Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Hradec J. Fixní kombinace ezetimibu a simvastatinu. Remedia 2007; 17: 238 246. Existuje dostatek přesvědčivých důkazů o tom, že snížení plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu vede ke snížení kardiovaskulární morbidity i mortality. Stávající doporučení pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění aterosklerotického původu definují cílové hodnoty plazmatických lipidů, kterých by se mělo hypolipidemickou léčbou dosáhnout. Tyto cílové hodnoty se pod tíhou důkazů z nových intervenčních hypolipidemických studií neustále snižují. Nejúčinnějšími a nejužívanějšími hypolipidemickými léky současnosti jsou statiny. Epidemiologické observační studie však ukazují, že cílových hodnot plazmatických lipidů dosahuje jen část nemocných léčených statiny, a to i při titraci statinu do vysokých denních dávek. Zdvojnásobení denní dávky statinu totiž vede k dalšímu snížení hladiny LDL cholesterolu jen o 6 %. Nedávno se do klinického používání dostal ezetimib nový lék, který specificky inhibuje absorpci cholesterolu ze střeva. Kombinace ezetimibu se statinem představuje duální inhibici cholesterolu jeho tvorby v játrech statinem a jeho vstřebávání ze střeva ezetimibem. Tato duální inhibice vede k dodatečnému poklesu plazmatické koncentrace LDL cholesterolu přibližně o 20 % proti monoterapii statinem, tedy více než několikanásobná up-titrace statinu do vysokých dávek. Podávání kombinace 10 mg ezetimibu s 10 mg simvastatinu vedlo ve studiích k dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l u 75 % nemocných, zatímco monoterapií simvastatinem podávaným v dávce 20 mg denně bylo dosaženo cílových hodnot u méně než 50 % nemocných. Kombinace 10 mg ezetimibu s vyššími dávkami statinů dokáže snížit plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu až o 60 %, což je snížení, které podle výsledků studií vede k regresi stávajících aterosklerotických plátů. Monoterapií ani nejúčinnějšími statiny nelze takového razantního snížení koncentrace LDL cholesterolu dosáhnout. V současnosti je na náš trh uváděna fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem v jedné tabletě. Lze předpokládat, že tato fixní kombinace zvýší adherenci nemocných ke kombinační hypolipidemické léčbě. Klíčová slova: duální hypolipidemická léčba ezetimib simvastatin fixní kombinace. Summary Hradec J. Fixed combination ezetimibe-simvastatin. Remedia 2007; 17: 238 246. Sufficient compelling evidence is available to demonstrate that the reduction in plasma levels of total and LDL cholesterol results in lower cardiovascular morbidity and mortality. The current recommendations for prevention of cardiovascular disease of atherosclerotic origin define the target plasma lipid levels to be achieved by hypolipidemic treatment. These target levels are progressively lowered under the weight of new evidence emerging from recent interventional hypolipidemic studies. Statins are currently the most effective and most commonly used hypolipidemic agents. Nevertheless, the epidemiological observational studies show that the target plasma lipid levels have only been achieved in a part of patients treated with statins despite high dose titration. A double daily dose of statin only decreases the LDL-cholesterol level by additional 6 % compared to the initial daily dose. Ezetimibe, a novel selective intestinal cholesterol absorption inhibitor, has recently been authorized for clinical use. The combination ezetimibe-statin provides dual cholesterol inhibition, i.e. inhibition of cholesterol production in the liver by statin and of cholesterol intestinal absorption by ezetimibe. This dual inhibition is effective in reducing the plasma level of LDL-cholesterol by additional about 20 % compared to statin monotherapy, i.e. is more effective than substantial uptitration to high doses of statin. The combination of 10 mg of ezetimibe with 10 mg of simvastatin has been reported to achieve the target level of LDL-cholesterol of < 2.6 mmol/l in 75 % of patients while monotherapy with 20 mg of simvastatin is comparably effective in less than 50 % of patients. The combination of 10 mg of ezetimibe with higher doses of statins is able to reduce the plasma level of LDL-cholesterol by up to 60 % and such an important reduction reportedly leads to regression of atherosclerotic plaques. Monotherapy, even with the most effective statins, is not able to achieve such a dramatic reduction in LDL-cholesterol levels. Fixed combination ezetimibe-simvastatine in a single tablet is now being launched in the Czech Republic. It is expected to increase the patient compliance with hypolipidemic treatment. Key words: dual hypolipidemic therapy ezetimibe simvastatin fixed combination. Farmakologická skupina Léãiva ovlivàující hladinu lipidû (hypolipidemika). Inhibitor HMG-CoA reduktázy (simvastatin) v kombinaci s léãivem ovliv- Àujícím vstfiebávání cholesterolu (ezetimib). ATC kód: C10BA02. Chemické a fyzikální vlastnosti Ezetimib je chemicky 1-(4-fluorofenyl)- -3(R)-[3-(4-fluorofenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinon. Simvastatin je chemicky (1S,3R,7S,8S, 8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetra- hydropyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl- -1,2,3,7,8,8a-hexahydronaftalen-1-yl-2,2- -dimethylbutanoát (obr. 1). Sumární vzorec: ezetimib: C 24 H 21 F 2 NO 3 simvastatin: C 25 H 38 O 5 Molekulová hmotnost: ezetimib: 409,43 simvastatin: 418,58 Ezetimib je bíl krystalick prá ek nerozpustn ve vodû a velmi snadno rozpustn v organick ch rozpou tûdlech, jako je methanol a aceton. Ve vlhkém prostfiedí je hygroskopick. Simvastatin je bíl nebo témûfi bíl krystalick prá ek. Je prakticky nerozpustn ve vodû, velmi snadno rozpustn v dichlormethanu, v chloroformu, snadno rozpustn v 96% lihu. Mechanismus úãinku, farmakodynamika Simvastatin je kompetitivní inhibitor hydroxymethylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázy, enzymu, kter katalyzuje pfiemûnu hydroxymethylglutaryl CoA na mevalonát a jehoï aktivita je nejdûleïitûj ím regulaãním prvkem v syntéze cholesterolu. Simvastatin, stejnû jako ostatní statiny, sniïuje plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu kombinací up-regulace receptorû pro LDL cholesterol a sníïením uvolàování LDL cholesterolu do cirkulace. Mnoha klinick mi studiemi bylo prokázáno, Ïe sní- Ïení koncentrace LDL cholesterolu statiny vede ke sníïení v skytu rûzn ch akutních klinick ch manifestací ischemické choroby srdeãní (napfi. infarktû myokardu, nestabilní anginy pectoris, nutnosti revaskularizaãních v konû, ale i koronárních úmrtí) nebo cerebrovaskulární ischemické choroby (ischemické cévní mozkové pfiíhody) o 25 60 % a ke sníïení celkové mortality o pfiibliïnû 30 % [1]. Simvastatin je jedním z prvních statinû, které byly v tomto smû- 238
ru extenzivnû i intenzivnû studovány v klinick ch studiích. Byla s ním napfiíklad provedena pfielomová klinická studie 4S [2], která pfied více neï 10 lety zahájila novou éru v kardiovaskulární prevenci. Pro léãbu simvastatinem bylo prokázáno v znamné sníïení morbidity i mortality u irokého spektra osob s rûzn mi plazmatick mi koncentracemi LDL cholesterolu i rûzn m stupnûm kardiovaskulárního rizika [3]. Ezetimib je první látkou z nové tfiídy inhibitorû intestinální absorpce cholesterolu, která blokuje vstfiebávání jak cholesterolu ze Ïluãe, tak i cholesterolu pocházejícího z potravy, aniï by bylo ovlivnûno vstfiebávání triacylglycerolû a vitaminû rozpustn ch v tucích [4]. Ezetimib je selektivní inhibitor absorpce cholesterolu v kartáãovém lemu membrány enterocytu. Blokáda vstfiebávání je dûsledkem pfiímého úãinku léãiva na transportní protein Niemann-Pick C1- -like 1 protein (NPC1L1). Tento protein, kter hraje v resorpci cholesterolu klíãovou roli, je pfiítomen zejména v proximální ãásti tenkého stfieva, tedy v místech maximálního vstfiebávání cholesterolu. Blokáda je selektivní a vysoce úãinná, takïe absorpce je inhibována aï z 92 96 %. Díky enterohepatálnímu obûhu cholesterolu, kter má asi 4krát vût í obrat, neï je pfiíjem cholesterolu v potravû, je úãinek ezetimibu do velké míry nezávisl na pfiíjmu cholesterolu v potravû. To znamená, Ïe úãinek je zachován i pfii pfiísné antiaterogenní dietû. Jak lze z jeho mechanismu úãinku oãekávat, ezetimib u nemocn ch s primární hypercholesterolémií v znamnû sniïuje plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu (p < 0,001 vs. placebo) a má pfiitom pfiízniv vliv i na triacylglyceroly a HDL cholesterol [5]. Plazmatická koncentrace cholesterolu je udrïována ze dvou zdrojû endogenní syntézou v játrech nebo v men í mífie i v dal- ích tkáních a vstfiebáváním z tenkého stfieva. Cholesterol, kter je vstfiebáván ze stfieva, pochází dílem ze Ïluãe a dílem z potravy. PfiibliÏnû polovina ho odchází stolicí a polovina se ho reabsorbuje (enterohepatální cyklus cholesterolu) viz obr. 2. Lék, kter inhibuje oba zdroje cholesterolu, by mûl sniïovat plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu více neï lék, kter inhibuje pouze jeden z tûchto zdrojû. Tento teoretick pfiedpoklad se plnû potvrdil jak v experimentech na zvífiatech, tak i v klinick ch studiích u lidí. V sledky klinick ch studií opakovanû prokázaly, Ïe léãba kombinací ezetimibu se simvastatinem vede k v znamnû vût ímu poklesu LDL cholesterolu neï léãba samotn m statinem [6]. ezetimib C 24 H 21 F 2 NO 3 m. h. 409,43 simvastatin C 25 H 38 O 5 m. h. 418,58 Obr. 1 Chemické strukturní vzorce simvastatinu a ezetimibu. Farmakokinetické vlastnosti Fixní kombinace ezetimibu a simvastatinu pfiedstavuje biologick ekvivalent souãasnû podávanému ezetimibu a simva- Obr. 2 Cholesterol pochází ze dvou zdrojů: ze syntézy v játrech a z absorpce ze střeva. Do střeva se cholesterol dostává jednak z potravy, jednak ze žluče v rámci enterohepatálního cyklu. 239
Příklad léčivého přípravku obsahujícího fixní kombinaci ezetimib/simvastatin. Ezetimib je konjugován s kyselinou glukuronovou v intestinální mukóze stfieva na ezetimib-glukuronid. V játrech probíhá dal- í glukuronidace a z malé ãásti pfiemûna na ketolátky. Z jater se ezetimib/ezetimib- -glukuronid dostává krevním obûhem zpût do kartáãového lemu enterocytû, kde dochází ke kumulaci navázáním na Niemann-Pick C1-like 1 protein. Po 30 minutách od perorálního podání radioaktivnû znaãeného ezetimibu dosáhla radioaktivita ezetimib-glukuronidu v plazmû 90 % a nezmûnûného ezetimibu < 5 % celkového záfiení. Po 24 hodinách byl v plazmû nalézán pouze konjugát ezetimibu. Stolicí se vylouãí zhruba 80 % podaného ezetimibu. Plazmatick poloãas eliminace ezetimibu je vzhledem k enterohepatálnímu cyklu obtíïnû stanoviteln, byl odhadnut na 22 30 hodin. Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY EZETIMIBU A SIMVASTATINU statinu v oddûlen ch lékov ch formách. Pfiehled základních farmakokinetick ch parametrû je uveden v tab. 1. ezetimib ezetimib-glukuronid simvastatin biologická dostupnost F (%) 5 ãas k dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 4 12 1 2 2 maximální plazmatická koncentrace c max (ng/ml) 3 5 45 71 0,3 plocha pod kfiivkou plazmatické koncentrace AUC (ng*h/ml) 41 98 440 720 42 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 99,7 88 92 95 distribuãní objem V d (l) 105 jaterní metabolismus glukuronidace hydrol za neaktivního laktonu na aktivní β-hydroxykyselinu; substrát pro CYP 3A4 vyluãování ledvinami (%) 11 13 vyluãování do stolice (%) 80 60 biologick poloãas t 1/2 (h) 22 30 1,9 Ezetimib Biologická dostupnost ezetimibu nebyla zkoumána, protoïe nebyla pfiipravena injekãní forma ezetimibu nutná pro srovnání koncentrací po perorálním a parenterálním podání. Ezetimib je ve stfievû rychle vstfiebáván enterocyty, kde je glukuronidován (uridin-5 -difosfát-glukuronosyltransferázami UGT1A1, UGT1A3, UGT2B15) na aktivní glukuronid ezetimibu SCH 60663. Po jednorázovém podání 10 mg ezetimibu bylo dosaïeno maximální koncentrace 45 71 ng/ml v plazmû za 1 2 hodiny u glukuronidovaného metabolitu, vstfiebávání nezmûnûného ezetimibu bylo pomalej í (4 12 hod.) a dosaïené maximální koncentrace byly v raznû niï í (3 5 ng/ml). Pfii opakovaném podávání 10 mg ezetimibu se maximální plazmatická koncentrace celkového ezetimibu pohybovala okolo 130 ng/ml. Souãasn pfiíjem potravy nemûl (s v jimkou velmi tuãného jídla) vliv na vstfiebávání ezetimibu. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se z velké ãásti váïí na plazmatické bílkoviny, ezetimib z 99,7 %, ezetimib-glukuronid z 88 92 %. Pfii mûfiení plazmatické koncentrace v ãase byla získána kfiivka s mnoha vrcholy indikující enterohepatální cyklus ezetimibu. Distribuãní objem je 105 litrû. Simvastatin Biologická dostupnost simvastatinu se pohybuje pouze kolem 5 %, protoïe dochází k v raznému first-pass metabolismu simvastatinu pfii prvním prûchodu játry. Potrava neovlivàovala dostupnost simvastatinu. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaïeno po 2 hodinách. Simvastatin se akumuluje v orgánu primárního pûsobení v játrech. Simvastatin i jeho metabolity se vysoce váïí na bílkoviny krevní plazmy (95 %). Simvastatin je neaktivní lakton, kter se in vivo snadno rozkládá na farmakologicky aktivní β-hydroxykyselinu a dal í metabolity. Metabolity statinu se vyluãují pfieváïnû stolicí (60 %), v moãi bylo nalezeno 13 % podané látky. Po nitroïilní aplikaci β-hydroxykyseliny jako metabolitu dosahoval její biologick poloãas eliminace v prûmûru 1,9 hodiny. Speciální populace U star ích pacientû byly pozorovány vy í koncentrace ezetimibu bez vlivu na sníïení hladin cholesterolu a zv ení frekvence neïádoucích úãinkû. Farmakokinetika u dûtí star ích 10 let je obdobná jako u dospûl ch. Pfii stfiedním a tûïkém selhávání jater je nutná úprava dávkování, u ledvinové nedostateãnosti není nutné upravovat dávky. Klinické zku enosti V sledky klinické studie, do které bylo zahrnuto 887 nemocn ch s primární hypercholesterolémií, ukázaly, Ïe kombinace ezetimib/simvastatin byla v znamnû úãinnûj í (p < 0,001) ve sníïení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu neï simvastatin samotn [7]. V této studii byli nemocní randomizováni k jednomu z následujících 4 léãebn ch reïimû: 1) ezetimib 10 mg; 2) simvastatin 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg; 3) kombinace ezetimibu 10 mg 240
a simvastatinu 10 mg, 20 mg, 40 mg nebo 80 mg; 4) placebo. Podávání kombinace ezetimibu s rûzn mi dávkami simvastatinu vedlo k prûmûrnému sníïení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu o 53,2 % proti prûmûrnému sníïení o 38,5 % pfii monoterapii simvastatinem (p < 0,001). V znamné léãebné rozdíly mezi kombinací a monoterapií byly zji tûny pfii podávání v ech denních dávek simvastatinu (graf 1). Pfii léãbû kombinací ezetimibu 10 mg se simvastatinem 80 mg byl prûmûrn pokles LDL cholesterolu o 61 % z v chozí hodnoty. Vedle v znamného sníïení LDL cholesterolu byl pozorován pfiízniv efekt i na jiné komponenty lipidového spektra. Pfii léãbû kombinací ezetimib/simvastatin stoupla napfi. plazmatická koncentrace HDL cholesterolu v prûmûru o 8,2 % vs. 7,6 % pfii monoterapii simvastatinem (ns), koncentrace triacylglycerolû se sníïila v prûmûru o 28 % vs. 15,2 % (p < 0,001) a pomûr LDL/HDL cholesterolu poklesl o 56 % vs. 42 % (p < 0,001). Pozoruhodné je, Ïe se pfii kombinaãní léãbû sníïily také daleko více markery zánûtu neï pfii monoterapii, napfi. CRP o 33,3 % vs. 8,7 % (p < 0,001). V sledky v této studii byly dosaïeny kombinací tablety ezetimibu 10 mg a tablety simvastatinu o pfiíslu né dávce. Nicménû, v sledky dal í studie jasnû demonstrovaly u 1528 nemocn ch s primární hypercholesterolémií, Ïe léãba kombinovanou tabletou ezetimib/simvastatin je bioekvivalentní podávání obou tûchto léãiv v samostatn ch tabletách [8]. V této studii vedlo podávání kombinované tablety 10/10 mg k prûmûrnému sníïení koncentrací LDL cholesterolu o 44,8 %, tablety 10/20 mg o 51,9 %, tablety 10/40 mg o 55,2 % a tablety 10/80 mg dokonce o 60,2 %! To je velmi v znamné, protoïe z regresních hypolipidemick ch studií víme, Ïe k tomu, aby se navodila regrese aterosklerotického plátu (a ne jen zpomalení jeho progrese), je zapotfiebí sníïit plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu nejménû o 50 % jeho v chozí hodnoty [9]. Z klinického hlediska je také dûleïité, Ïe kombinace ezetimibu se simvastatinem umoïní dosáhnout cílové hodnoty LDL cholesterolu u v znamnû vy ího poãtu nemocn ch, s niï í dávkou simvastatinu a s ménû titracemi dávky neï monoterapie simvastatinem. Tak napfi. ve studii se 710 vysoce rizikov mi nemocn mi s koncentrací LDL cholesterolu 3,5 mmol/l dosáhlo cílové hodnoty LDL cholesterolu < 2,6 mmol/l jiï po 5 t dnech 75 % nemocn ch léãen ch kombinací ezetimib/simvastatin 10/10 mg proti pouze 46 % nemocn ch léãen ch monoterapií simvastatinem v dávce 20 mg [10]. Nemocní léãení kombinací ezetimib/simvastatin v dávce 10/10 mg mûli pfiibliïnû 3,6krát vy í pravdûpodobnost, Ïe dosáhnou cílové hodnoty koncentrace LDL cholesterolu neï nemocní s monoterapií simvastatinem v dávce 20 mg. Odpovídající pravdûpodobnost pro nemocné léãené kombinací ezetimib/simvastatin v dávce 10/20 mg byla vy í 6krát a pro kombinaci ezetimib/simvastatin v dávce 10/40 mg dokonce 8krát. Navíc, jen u nûkolika nemocn ch léãen ch kombinaãní léãbou bylo potfieba zvy ovat dávku simvastatinu. Napfiíklad 75 % nemocn ch léãen ch kombinací ezetimib/ simvastatin 10/10 mg dosáhlo cílové hodnoty hladiny LDL cholesterolu bez nutnosti zvy ovat dávku simvastatinu. U nemocn ch léãen ch monoterapií simvastatinem v dávce 20 mg to bylo ménû neï 50 %. Kombinace ezetimibu se simvastatinem se ukázala b t velmi úãinná také u nemocn ch s velmi vysok m kardiovaskulárním rizikem, u kter ch je potfiebné v razné sní- Ïení hladiny LDL cholesterolu. Napfiíklad u nemocn ch s diabetes mellitus 2. typu byla léãba kombinací ezetimib/simvastatin 10/20 mg úãinnûj í neï léãba zdvojnásobenou dávkou statinu a vedla u vût iny nemocn ch k dosaïení cílov ch hodnot koncentrace LDL cholesterolu [11]. Hypolipidemická úãinnost kombinace ezetimib/simvastatin byla porovnávána nejenom proti monoterapii simvastatinem, ale i proti monoterapii ostatními statiny. Jedna ze studií srovnávala úãinnost kom- Graf 1 Srovnání účinnosti kombinace ezetimibu (10 mg) s nízkou dávkou simvastatinu (10 mg) s účinností různých dávek samotného simvastatinu na snížení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu; podle [8] Bays, et al., 2004. Graf 2 Srovnání účinnosti kombinace ezetimibu (10 mg) s nízkou dávkou atorvastatinu (10 mg) s účinností různých dávek samotného atorvastatinu na snížení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu; podle [16] Kosoglou, et al., 2004. 241
binace ezetimib/simvastatin s atorvastatinem u 788 nemocn ch, ktefií byli randomizováni buì k monoterapii atorvastatinem v základní dávce 10 mg titrované v 6t denních intervalech na 20 mg, 40 mg a 80 mg dennû, nebo ke kombinaãní léãbû ezetimib/simvastatin v dávce 10/10 mg titrované v 6t denních intervalech na 10/20 mg, 10/40 mg a 10/80 mg dennû [12]. Primárním cílem této studie bylo sní- Ïení LDL cholesterolu po 6 t dnech léãby. V této dobû vedlo podávání kombinace ezetimib/simvastatin 10/10 nebo 10/20 mg k v znamnû vût ímu sníïení hladin LDL cholesterolu (o 46 % a 50 %) neï podávání atorvastatinu v dávce 10 mg (o 37 %; p < 0,05). V prûbûhu celé studie vykazovala kombinace ezetimib/simvastatin vy - í úãinnost ve sníïení koncentrace LDL cholesterolu neï atorvastatin. Podobnû byla kombinace úãinnûj í i ve sníïení koncentrace celkového cholesterolu, non-hdl cholesterolu, apolipoproteinu B a ve zv - ení hladiny HDL cholesterolu. Pfiízniv úãinek duální inhibice LDL cholesterolu kombinací ezetimibu a statinu není samozfiejmû omezen jen na kombinaci se simvastatinem. V znamné zv ení hypolipidemické úãinnosti bylo stejnû tak pozorováno i pfii léãbû kombinací ezetimibu s ostatními statiny lovastatinem [13], pravastatinem [14], atorvastatinem viz graf 2 [15] a rosuvastatinem [16]. V metaanal ze dat celkem 2382 nemocn ch s primární hypercholesterolémií vedlo podávání kombinace ezetimibu s nûkter m ze 4 statinû (lovastatin, pravastatin, atorvastatin a simvastatin) po dobu 12 t dnû k v znamnû v raznûj ímu sníïení hladiny LDL cholesterolu (p < 0,01), celkového cholesterolu, triacylglycerolû, non-hdl cholesterolu a apolipoproteinu B neï monoterapie pfiíslu n m statinem viz graf 3 [17]. Také koncentrace HDL cholesterolu se pfii podávání kombinace zv ila v znamnû více (p < 0,01). Pfii kaïdé dávce statinu vedlo pfiidání ezetimibu k v raznûj ímu hypolipidemickému úãinku neï zdvojnásobení dávky statinu. V znamné zv ení hypolipidemického úãinku po pfiidání ezetimibu k léãbû statinem bylo nezávislé na druhu statinu a bylo konzistentní ve v ech podskupinách nemocn ch (podle vûku, pohlaví, pfiítomnosti hypertenze nebo diabetes mellitus nebo v chozích hodnot lipidogramu). Graf 3 Srovnání účinnosti kombinace ezetimibu (10 mg) s různými statiny s účinností monoterapie jednotlivými statiny na snížení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu; podle [24] LaRosa, 2005. Zafiazení do souãasné palety léãiv Ischemická choroba srdeãní (ICHS) je ve v ech industrializovan ch zemích vãetnû âr vedoucí pfiíãinou úmrtí a v znamn m zpûsobem zatûïuje spoleãnost tím, Ïe spotfiebovává znaãnou ãást zdrojû vûnovan ch do zdravotních systémû a vede ke ztrátû produktivity. V USA pfiedstavuje souãet roãních nákladû na léãení pacientû s ICHS a u l ch v dûlkû takfika 100 miliard USD [18]. Zv ená plazmatická koncentrace celkového a zejména LDL cholesterolu je jedním z hlavních nezávisl ch rizikov ch faktorû pro rozvoj a progresi aterosklerózy a jejích následn ch klinicky manifestních forem vãetnû ICHS [1]. Celá fiada velk ch a dobfie proveden ch randomizovan ch klinick ch studií pfiesvûdãivû ukázala, Ïe úãinná hypolipidemická léãba vedoucí ke sníïení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu vede také k v znamnému sníïení morbidity a mortality. Na základû v sledkû intervenãních hypolipidemick ch studií byly také v oficiálních doporuãeních definovány tzv. cílové hodnoty celkového a LDL cholesterolu, tedy hodnoty, jichï se snaïíme hypolipidemickou léãbou dosáhnout. Podle souãasn ch spoleãn ch doporuãení ãesk ch odborn ch spoleãností pro prevenci aterosklerózy a jejích klinick ch manifestací jsou pro nemocné s ICHS cílové hodnoty celkového cholesterolu < 4,5 mmol/l a LDL cholesterolu < 2,5 mmol/l [19, 20]. Jasnû se ukázalo, Ïe osoby, které dosáhly nejniï í plazmatické koncentrace LDL cholesterolu, také mûly nejniï í v skyt kardiovaskulárních pfiíhod, a Ïe agresivní hypolipidemická léãba pfiiná í vût í klinick prospûch neï konzervativní postupy. To vede k tomu, Ïe se neustále sniïují doporuãované cílové hodnoty koncentrace LDL cholesterolu. Místo stávajících cílov ch hodnot podle rizikovosti nemocného < 2,5 < 3,0 mmol/l [1, 19, 20] se ãím dál ãastûji navrhuje, Ïe cílová hodnota koncentrace LDL cholesterolu by mûla b t dokonce niï í neï 1,8 mmol/l. A skuteãnû, jiï v roce 2004 byla revidována americká doporuãení NCEP a pro nemocné s mimofiádnû vysok m kardiovaskulárním rizikem byla navrïena cílová hodnota LDL cholesterolu < 1,8 mmol/l [21]. Recentnû byla upravena i ãeská doporuãení v boru âeské spoleãnosti pro aterosklerózu (tab. 2) [22]. Tyto zmûny v doporuãeních byly pfiijaty pod tíhou dûkazû z novû ukonãen ch klinick ch studií, napfi. ze studie PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) [23], HPS (Heart Protection Study) [3] a TNT (Treating to New Target) [24]. V klinické praxi v ak zdaleka ne v ichni nemocní, ktefií jsou léãeni statiny, dosáhnou cílové hodnoty lipidov ch parametrû. Napfiíklad v jednom velkém americkém prûzkumu dosáhly cílov ch hodnot lipidov ch parametrû podle americk ch doporuãení jen pfiibliïnû dvû tfietiny z 5000 nemocn ch léãen ch hypolipidemiky a jen 20 % z tûch, ktefií mûli ICHS, dosáhlo plazmatické koncentrace LDL cholesterolu < 2,5 mmol/l [25]. Velmi podobné v sledky ukázal i prûzkum organizovan v 15 evropsk ch zemích Evropskou kardiologickou spoleãností [26]. Hlavní pfiíãiny nedostateãnû efektivní hypolipidemické léãby, která je jasn m selháním souãasné medicíny a kardiologie zvlá È, jsou následující: patná adherence (compliance) nemocn ch k léãbû (nefarmakologické i farmakologické); poddávkování podávaného statinu nebo obecnû hypolipidemika, aè jiï kvûli obavám z neïádoucích úãinkû pfii podávání vy ích dávek nebo kvûli obavám z pfiekroãení finaãních limitû na léky; velmi omezené pouïívání kombinaãní léãby dyslipidémií u nás, opût dané nejspí- e obavami lékafiû z nárûstu finanãních nákladû a pfiekroãení stanoven ch limitû na léãbu nebo obavami z v skytu neïádoucích úãinkû. 242
Tab. 2 CÍLOVÉ HODNOTY PLAZMATICK CH KONCENTRACÍ CELKOVÉHO CHOLESTEROLU A LDL CHOLESTEROLU DLE DOPORUâENÍ âsat Je velmi pravdûpodobné, Ïe pfiísn ch cílov ch hodnot lipidov ch parametrû nebude moïné dosáhnout monoterapií, byè moderními a velmi úãinn mi statiny. Situace se bude takfika jistû vyvíjet analogicky, jako se postupem ãasu vyvíjela strategie léãby hypertenze smûrem od monoterapie ke kombinaãní léãbû. Dnes víme, Ïe pfiísn ch cílov ch hodnot krevního tlaku lze monoterapií dosáhnout jen asi u jedné ãtvrtiny nemocn ch a u zb vajících tfií ãtvrtin je nutná kombinaãní antihypertenzní léãba [27]. Stejnû tak budeme muset kombinovat i rûzná hypolipidemika [28, 29], zejména pokud se pod tíhou dûkazû z nov ch studií s agresivní hypolipidemickou léãbou budou alespoà u nûkter ch podskupin nemocn ch sniïovat cílové hodnoty plazmatické koncentrace LDL cholesterolu pod hranici hodnot, které jsou uvedeny v souãasn ch doporuãeních [23]. U nemocn ch s hypercholesterolémií vede zdvojení denní dávky statinu k dal ímu sníïení plazmatické koncentrace LDL cholesterolu jen o 5 7 % (tzv. pravidlo 6 ) [25], zatímco pfiidání nového inhibitoru stfievní absorpce cholesterolu ezetimibu do kombinace k existující léãbû statinem sniïí plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu v prûmûru o dal ích 20 % [30]. Kombinace statinu s ezetimibem tak umoï- Àuje pouïívat niï í dávky statinû a sníïit pravdûpodobnost v skytu tûch neïádoucích úãinkû, jejichï v skyt je závisl na podávané dávce, jako je myopatie nebo zv ení plazmatické koncentrace transamináz [28]. Dal ím logick m krokem bylo spojit obû dvû sloïky kombinaãní hypolipidemické léãby, tj. statin a ezetimib, do jedné tablety, coï samozfiejmû zv í adherence nemocn ch k léãbû dyslipidémie [6]. Kombinovan pfiípravek byl v âr zaregistrován v roce 2006 a kategorizován v dubnu 2007. Tak budeme po zhruba dvoulet ch dobr ch klinick ch zku enostech s kombinací statinû s ezetimibem mít k dispozici i kombinovan pfiípravek v jedné tabletû. Z klinického hlediska je léãba kombinací ezetimibu se simvastatinem v hodná také proto, Ïe k dosaïení cílov ch hodnot koncentrace LDL cholesterolu není tfieba opakovan ch titrací dávky smûrem vzhûru tak, jak to b vá obvyklé pfii monoterapii statinem. Daleko vy í poãet nemocn ch má anci dosáhnout cílov ch hodnot jiï pfii podávání základní dávky statinu kombinované s 10 mg ezetimibu. A koneãnû dal í v hodou je i to, Ïe pfii uïívání fixní kombinace ezetimibu se statinem se sniïuje poãet tablet, které nemocn musí uïívat, a tím se zvy uje adherence nemocného k léãbû. Dosud provedené klinické studie jednoznaãnû prokazují vy í hypolipidemickou úãinnost kombinace ezetimib/simvastatin neï samotného statinu. Je v ak tfieba také prokázat, Ïe tato vy í hypolipidemická úãinnost je spojena z vût ím klinick m prospûchem z duální léãby neï z léãby samotn m statinem. Pro klinick prospûch z léãby samotn m simvastatinem existuje dûkazû dostatek [2, 3]. Pro samotn ezetimib bylo prokázáno, Ïe na zvífiecím modelu zpomaluje progresi aterosklerózy [31], ale klinické dûkazy o úãinnosti kombinace ezetimib/simvastatin v prevenci komplikací aterosklerózy zatím Ïádné k dispozici nejsou. Zaãal se v ak jiï uskuteãàovat rozsáhl program nûkolika klinick ch studií, které mají takovéto dûkazy pfiinést (tab. 3). V sledky tûchto studií, do kter ch bude po celém svûtû zafiazeno více neï 21 000 nemocn ch, ukáïí, zda vy í hypolipidemická úãinnost duální inhibice cholesterolu se také pfiíznivû odrazí v klinické praxi sníïením v skytu kardiovaskulárních pfiíhod. Indikace Pfiedepisování fixní kombinace ezetimib/simvastatin k léãbû dyslipidémií je v souãasnosti (od 1. dubna 2007) definováno preskripãním omezením dle Vyhlá - ky o úhradách léãiv 63/2007 Sb: Ezetimib a kombinaci ezetimib/simvastatin pfiedepisuje specialista (internista, kardiolog, diabetolog, angiolog nebo lékafi lipidologické poradny) u nemocn ch s tûïkou, rezistentní hyperlipoproteinémií v druhé volbû pfii neúãinnosti vy ích dávek statinû (minim. 3mûsíãní léãba). Za vy í dávku statinû je povaïováno 40 mg simvastatinu, 40 mg atorvastatinu, 80 mg lovastatinu, 20 mg rosuvastatinu. V kombinaci s ezetimibem jsou indikovány základní dávky statinû (tj. do 40 mg simvastatinu a atorvastatinu, do 80 mg fluvastatinu vãetnû, populace obecnû bez KVO, riziko fatálního pfiítomnost KVO KVO do 10 let 5 %, DM2, DM1 s MAU* celkov cholesterol < 5 mmol/l < 4,5 mmol/l < 4,0 mmol/l LDL cholesterol < 3 mmol/l < 2,5 mmol/l < 2,0 mmol/l** KVO kardiovaskulární onemocnûní, DM2 diabetes mellitus 2. typu, DM1 diabetes mellitus 1. typu, MAU mikroalbuminurie * prûkaz subklinické aterosklerózy u osob s diabetes mellitus je nutno povaïovat za ekvivalent pfiítomnosti KVO a tyto osoby mají b t léãeny k niï ím cílov m hodnotám; ** pacienti s velmi vysok m rizikem by mohli mít prospûch z je tû vût ího sníïení hladin LDL cholesterolu aï k hodnotû do 1,5 mmol/l, pfii které byla popsána regrese aterosklerózy; za osoby s velmi vysok m rizikem jsou povaïovány: osoby s pfiítomností KVO + dal ích faktorû: diabetes mellitus, metabolick syndrom, osoby ãasnû po akutním koronárním syndromu, po koronárním bypassu s Ïilními tûpy. podle [22] Vaverková, et al., 2007 do 80 mg lovastatinu a do 20 mg rosuvastatinu). Ezetimib je dále pfiedepisován uveden mi specialisty u nemocn ch, u kter ch vedla léãba statiny k v znamn m a fiádnû dokumentovan m neïádoucím úãinkûm: elevaci aminotransferáz na více neï dvojnásobek a CK více neï pûtinásobek normálních hodnot. Pokud kombinaãní léãba není úãinná, tj. pokud po 3 mûsících podávání nedojde k aditivnímu poklesu LDL cholesterolu alespoà o 10 % ve srovnání s monoterapií vy ími dávkami statinû, není ezetimib indikován [32]. Kontraindikace Fixní kombinace ezetimib/simvastatin by nemûla b t podávána pfii pfiecitlivûlosti na látky obsaïené v tabletû. KvÛli nedostatku studií není doporuãováno podávat pfiípravek v tûhotenství. Vzhledem k dlouhodobému v voji aterosklerózy a ochranû Ïeny v menstruaãním vûku estrogeny by vysazení hypolipidemik v prûbûhu tûhotenství nemûlo v raznû ovlivnit prognózu nemocné Ïeny. Zv ené opatrnosti je tfieba u nemocn ch s po kozením jater ãi u nespecifické svalové bolesti. NeÏádoucí úãinky Cholesterol je nezbytnou souãástí bunûãn ch membrán, prudké sníïení koncentrace cholesterolu mûïe rezultovat v po kození membrány metabolicky aktivních bunûk, které se projevuje zv ením hladiny jaterních transamináz, svalovou bolestí, myopatiemi a vzácnû jako rabdomyol za. Bezpeãnost kombinace ezetimib/simvastatin byla testována v klinick ch studiích s nûkolika tisíci nemocn ch. Kombinace byla ve v ech studiích velmi dobfie tolerována s bezpeãnostním profilem podobn m monoterapii statinem. Ve v sky- 243
Tab. 3 PROBÍHAJÍCÍ KLINICKÉ STUDIE S KOMBINACÍ EZETIMIB/SIMVASTATIN studie cíl primární sledovan poãet doba ukazatel nemocn ch (n) sledování ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin zhodnit úãinek agresivní prûmûrná zmûna IMT 725 2 roky in Hypercholesterolaemia Enhances hypolipidemické léãby na na a. carotis Atherosclerosis Regression) intimomediální tlou Èku (IMT) ezetimib/simvastatin vs. statin IMPROVE IT (Improved Reduction zhodnotit úãinek agresivní kombinovan klinick ukazatel: 10 000 min. 2,5 roku of Outcomes: VytorinTM Efficacy hypolipidemické léãby u vysoce souãet KV-úmrtí, nefatálních International Trial) rizikov ch nemocn ch po akutním koronárních pfiíhod vãetnû nutnosti koronárním syndromu na jejich koronární revaskularizace kardiovaskulární prognózu a nefatálních cévních mozkov ch ezetimib/simvastatin vs. simvastatin pfiíhod. SEAS (Simvastatin and Ezetimibe zjistit, zda agresivní sníïení kombinovan klinick ukazatel: 1400 4 roky in Aortic Stenosis Study) koncentrace LDL cholesterolu souãet KV-úmrtí a nutnosti u nemocn ch se stfiednû tûïkou náhrady aortální chlopnû aortální stenózou zpomalí její progresi, zmen í potfiebu náhrady chlopnû a sníïí v skyt KV-pfiíhod ezetimib/simvastatin vs. placebo SHARP (Study of Heart and zhodnotit úãinky duální hypolipidemické ãas do první velké vaskulární pfiíhody 9000 aï 4 roky Renal Protection) léãby u nemocn ch s chronick m (KV-úmrtí + nefatální IM + renálním onemocnûním nefatální CMP + nutnost revaskularizace) podle [6] Kastelein, Sankatsing, 2005 tu neïádoucích úãinkû, aè jiï klinick ch nebo laboratorních, nebyly pozorovány Ïádné v znamnûj í rozdíly mezi kombinací ezetimibu se simvastatinem a samotn m simvastatinem nebo atorvastatinem. V klinick ch studiích s podáváním kombinaãní léãby nebyl popsán Ïádn pfiípad rabdomyol zy. V postmarketingov ch sledováních se objevují hlá ení o v skytu myopatie nebo rabdomyol zy po pfiidání ezetimibu ke statinu s frekvencí niï í neï 1 : 10 000. Opatrnosti a obezfietnosti v ak nikdy není nazbyt. Dále bylo v porovnání s placebem zji - tûno zv ení v skytu bolestí hlavy, flatulencí, bolestí bfiicha, prûjmû, koïní vyráïky, vzácnû docházelo k periferní neuropatii. Lékové interakce Farmakodynamické interakce Ezetimib má díky unikátnímu mechanismu pûsobení aditivní úãinek na sníïení hladin LDL cholesterolu, pokud je podáván v kombinaci s jin mi skupinami hypolipidemik (statiny, fibráty, pryskyfiice, kyselina nikotinová). Pfiidání fibrátû k fixní kombinaci simvastatin/ezetimib se v ak nedoporuãuje pro zv ené riziko v skytu rabdomyol zy. V prevenci v skytu kardiovaskulárních pfiíhod je zapotfiebí léãit dal í rizikové faktory jako napfi. hypertenzi ãi diabetes mellitus. Farmakokinetické interakce Ezetimib není metabolizován cytochromem P-450 a akumuluje se v enterocytech, proto má relativnû nízk interakãní potenciál. Klinicky v znamné interakce byly pozorovány pfii souãasném podání cholestyraminu a cyklosporinu. Simvastatin je metabolizován cytochromem P-450 3A4, proto jeho interakãní potenciál je vy í ve srovnání s ezetimibem. Na stejném cytochromu P-450 3A4 se metabolizují také makrolidová antibiotika (nejvíce telithromycin, klarithromycin), benzodiazepiny (diazepam, midazolam, alprazolam...), cyklosporin, antivirotika, blokátory kalciového kanálu (verapamil, amlodipin, diltiazem...), aripiprazol, atorvastatin, warfarin. Mezi induktory cytochromu P-450 3A4, které by mohly klinicky v znamnû sniïovat hladinu simvastatinu, patfií nûkterá antiepileptika (fenytoin, karbamazepin...), bosentan a tfiezalka. Mezi inhibitory, které by mohly klinicky v znamnû zvy ovat hladiny simvastatinu, patfií makrolidová antibiotika (kromû azithromycinu), azolová antibiotika, antivirotika, amiodaron, cyklosporin, verapamil a grapefruitová táva. Dávkování Fixní kombinace ezetimib/simvastatin se podává veãer pfied spaním. Tablety obsahují vïdy 10 mg ezetimibu, zvy ování dávky se provádí zmûnou síly simvastatinu, a to v rozmezí 10 40 mg. Dávka 80 mg simvastatinu se doporuãuje pouze u pacientû s velmi tûïkou hypercholesterolémií nebo homozygotní familiární hypercholesterolémií a vysok m rizikem úmrtí z kardiovaskulárních pfiíãin. Tablety by nemûly b t uïívány souãasnû s pryskyfiicemi, u pacientû uïívajících amiodaron a verapamil by nemûla b t pfiekroãena dávka 10/20 mg/ den, u cyklosporinu ãi niacinu dokonce 10/10 mg/den. Balení Léãivé pfiípravky obsahující fixní kombinaci ezetimib/simvastatin dostupné od kvûtna 2007 na trhu v âr uvádí tab. 4. Tab. 4 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ FIXNÍ KOMBINACI EZETIMIB/SIMVASTATIN DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení drïitel reg. rozhodnutí zemû drïitele registraãní ãíslo exspirace Inegy 10 mg/10 mg 28 x 10 mg/10 mg 31/286/06-C Inegy 10 mg/20 mg por tbl nob 28 x 10 mg/20 mg MSD + Schering Plough Velká Británie 31/287/06-C 2 roky Inegy 10 mg/40 mg 28 x 10 mg/40 mg 31/288/06-C 244
Literatura [1] Grundy SM. Executive summary of the third report if the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486 2497. [2] The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary artery disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383 1389. [3] Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7 22. [4] Van Heek M, France C, Compton DS, et al. In vivo metabolism-based discovery of a potent cholesterol absorption inhibitor, SCH58235, in the rat and rhesus monkey through the identification of the active metabolites of SCH48461. J Pharmacol Exp Ther 1997; 283: 157 163. [5] Knopp RH, Gitter H, Truitt T, et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003; 24: 729 741. [6] Kastelein JJP, Sankatsing RR. Ezetimibe/simvastatin (INEGY ) in the treatment of hyperlipidemia. Int j Clin Pract 2005; 12: 1464 1471. [7] Goldberg AC, Sapre A, Liu J, and the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004; 79: 620 629. [8] Bays HE, Ose l, Fraser N, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design study to evaluate the lipid-altering efficacy and safety profile of the ezetimib/ simvastatin tablet compared with ezetimib and simvastatin monotherapy in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Ther 2004; 26: 1758 1773. [9] Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid- -lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA 2004; 291: 1071 1080. [10] Feldman T, Koren M, Insull W Jr, et al. Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am J Cardiol 2004; 93: 1482 1486. [11] Gaudiani L, Lewin A, Meneghini L, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin versus simvastatin alone in thiazolidinedione-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Poster ã. 1084 prezentovan na kongresu American College of Cardiology, New Orleans, USA, 2004. [12] Ballantyne CM, Blazing MA, King TR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004; 93: 1487 1494. [13] Kerzner B, Statkevich P, Yang B, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003; 91: 418 424. [14] Melani L, Mills R, Hassman D, et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2003; 24: 717 728. [15] Stein E, Stender S, Mata P, et al. Achieving lipoprotein goals in patients at high risk with severe hypercholesterolemia: efficacy and safety of ezetimibe co-administered with atorvastatin. Am Heart J 2004; 148: 447 455. [16] Kosoglou T, Statkevich P, Yang B, et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1185 1195. [17] Davidson MH, Ballantyne CM, Kerzner B, for the Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statins: randomized, placebo-controlled, blinded experience in 2382 patients with primary hypercholesterolemia. Int J Clin Pract 2004; 58: 746 755. [18] McKenney JM. The cost of treating dyslipidaemia using National Cholesterol Education Program (NCEP) guidelines. Pharmacoeconomics 1998; 14 (Suppl. 3): 19 28. [19] Cífková R, B ma S, âe ka R, et al. Prevence kardiovaskulárních onemocnûní v dospûlém vûku. Spoleãné doporuãení ãesk ch odborn ch spoleãností. Cor Vasa 2005; 47 (Suppl.): 3 14. [20] B ma S, Hradec J, Herber O, Karen I. Prevence kardiovaskulárních onemocnûní. Doporuãen diagnostick a léãebn postup pro v eobecné lékafie 2004. Spoleãnost v eobecného lékafiství âls JEP, Centrum doporuãen ch postupû pro v eobecné praktické lékafie, SVL 2004:1 9. [21] Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227 239. [22] Vaverková H, So ka V, Rosolová H, et al. Doporuãení pro diagnostiku a léãbu dyslipidemií v dospûlosti vypracované v borem âeské spoleãnosti pro aterosklerózu. Cor et Vasa 2007; 49 (pfiíloha Kardio); K73 K86. [23] Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. New Engl J Med 2004; 350: 1495 1504. [24] LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1425 1435. [25] Pearson TA, Laurora I, Chu H, et al. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP): a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000; 160: 459 467. [26] Euroaspire II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries. Principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur Heart J 2001; 22: 554 572. [27] Hansson J, Zanchetti I, Cruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension. Lancet 1998; 351: 1755 1762. [28] McKenney JM. Combination therapy for elevated low-density lipoprotein cholesterol: the key to coronary artery disease risk reduction. Am J Cardiol 2002; 90 (Suppl. 2): 8 20K. [29] Brown AS. Use of combination therapy for dyslipidemia: a lipid clinic approach. Am J Cardiol 2002; 90 (Suppl. 2): 44 49K. [30] Gagne C, Bays HE, Weiss SR, et al. Efficacy and safety of ezetimibe added to ongoing statin therapy for treatment of patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 90: 1084 1091. [31] Davis HR, Compton DS, Hoos L, Tetzloff G. Ezetimibe, a potent cholesterol absorption inhibitor, inhibits the development of atherosclerosis in ApoE knockout mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 2031 2038. [32] Vyhlá ka o úhradách léãiv a potravin pro zvlá tní lékafiské úãely 63/2007 Sb. Dostupné z: http://www.mvcr.cz/sbirka/2007/zakon_03.html#c astka_28, nav tíveno 26. 4. 2007. 246