů s raltitrexedem zahrnuje závažnou hematologickou toxicitu (anemie) a hepatotoxicitu (Liu, 2014 14 ). Publikace Deboever, 2013 9 navíc upozorňuje na poměrně vysokou mortalitu pacientů léčených raltitrexedem (1,9-6%), v některých případech spojenou s nedostatečnou úpravou dávkování u pacientů se sníženou funkcí ledvin. K tomu Ústav dodává, že srovnání režimů s raltitrexedem s režimy zahrnujícími fluoropyrimidiny tak, jak je poskytuje metaanalýza Liu, 2014 14, je provedeno pro obecnou populaci pacientů. Na druhé straně, publikace dokládají, že závažnými projevy toxicity fluoropyrimidinů je ohrožen pouze zlomek (cca 3%) F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 12 (celkem 22)

takovýchto pacientů (což jsou pacienti s defektem thimydilát syntetázy viz podklady předložené účastníkem Hospira v podání ze dne 13. 6. 2014, zejména Kohne, 1997; Wilson, 2007), proto považuje Ústav za vhodné vyhradit použití raltitrexedu v indikaci léčby kolorektálního karcinomu pouze pro pacienty s projevy závažné toxicity fluoropyrimidinů či s projevy kardiotoxicity. Jelikož v obdobné situaci jsou i pacienti, u kterých jsou fluoropyrimidiny kontraindikovány, považuje Ústav za vhodné pamatovat v užším vymezení cílové skupiny pacientů v indikačním omezení pamatovat i na pacienty s kontraindikací. Nebyla nalezena terapie v zásadě zaměnitelná, s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím. Stanovení obvyklé denní terapeutické dávky ( ODTD ) ODTD byla stanovena v předchozím revizním správním řízení sp. zn. SUKLS72427/2010 11 podle dávkování uvedeného v SPC léčivého přípravku TOMUDEX (3mg/m2 povrchu těla podaná ve formě krátkodobé intravenózní infuze (15 min). Nedojde-li k projevům toxicity, může se léčba opakovat každé 3 týdny). ODTD byla v uvedeném správním řízení stanovena pro referenční indikaci paliativní léčby pokročilého kolorektálního karcinomu a Ústav tuto referenční indikaci na základě posouzení shromážděných důkazů uvedeném výše zachoval. Dle ustanovení 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. se ODTD v rámci revize úhrad změní, je-li ve správním řízení prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad. Ústav posoudil dávkování v běžné klinické praxi a konstatuje, že se od poslední revize úhrad nezměnilo. Definovaná denní dávka (dále jen DDD ) 12 nebyla v tomto případě Světovou zdravotnickou organizací stanovena. V českých terapeutických postupech (Modrá kniha) 2 není dávkování raltitrexedu konkrétně uvedeno, a proto zůstává ODTD léčivé látky stanoveno podle dávkování uvedeného v platném SPC 1 léčivého přípravku TOMUDEX pro referenční indikaci paliativní léčby pokročilého kolorektálního karcinomu ( 3mg/m 2 povrchu těla každé 3 týdny ), a sice s použitím následujícího propočtu: 3 mg/m 2 * 1,73 m 2 (ideální povrch těla) / 21 (délka intervalu podávání) = 0,2471 mg Léčivá látka ATC Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) Frekvence dávkování raltitrexed L01BA03 0,2471 cyklické, každé 3 týdny DDD dle WHO Doporučené dávkování dle SPC nestanovena 3mg/m 2 povrchu těla každé 3 týdny Jelikož nebylo prokázáno, že obvyklé dávkování v běžné klinické praxi je odlišné od ODTD stanovené v předchozí revizi úhrad, výše ODTD se v souladu s ustanovením 15 odst. 8 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nemění a zůstává stanovena ve výši 0,2471 mg, frekvence dávkování cyklické. F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 13 (celkem 22)

Zařazení léčivých látek do skupin podle přílohy č. 2 Léčivá látka raltitrexed (L01BA03) je zařazena do skupiny č. 105 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (Antimetabolity analoga listové kyseliny, parenterální aplikace). 105 Skupina dle přílohy 2 ATC Léčivá látka antimetabolity - analoga listové kyseliny, parenterální aplikace L01BA01 L01BA03 L01BA04 methotrexát raltitrexed pemetrexed Jelikož přípravky s obsahem raltitrexedu jsou určeny k parenterální aplikaci a dle platného SPC léčivého přípravku TOMUDEX se jedná o analoga folátu (kyseliny listové) patřící do skupiny antimetabolitů, splňují podmínky pro zařazení do skupiny č. 105 přílohy 2 definované názvem antimetabolity - analoga listové kyseliny, parenterální aplikace. Ústav tedy léčivé přípravky s obsahem léčivé látky raltitrexed do skupiny č. 105 přílohy 2 zákona zařazuje. Maximální cenu Ústav v tomto řízení neposuzuje změnu maximální ceny. Stanovení podmínek úhrady a) Stávající podmínky úhrady Léčivý přípravek s obsahem léčivé látky raltitrexed (L01BA03) má v současné době stanoveny podmínky úhrady v tomto znění: A/ONK P: Raltitrexed je předepisován: - v 2. linii paliativní chemoterapie kolorektálního karcinomu jako alternativní režim k irinotekanu či oxaliplatině v monoterapii a ke kombinované chemoterapii irinotekanem/ Fu/Lv či oxaliplatinou/ Fu/Lv. - v kombinaci s cisplatinou nebo oxaliplatinou k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neoperovatelným maligním pleurálním mesotheliomem. (vysvětlivky: Fu = fluorouracil, Lv = leukovorin (kyselina listová) ) b) Stanovené podmínky úhrady Ústav posoudil možnost stanovení podmínek úhrady léčivého přípravku s obsahem raltitrexedu v souladu s ustanovením 39b zákona o veřejném zdravotním pojištění. Farmakologické vlastnosti léčivého přípravku vyžadují aplikaci ustanovení 39b odst. 10 písm. a) a c) téhož zákona a ustanovení 34 odst. 1 a 2, a 36 odst. 4 vyhlášky č. 376/2011 Sb., a proto mu Ústav stanovil tyto podmínky úhrady: A,E/ONK P: Raltitrexed je hrazen: F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 14 (celkem 22)

- v paliativní chemoterapii pokročilého kolorektálního karcinomu jako alternativa fluoropyrimidinů (fluorouracilu nebo kapecitabinu) u pacientů s projevy fluoropyrimidiny vyvolané kardiotoxicity nebo jiné závažné toxicity, nebo při nevhodnosti léčby fluoropyrimidiny (z důvodu kontraindikací), a to v kombinaci s irinotekanem či oxaliplatinou, nebo v monoterapii. - v kombinaci s cisplatinou k léčbě pacientů bez předchozí chemoterapie s neoperovatelným maligním pleurálním mesotheliomem. Odůvodnění: Ústav nahrazuje formulaci je předepisován formulací je hrazen, jelikož indikační omezení vymezuje situace, za kterých jsou předepisované léčivé přípravky hrazeny ze zdrojů zdravotního pojištění. Co se týče podmínky úhrady pro indikaci paliativní chemoterapie kolorektálního karcinomu, zde Ústav nahradil formulaci v 2. linii paliativní chemoterapie, pouze formulací u pacientů s projevy kardiotoxicity vyvolané fluoropyrimidiny nebo s projevy jiné nepřijatelné toxicity fluoropyrimidinů nebo při nevhodnosti léčby fluoropyrimidiny (z důvodu kontraindikací) jelikož uvedená formulace již předpokládá použití fluoropyrimidinů a dokládá nutnost přechodu na alternativní terapii, což může být tedy nutné ještě před dokončením terapie 1. linie. Uvedená změna je rovněž v souladu s vyjádřením prim. Sedláčkové (onkologie VFN): Patrně formulace ve 2. linii měla vyjadřovat, že je (raltitrexed) lékem druhé volby při nevhodnosti či nemožnosti použití fluoropyrimidinů, které jsou pro léčbu kolorektálního karcinomu lékem první volby. Nicméně v klinické praxi mohou nastat situace, kdy bude podáván u kolorektálního karcinomu prvoliniově např. při známé intoleranci fluoropyrimidinů při léčbě předchozí malignity jiného typu, při neúnosném riziku kardiotoxicity, nebo když po prvním a jediném podání fluoropyrimidinů nemocný vyvine významnou toxickou reakci nejčastěji na podkladě mutace DPD., které Ústav považuje za přijatelné a dostačující objasnění stávajícího stavu. Dále, s ohledem na skutečnosti shromážděné v průběhu tohoto řízení, a sice doporučení ESMO týkající se terapie pokročilého kolorektálního karcinomu (ESMO, 2014) 6 i na údaje z literatury (Deboever, 2013 9 ; Liu, 2014 14, Ransom, 2014 13 ) dokládající, že raltitrexed je v léčbě kolorektálního karcinomu alternativou fluoropyrimidinů (fluorouracilu a kapecitabinu) a nikoli oxaliplatiny či irinotekanu, Ústav mění dosavadní formulaci jako alternativní režim k irinotekanu či oxaliplatině v monoterapii a ke kombinované chemoterapii irinotekanem/ Fu/Lv či oxaliplatinou/ Fu/Lv na formulaci jako alternativa fluoropyrimidinů (fluorouracilu nebo kapecitabinu) u pacientů s projevy kardiotoxicity vyvolané fluoropyrimidiny nebo s projevy jiné nepřijatelné toxicity fluoropyrimidinů nebo při nevhodnosti léčby fluoropyrimidiny (z důvodu kontraindikací). K tomu Ústav doplňuje, že dostupné studie 9,13,14 prokazují srovnatelnou účinnost režimů s raltitrexedem pro pacienty s projevy fluoropyrimidiny-indukované kardiotoxicity (což implikuje předléčenost pacientů fluoropyrimidiny), nicméně obdobné výsledky lze očekávat i u pacientů kontraindikovaných k fluoropyrimidinům (např. z důvodu těžké renální insuficience, apod.). Dále, jelikož jsou k dispozici data jak pro kombinační režimy s oxaliplatinou a irinotekanem (Deboever, 2013) 9, tak i pro srovnání monoterapií (Liu, 2014 14, pozn. ústavu v publikaci byly poskytnuty subanalýzy srovnání monoterapií i srovnání kombinací s oxaliplatinou), považuje Ústav za vhodné uvést možnosti monoterapie i relevantních kombinací i v indikačním omezení. V indikaci kolorektálního karcinomu tedy Ústav: (1) úhradu raltitrexedu stanovil pouze specificky charakterizované skupině pacientů, u kterých nepřichází v úvahu standardní terapie fluoropyrimidiny a kteří, aby mohli být dále léčeni s obdobnou účinností terapie, musí být převedeni na náhradní F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 15 (celkem 22)

terapii raltitrexedem (2) opravil specifikaci toho, čeho je raltitrexed alternativou (tj. fluoropyrimidinů a ne oxaliplatiny, ani irinotekanu, ani jejich kombinací s fluoropyrimidiny) (3) jasně specifikoval, v jakých režimech podložených relevantními studiemi je možné raltitrexed podávat. Vzhledem k faktu, že v terapii maligního pleurálního mezoteliomu není v českých ani zahraničních doporučeních uváděna oxaliplatina, Ústav z podmínek úhrady vyloučil formulaci v kombinaci s oxaliplatinou. K preskripci léčivého přípravku s obsahem raltitrexedu jsou dle platného SPC LP Tomudex 1 odborně kompetentní specialisté se zkušenostmi s nádorovou chemoterapií, tedy onkologové ( Tomudex musí být aplikován nebo na jeho podávání musí dohlížet výhradně lékař, který má zkušenosti s nádorovou chemoterapií a s léčbou toxicity s ní spojené. ). Z uvedeného důvodu Ústav zařazuje do preskripčního omezení symbol E. Ústav vzhledem k výše uvedenému, s ohledem na účinnost a bezpečnost terapie, mění stávající podmínky úhrady A/ONK na nové podmínky úhrady A,E/ONK. K výroku 1. Ústav stanovil pro skupinu léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s léčivými přípravky s obsahem léčivé látky raltitrexed základní úhradu ve výši 443,2662 Kč za ODTD na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. f) v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Léčivé přípravky s obsahem léčivé látky raltitrexed jsou v zásadě terapeuticky zaměnitelné s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a obdobným klinickým využitím. Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že posuzované léčivé přípravky s obsahem léčivé látky raltitrexed ( dále jen posuzovaná skupina ) nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky č. 384/2007 Sb., stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Základní úhrada byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Základní úhrada ve výši 443,2662 Kč za ODTD vychází z nejnižší ceny výrobce v přepočtu na ODTD referenčního přípravku TOMUDEX IVN INF PLV SOL 1X2MG (cena výrobce 3587,74779346 Kč) zjištěné ve Španělsku. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění Do cenového srovnání v rámci posuzované skupiny byly zařazeny přípravky dostupné v České republice ve smyslu ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění se silou v rámci F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 16 (celkem 22)

intervalu nebo v níže specifikovaných případech i mimo interval. Dostupné přípravky jsou takové, jejichž podíl na celkovém objemu prodeje na trhu v České republice dosáhl v rozhodném období dle ustanovení 13 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. ve 4. čtvrtletí 2015, alespoň 3 % denních dávek přípravků s obsahem stejné léčivé látky. Údaje o prodeji přípravků získává Ústav z pravidelného hlášení distributorů podle ustanovení 77 odst. 1 písm. f) zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech, ve znění pozdějších právních předpisů. Posouzení dostupnosti se provádí přepočtem podle definovaných denních dávek (dále jen DDD ). Vzhledem k tomu, že je přepočet proveden v rámci jedné léčivé látky, je výsledek stejný jako při použití přepočtu přes ODTD. Nejsou-li DDD stanoveny nebo jsou-li pro tutéž léčivou látku stanoveny různé ODTD, např. v závislosti na lékové formě, jsou pro posouzení dostupnosti použity ODTD. Za dostupné jsou bez ohledu na jejich tržní podíl považovány i přípravky s platnou dohodnutou nejvyšší cenou (dále jen DNC ), s dohodou o úhradě a první až třetí podobný přípravek k léčivé látce. Rozhodné období je vztaženo k datu po uplynutí každých 3 kalendářních čtvrtletí po zahájení správního řízení, tedy ke dni 1. 1. 2016. Ceny byly zjišťovány u přípravků se silou v rámci intervalu. Pro léčivou látku raltitrexed i pro síly mimo interval, protože se dávkuje podle tělesných parametrů. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně byly přepočítány na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období dle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné čtvrtletí jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části stanovení ODTD. Od ceny pro konečného spotřebitele nalezené ve Španělsku (EUR) byla odečtena DPH ve výši 4,00 %, degresivní obchodní přirážka lékárny a degresivní obchodní přirážka distributora. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč čtvrtletním průměrem kurzu devizového trhu vyhlášeným Českou národní bankou za rozhodné období podle ustanovení 11 vyhlášky č. 376/2011 Sb., tj. za stejné období jako pro vyhodnocení dostupnosti výše. Zjištěné ceny výrobce byly vyděleny počtem ODTD v balení. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou za ODTD (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem je TOMUDEX IVN INF PLV SOL 1X2MG zjištěný ve Španělsku. Léčivá látka ODTD LP Síla Velikost balení raltitrexed 0,2471 mg TOMUDEX IVN INF PLV SOL 1X2MG 2 mg 1 injekční lahvička Cena výrobce* Počet ODTD/balení 3587,74779346 Kč 8,09388911 * cena výrobce v Kč očištěná o národní daně a obchodní přirážky přepočtená směnným kurzem mezi F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 17 (celkem 22)

státem, kde byla zjištěna, a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy raltitrexed (ODTD 0,2471 mg) Frekvence dávkování: cyklicky (3 mg/m 2 povrchu těla každé tři týdny) Interval: od 0,1236 mg do 0,4942 mg 0,2471 mg (ODTD) 443,2662 Kč (3587,74779346 Kč/8,09388911) 2 mg 3587,7475 Kč (443,2662 Kč/0,2471*2) Úhrada byla stanovena aritmeticky pro síly v intervalu podle ustanovení 18 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Úhrada byla stanovena aritmeticky i pro síly mimo interval, jelikož se jedná o přípravky dávkované podle tělesných parametrů. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Jelikož Ústav neobdržel souhlas všech zdravotních pojišťoven se zvýšením úhrady ve veřejném zájmu, Ústav základní úhradu podle ustanovení 16 odst. 1 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nenavýšil. Navýšení základní úhrady v souladu s ustanovením 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. Ústav porovnal nejnižší cenu v přepočtu za ODTD zjištěnou v kterékoli zemi EU oproti průměru druhé a třetí nejnižší ceny téhož přípravku (referenčního přípravku). Nejnižší cena výrobce zjištěná ve Španělsku je o 7,55 % nižší než průměr druhé a třetí nejnižší ceny výrobce téhož přípravku zjištěných v ostatních zemích EU. Podmínka odchylky pro navýšení úhrady uvedená v ustanovení 16 odst. 2 vyhlášky č. 376/2011 Sb. nebyla splněna. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. b) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla nalezena jiná srovnatelně účinná a nákladově efektivní terapie. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. c) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohodnutá nejvyšší cena léčivého přípravku náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a), nebo b) téhož zákona. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odst. 2 písm. d) zákona o veřejném zdravotním pojištění, protože nebyla zjištěna dohoda o úhradě léčivého přípravku F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 18 (celkem 22)

náležejícího do posuzované skupiny předložená nejpozději ve lhůtě k vyjádření se k podkladům pro rozhodnutí, která by byla nižší než základní úhrada vypočtená podle ustanovení 39c odst. 2 písm. a), b), nebo c) téhož zákona. Snížení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění Ústav neshledal důvody pro snížení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Stanovení základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění Léčivá látka raltitrexed je zařazena do skupiny číslo 105 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (antimetabolity - analoga listové kyseliny, parenterální aplikace). V této skupině přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění je zajištěn alespoň jeden plně hrazený dostupný přípravek se silou v rámci intervalu nenáležející do posuzované skupiny. Jedná se např. o METHOTREXAT EBEWE INF CNC SOL 1X50ML. Ústav ke dni vydání rozhodnutí ověřil, že cena původce plně hrazeného léčivého přípravku METHOTREXAT EBEWE INF CNC SOL 1X50ML dle Seznamu cen a úhrad k 1. 5. 2016 (SCAU160501) činí 1779,72 Kč, maximální cena pro konečného spotřebitele činí 2381,80 Kč, maximální úhrada ze zdravotního pojištění 2471,20 Kč. Uvedený léčivý přípravek tedy zůstává plně hrazen. Proto Ústav nepostupoval podle ustanovení 39c odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Období hodnocení dostupnosti je identické jako v případě výpočtu základní úhrady dle ustanovení 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění výše. Informativní přepočet na maximální úhradu pro konečného spotřebitele publikovanou v Seznamu cen a úhrad léčiv: Kód LP Název LP Doplněk Výše úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad (Kč) 0146121 TOMUDEX INF PLV SOL 1X2MG 4 672,84 Informativní přepočet úhrady na hodnotu publikovanou v Seznamu cen a úhrad je proveden dle vzorce UHR LP = [JUHR LP x sazba + NÁPOČET / (počet ODTD v balení ref. LP / počet ODTD v balení LP) ] x DPH ze stanoviska Ministerstva zdravotnictví č. j. MZDR73123/2011 vydaného dne 9. 11. 2011. Odhad dopadu na prostředky veřejného zdravotního pojištění Na základě výše úhrady předmětné skupiny v zásadě terapeuticky zaměnitelných přípravků odhaduje Ústav dopad na prostředky veřejného zdravotního pojištění jako neutrální. Odhad byl zpracován na základě spotřeb přípravků za rok 2013 a porovnání s úhradou platnou k 1. 1. 2014. F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 19 (celkem 22)

Vzhledem k tomu, že revizi úhrad Ústav zahájil v roce 2014, je jako srovnávací úhrada před začátkem revize brána úhrada uvedená v Seznamu cen a úhrad k 1. 1. 2014. Tento postup Ústav uplatňuje konzistentně na všechna správní řízení a tím je zajištěna vzájemná porovnatelnost výstupů Ústavu. Ústav při posouzení dopadu změny úhrady na prostředky veřejného zdravotního pojištění zohledňuje situaci, kdy je cena pro konečného spotřebitele (MFC) nižší než úhrada. Pro situaci, kdy je přípravek reálně obchodován za cenu nižší než je jeho úhrada, počítá Ústav s tím, že pojišťovna takový přípravek reálně uhradí pouze do výše jeho reálné ceny pro konečného spotřebitele. Úprava úhrady oproti základní úhradě včetně stanovení další zvýšené úhrady Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 376/2011 Sb. nebyla provedena, o úpravu nebylo v průběhu řízení žádáno. Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace nebo určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Úprava úhrady oproti základní úhradě nebyla provedena ani v předchozím revizním řízení sp. zn. SUKLS72427/2010 11. K výroku 2. Ústav na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. e) a dle ustanovení 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění nezařazuje léčivý přípravek kód SÚKL: název: doplněk názvu: 0146121 TOMUDEX IVN INF PLV SOL 1X2MG do žádné referenční skupiny dle vyhlášky č. 384/2007 Sb. Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, účinnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen "referenční skupina"), tak jak jsou stanoveny vyhláškou č. 384/2007 Sb. a proto uvedený přípravek do žádné referenční skupiny nezařazuje. Ústav mění výši úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě ustanovení 15 odst. 9 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění tak, že nově činí 3587,75 Kč. Jak je uvedeno ve výroku č. 1 tohoto rozhodnutí, a to na základě skutečností uvedených v odůvodnění tohoto výroku, byla změněna výše úhrady za jednotku lékové formy. Výše úhrady za balení uvedené potraviny pro zvláštní lékařské účely byla stanovena jako součin úhrady za jednotku lékové formy a počtu jednotek lékové formy v balení. Výsledná úhrada byla zaokrouhlena na dvě desetinná místa. Ústav mění podmínky úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku na základě F-CAU-013-12N/09.07.2015 Strana 20 (celkem 22)