Pozice blokátorû imidazolinov ch receptorû v léãbû hypertenze

Pozice blokátorû imidazolinov ch receptorû v léãbû hypertenze Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. II. interní klinika LF MU a FN u sv. Anny, Brno Souhrn Souček M.. Remedia 2009; 19: 153 157. Léčebné ovlivnění zvýšeného tonu sympatického nervového systému (SNS) vychází z režimových opatření a z farmakologické léčby. Mezi léčiva, která přímo ovlivňují zvýšenou aktivitu SNS, patří především centrálně působící antihypertenziva. Používání léčiv I. generace (α-methyldopa, klonidin, guanfacin) je často doprovázeno relativně vyšším výskytem vedlejších účinků. Novější skupina látek selektivně se vážících na centrální imidazolinové receptory I 1 (centrálně působící látky II. generace rilmenidin, moxonidin) má ve srovnání s I. generací podstatně lepší tolerovatelnost při zachování srovnatelného antihypertenzního účinku. I 1 -imidazolinové receptory jsou zapojeny do okamžité i dlouhodobé kontroly TK. Blokátory imidazolinových receptorů (rilmenidin) díky selektivní vazbě na tyto receptory účinně a dlouhodobě snižují krevní tlak u hypertenzních pacientů, příznivě ovlivňují aktivitu sympatiku a vagu směrem k autonomní rovnováze u normotoniků a zlepšují baroreflexní senzitivitu u pacientů s hypertenzí. Účinnost v monoterapii je srovnatelná s ostatními antihypertenzivy první volby. Je možné kombinovat je s těmito antihypertenzivy, nejvhodnější je patrně kombinace s diuretiky, blokátory kalciových kanálů a s inhibitory ACE. Vzhledem k příznivému metabolickému účinku jsou vhodné u hypertoniků s přidruženými chorobami. Klíčová slova: blokátory imidazolinových receptorů rilmenidin moxonidin arteriální hypertenze. Summary Soucek M. Position of imidazoline receptor agonists in the treatment of hypertension. Remedia 2009; 19: 153 157. The management of increased tonus of the sympathetic nervous system (SNS) is based on lifestyle changes and pharmacological therapy. An important example of such therapy are centrally acting antihypertensive drugs with a direct effect on increased SNS activity. The first-generation antihypertensive drugs (alpha-methyldopa, clonidine, guanfacine) cause relatively frequent adverse events. Newer agents (centrally acting second-generation antihypertensive drugs rilmenidine, moxonidine) are selective I1 imidazoline receptors agonists that have considerably better tolerability in comparison with the first-generation therapy, while being comparably effective in controlling hypertension. I1 imidazoline receptors are involved in both short-term and long-term blood pressure control. Imidazoline receptor agonists (rilmenidine) as selective ligands for these receptors are effective in reducing blood pressure on a long-term basis in hypertensive patients, have a positive effect on sympathetic and vagal balance in normotensive subjects and improve baroreflex sensitivity in hypertensive patients. As monotherapy, they are comparably effective as other first-line antihypertensive agents. They can be used in combination with other antihypertensive drugs, most preferably with diuretics, calcium channel blockers and ACE inhibitors. In view of the positive metabolic effects, imidazoline receptor agonists are suitable for use in hypertensive patients with comorbidities. Key words: imidazoline receptor agonists rilmenidine moxonidine arterial hypertension. Úvod Hypertenze je nejãastûj ím kardiovaskulárním onemocnûním. V âeské republice postihuje jednu tfietinu dospûlé populace ve vûku 25 64 let [1]. V fiadû epidemiologick ch studií bylo prokázáno, Ïe hypertenze je závaïn m rizikov m faktorem pro ischemickou chorobu srdeãní, srdeãní selhání, cévní mozkové pfiíhody, renální selhání a pro ischemickou chorobu dolních konãetin. V posledních desetiletích bylo na základû v sledkû velk ch klinick ch studií rovnûï jasnû prokázáno, Ïe pokles hodnot krevního tlaku (TK) v znamnû sniïuje kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost. JiÏ pfii hodnotách TK 115/75 mm Hg se riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnûní s kaïd m vzestupem TK o 20/10 mm Hg zdvojnásobuje. DÛsledná primární prevence má nezastupitelnou roli. DosaÏení cílov ch hodnot TK klade mnohem vût í poïadavky na správné vedení léãby hypertenze a na edukaci pacienta. Medikamentózní léãba hypertenze má b t zvaïována jiï u nemocn ch s vysok m normálním krevním tlakem (130 139/85 89 mm Hg) po prodûlané cévní mozkové nebo koronární pfiíhodû, s manifestní ischemickou chorobou srdeãní, u diabetikû nebo u osob s kumulací rizikov ch faktorû [2]. I kdyï se v âr podafiilo dosáhnout poklesu úmrtnosti na cévní onemocnûní mozku a na ischemickou chorobu srdeãní, nemûïeme b t zatím spokojeni s dosaïením cílov ch hodnot TK u hypertonikû. Cílového TK pod hranicí 140/90 mm Hg dosahuje jen asi 38 % léãen ch nemocn ch [3, 4]. DÛleÏit m faktorem pfii dosaïení cílového TK je dobfie vedená terapie hypertenze. Normalizace krevního tlaku nelze u vût iny hypertonikû dosáhnout monoterapií. U vût iny potfiebujeme k dosaïení cílov ch hodnot krevního tlaku dvojkombinaci, ãasto trojkombinaci, a nûkdy i ãtyfikombinaci antihypertenziv. Moderní antihypertenzivum dle souãasn ch poïadavkû nesniïuje pouze TK, ale splàuje poïadavky na metabolickou neutralitu, dobrou sná enlivost, jednoduché dávkování a bezpeãnou kombinovatelnost s ostatními skupinami antihypertenziv. Tato kritéria velmi dobfie splàují právû blokátory imidazolinov ch receptorû, které lze s v hodou pouïít pro kombinaãní léãbu hypertenze. Autonomní nervov systém, regulace TK a kardiovaskulární riziko Autonomní nervov systém (ANS) je hlavním fiídicím systémem organismu, kde zastává jednak funkci regulaãní, jednak funkci integraãní. Kombinací tûchto funkcí zaji Èuje ANS integritu organismu jako celku. Poru ení rovnováhy ANS proto hraje v znamnou roli pfii vzniku a progresi mnoha kardiovaskulárních onemocnûní. ANS je tvofien dvûma základními jednotkami: sympatick m a parasympatick m nervov m systémem (SNS, PNS). ANS má klíãové postavení v regulaci TK, která se odehrává na nûkolika úrovních (graf 1) [5]: okamïitá regulace realizovaná bezprostfiednû, tzv. krátkodobá regulace (vysokotlaké a nízkotlaké baroreceptory, respiraãnû-kardiovaskulární reflexy, centrální 153

19 2 2009 kardiologie Graf 1 Mechanismy podílející se na regulaci krevního tlaku (TK). Rilmenidin účinkem na I 1 -imidazolinové receptory ovlivňuje centrální i periferní mechanismy regulace TK. Graf 2 Znázornění závislosti zvýšené aktivity sympatického nervového systému a kardiovaskulární mortality v obecné populaci (Framinghamská studie). a periferní chemoreflex), která funguje v horizontu sekund aï desítek sekund; stfiednûdobá regulace (humorální mechanismy) v horizontu minut aï desítek minut; mechanismy dlouhodobé regulace (systém tlakové natriurézy) v fiádu hodin aï dnû a tzv. regulaãní systémy vy ího fiádu (systémy cirkadiánního, ontogenetického fiízení TK atp.). Opakovanû bylo prokázáno, Ïe dlouhodobû pûsobící stres vede ke zv ené stimulaci autonomních nervov ch center v oblasti hypotalamu. Dochází k poru e rovnováhy mezi tonem SNS a PNS. Odtud je nadmûrná aktivita sympatiku pfiená ena do periferie prostfiednictvím tfií základních os: osy hypotalamo-hypofyzární, osy noradrenalinové, osy renin-angiotenzinové. V echny 3 osy se podílejí na patofyziologii hypertenze a fiady dal ích kardiovaskulárních onemocnûní. SNS se tak rovnûï uplatàuje ve v voji poruch glukózového a lipidového metabolismu. Zv ená aktivita ANS má úzk vztah i k metabolick m rizikov m faktorûm, jako je hyperinzulinémie, hyperglykémie a hypercholesterolémie. To velmi dobfie dokládá fiada epidemiologick ch sledování, napfi. Framinghamská studie, která ukázala na vztah mezi stoupající srdeãní frekvencí (nejdostupnûj ím ukazatelem aktivity SNS) a zvy ující se koronární, kardiovaskulární i celkovou úmrtností (graf 2) [6]. Vy í aktivita SNS zvy uje rovnûï riziko náhlé smrti i riziko arytmií. Existují dûkazy o vy í aktivitû sympatiku u lidí s nezdrav m Ïivotním stylem u kufiákû, u lidí s nadmûrn m pfiíjmem potravy i u osob se sedav m zpûsobem Ïivota. Více neï tfietina hypertonikû má vy í aktivitu SNS. Nerovnováha ANS, resp. zv - ená aktivita SNS, v ak mûïe b t nejen pfiíãinn m faktorem hypertenze, ale mûïe se prostfiednictvím sv ch regulaãních mechanismû podílet na fixaci hypertenze, její progresi a následn ch orgánov ch komplikacích. Zv ená aktivita SNS aktivuje renin-angiotenzinov systém (RAAS) a oba systémy vedou sv mi mechanismy k zadr- Ïování sodíku, zv ení intravaskulárního i extravaskulárního objemu tekutin, k vazokonstrikci a remodelaci tepen, k dysfunkci endotelu ãi k rozvoji inzulinové rezistence, která pfiedstavuje prozánûtliv a prokoagulaãní stav vedoucí k urychlené aterogenezi a k vysokému riziku kardiovaskulárních nemocí. Lze proto shrnout, Ïe aktivita sympatického nervového systému zprostfiedkovává spoleãn v skyt hypertenze a metabolick ch poruch a podílí se tak na orgánov ch zmûnách a následnû na zv eném kardiovaskulárním riziku. MoÏnost ovlivnûní aktivity ANS tak pfiedstavuje velmi zajímav diagnostick a léãebn cíl. Imidazolinové receptory a jejich úloha v regulaci TK I 1 -imidazolinové receptory byly objeveny teprve nedávno. První údaje o jejich existenci pocházejí z roku 1984 [7]. Zjistilo se, Ïe rostrální ventrolaterální formace (RVF) prodlouïené míchy, která je vazomotorick m centrem, obsahuje kromû oblastí citliv ch na katecholaminy i oblast, jeï je citlivá na imidazolin a na látky s pfiíbuznou imidazolinovou strukturou. Tato oblast byla nazvána laterální retikulární jádro (LRJ). V experimentu vedla aplikace látek s imidazolinovou strukturou do LRJ ke sníïení sympatické aktivity a k poklesu krevního tlaku. Toto zji tûní vedlo profesora Bousqueta k závûru, Ïe se v LRJ nacházejí receptory schopné rozpoznat imidazolinovou strukturu, a proto je pojmenoval jako imidazolinové receptory. Pozdûji bylo zji tûno, Ïe látky typu imidazolinu stimulují vlastní specifick receptor, jehoï struktura je odli ná od adrenergních receptorû. Typy imidazolinov ch receptorû PouÏití radioaktivnû znaãen ch ligandû umoïnilo potvrzení existence nûkolika podtypû imidazolinov ch receptorû, které se li í svojí funkcí i lokalizací v buàce. DÛleÏit m znakem imidazolinov ch receptorû je skuteãnost, Ïe neváïou katecholaminy, ãímï se zásadnû li í od adrenergních receptorû. Na základû souãasn ch poznatkû dûlíme imidazolinové receptory do tfií skupin: I 1, I 2 a dal í imidazolinové receptory [5]. 154

I 1 -imidazolinové receptory jsou charakterizovány schopností vázat pfiednostnû klonidin a idazoxan. Doposud byly prokázány v mozkovém kmeni a v ledvinách. V mozkovém kmeni se nacházejí zejména v oblasti laterálního retikulárního jádra, kde jsou zapojeny do regulace sympatické aktivity. Stimulace I 1 -receptorû LRJ vede k vzestupu krevního tlaku. Nacházejí se rovnûï v tubulech ledvin, kde se podílejí na regulaci vyluãování sodíku a vody (viz dále). I 2 -imidazolinové receptory jsou v organismu roz ífieny mnohem více neï receptory I 1. Byly nalezeny v buàkách fiady tkání (hepatocyty, trombocyty, adipocyty, buàky myometria a placenty). Nacházejí se pfieváïnû v mitochondriích. Vzhledem k jejich rûznorodému v skytu zûstává jejich funkce dosud neobjasnûna. Nezdá se v ak, Ïe by hrály v znamnou roli v regulaci TK. Dal í imidazolinové receptory (non-i 1, non-i 2 ) byly objeveny v β-buàkách pankreatu, v Ïilní stûnû a v aortû. Jejich lokalizace v buàce je zfiejmû podobná jako ui 1 -receptorû v bunûãné membránû. Jejich funkce zatím není známa. V znam imidazolinov ch receptorû v mozkovém kmeni V prodlouïené mí e se nacházejí tfii oblasti, které ovlivàují regulaci krevního tlaku: nucleus tractus solitarii (NTS), interneurony uloïené v kaudální ventrolaterální oblasti prodlouïené míchy, rostrální ventrolaterální formace, která obsahuje i laterální retikulární jádro (viz v e). V oblasti prodlouïené míchy I 1 -imidazolinové receptory pravdûpodobnû ovliv- Àují regulaci krevního tlaku zprostfiedkovanou baroreflexem. MoÏn mechanismus je znázornûn na obr. 1 [5]. Imidazolinové receptory v ledvinách I 1 -imidazolinové receptory byly nalezeny v dal ím klíãovém orgánu regulace krevního tlaku v ledvinách [8]. Nacházejí se v proximálních tubulech ledvin a jsou odli - né od receptorû adrenergních. Jejich pfiím úãinek je pravdûpodobnû zprostfiedkován ovlivnûním sodíkoprotonové pumpy (Na + /H + pumpy) v bazolaterální membránû bunûk proximálního tubulu. Blokátory imidazolinov ch receptorû v znam v léãbû hypertenze Blokátory imidazolinov ch receptorû (moxonidin, rilmenidin) pûsobí zejména v prodlouïené mí e a v ledvinách, ãímï ovlivàují dva klíãové orgány regulace krevního tlaku. V oblasti prodlouïené míchy je hlavním úãinkem pokles sympatické aktivity [9]. Sympatoinhibiční účinek lze shrnout do těchto bodů: sníïení stimulace srdce sympatikem pfii malém ovlivnûní srdeãní fyziologie, sníïení stimulace cév sympatikem se sní- Ïením periferní rezistence, sníïení sympatické stimulace sekrece reninu, sníïení stimulace ledvin sympatikem, kter ovlivàuje reabsorpci vody a sodíku, pokles sekrece vazopresinu. baroreceptory sympatick tonus rostrální mícha kaudální mícha spinální mícha Obr. 1 Baroreflex a regulace krevního tlaku. Tento sympatoinhibiãní úãinek má fyziologické dûsledky, mezi nûï patfií mimo jiné úprava baroreflexu a sníïení sekrece vazokonstrikãních hormonû. Látky této skupiny díky své selektivitû k I 1 -imidazolinov m receptorûm neovlivàují v terapeutick ch dávkách α 2 -receptory. Nevyvolávají proto ortostatickou hypotenzi a sedaci, coï jsou neïádoucí úãinky typické pro léãiva, která zprostfiedkovávají svoji antihypertenzní úãinnost pfies α 2 -adrenergní receptory (napfi. klonidin). Moxonidin a rilmenidin mají vs. β-blokátor vs. diuretikum vs. inhibitor ACE vs. blokátor kalciov ch kanálû Graf 3 Antihypertenzní účinek rilmenidinu v porovnání s referenčními antihypertenzivy; stk systolický krevní tlak; dtk diastolický krevní tlak. 155

19 2 2009 kardiologie Graf 4 Vliv léčby rilmenidinem na plazmatické koncentrace lipidů a glukózy nalačno. Graf 5 Vliv léčby rilmenidinem na snížení echokardiografických parametrů hypertrofie levé komory. Změna parametrů po 1 roce sledování. LVMI index masy levé komory, *normální hodnoty LVMI 30 g/m 2 u mužů, 110 g/m 2 u žen; PWT tloušťka zadní stěny myokardu; IVST tloušťka interventrikulárního septa také minimální afinitu k postsynaptick m α 1 -receptorûm (1000krát men í neï k α 2 - -receptorûm) a pfii dlouhodobém podávání nemají vazokonstrikãní úãinky [10]. Úãinek v ledvinách je zprostfiedkován dvûma cestami: sníïením tonu renálního sympatiku (vlivem poklesu centrální aktivity sympatiku) a pfiím m úãinkem na I 1 -imidazolinové receptory [11]. SníÏení tonu renálního sympatiku vede ke zlep ení prokrvení ledvin, k poklesu uvolàování reninu a ke sníïení reabsorpce sodíku a vody (na základû mechanismû regulovan ch pfiímo sympatikem). Úãinek v ledvinách je zfiejmû zesílen i nezávisl m pûsobením I 1 -imidazolinov ch receptorû na sodíkoprotonovou pumpu. Kombinací tûchto úãinkû dochází ke sníïení reabsorpce sodíku a vody, a tím k poklesu TK. Blokátory I 1 -imidazolinov ch receptorû a hypertenze Blokátory I 1 -imidazolinov ch receptorû korigují hypertenzi prostfiednictvím sníïení nadmûrného tonu sympatiku a sníïení reabsorpce sodíku a vody v proximálních tubulech ledvin. K důsledkům prvního účinku patří inhibice sympatiku: sníïení periferní rezistence prostfiednictvím omezení sympatického vazokonstrikãního vlivu na arterie, sníïení sympatické stimulace srdeãní frekvence sníïením aktivity systému renin- -angiotenzin-aldosteron, sníïení objemu tûlesného sodíku a tekutin. Regulace krevního tlaku ledvinami je definována jako neomezená, to znamená, Ïe funguje tak dlouho, dokud není ustavena rovnováha mezi stávajícím TK a jeho nastavenou v kou [12]. Kompenzaãní schopnosti ledvin, jakkoli nastupují opoïdûnû, jsou tak teoreticky neomezené. Antihypertenzní úãinnost blokátorû I 1 - -imidazolinov ch receptorû je velmi dobfie dokumentována v fiadû klinick ch studií. Je srovnatelná z hlediska poklesu systolického a diastolického TK a normalizace TK s referenãními antihypertenzivy ze skupiny diuretik, β-blokátorû, inhibitorû ACE ãi blokátorû kalciov ch kanálû (graf 3) [13 18]. Velmi dobrá antihypertenzní úãinnost je prokázána jak v monoterapii, tak v kombinaci s bûïnû pouïívan mi antihypertenzivy a rovnûï jak u pacientû s hypertenzí nekomplikovanou dal ími onemocnûními, tak u pacientû s pfiidruïen mi rizikov mi faktory [19]. Díky svému soubûïnému pûsobení na nervov i renální mechanismus regulace TK zabraàují blokátory I 1 -imidazolinov ch receptorû potenciální kompenzaci svého úãinku a tím minimalizují moïnost vzniku tolerance. Blokátory I 1 -imidazolinov ch receptorû a metabolická neutralita Blokátory I 1 -imidazolinov ch receptorû nezasahují do metabolismu sacharidû, a to ani u diabetikû 1. a 2. typu. Studie u pacientû s diabetem mellitem 2. typu v prûbûhu 12 mûsícû ukázala nejen úãinné sníïení TK léãbou rilmenidinem, ale také sníïení laãné glykémie (z v chozích 7,2 1,8 mmol/l na 6,8 1,7 mmol/l na konci sledování) a plazmatick ch koncentrací triglyceridû (z 1,76 0,82 mmol/l na 1,63 0,72 mmol/l) [20]. Dvojitû zaslepená, kontrolovaná, randomizovaná studie proti amlodipinu sledovala kromû úãinkû rilmenidinu na TK také inzulinovou rezistenci a parametry trombogeneze. Ukázala, Ïe rilmenidin v raznû sníïil glykémii nalaãno i po zátûïi glukózou ve 120. minutû orálního glukózového toleranãního testu a zlep il inzulinovou rezistenci [17]. Léãiva této skupiny jsou neutrální rovnûï ve vztahu k lipidovému metabolismu nebo mají v porovnání s ostatními antihypertenzivy na metabolismus lipidû mírnû pfiízniv vliv. Studie s rilmenidinem dokládají zv ení hladin HDL cholesterolu a v znamn pokles hladin LDL cholesterolu a triglyceridû (graf 4) [13, 21]. Blokátory I 1 -imidazolinov ch receptorû a ochrana cílov ch orgánû SníÏení aktivity SNS má za následek nejenom sníïení TK, ale má rovnûï v znamnou úlohu v ovlivnûní orgánov ch zmûn hypertenze, jako je hypertrofie levé komory, a pfiíznivû ovlivàuje diastolickou funkci levé komory i agregaci destiãek [22, 23]. 156

U hypertonikû s hypertrofií levé komory (HLK) do lo pfii léãbû rilmenidinem k v znamnému zlep ení parametrû HLK, sníïení LVMI (left ventricular mass index) o 16,4 %, ke sníïení tlou Èky mezikomorového septa o 12,5 % a ke sníïení tlou Èky zadní stûny komory o 12,8 % (p < 0,001). Léãba rovnûï zlep ila diastolickou funkci levé srdeãní komory [24]. Obdobn úãinek byl pozorován ve studii VERITAS (graf 5) u pacientû s HLK pfii vstupu do studie [22]. Literatura [1] Cífková R, kodová Z, Lánská V, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech Republic. Results of two nationwide cross-sectional surveys in 1997/1998 and 2000/2001, Czech Post-MONICA Study. J Hum Hypertens 2004; 18: 571 579. [2] Widimsk J, Cífková R, pinar J, et al. Doporuãení diagnostick ch a léãebn ch postupû u arteriální hypertenze verze 2007. Doporuãení âeské spoleãnosti pro hypertenzi. Vnitfi lék 2008; 54: 101 118. [3] Jozífová M, Cífková R, kodová Z, et al. Porovnání léãby hypertenze a rizikového profilu hypertonikû v obecné populaci a na specializovaném pracovi ti. Cor Vasa 2003; 45: 533 541. [4] Widimsk J sr., Sachová M, Lánská V, et al. Vysoká prevalence a patná kontrola hypertenze v ordinacích praktick ch lékafiû. Vnitfi lék 2005; 51: 1087 1094. [5] Souãek M, Kára T, et al. Klinická patofyziologie hypertenze. Praha, Grada Publishing, 2003. [6] Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RS Jr, et al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489 1494. [7] Bousquet P, Feldman J, Schwartz J. Central cardiovascular effects of alpha adrenergic drugs: differences between catecholamines and imidazolines. J Pharmacol Exp Ther 1984; 230: 232 236. [8] Parini A, Coupry I, Graham RM, et al. Characterization of an imidazoline/guanidinium receptive site distinct from the alpha 2-adrenergic receptor. J Biol Chem 1989; 264: 11874 11878. [9] Bousquet P, Feldman J. Drugs acting on imidazoline receptors: a review of their pharmacology, their use in blood pressure control and their potential interest in cardioprotection. Drugs 1999; 58: 799 812. Blokátory I 1 -imidazolinov ch receptorû mají rovnûï renoprotektivní úãinek ve smyslu sníïení rizika mikroalbuminurie [25]. Sná enlivost blokátorû I 1 -imidazolinov ch receptorû Léãiva této skupiny jsou velmi dobfie sná ena. Je to dáno odli n m mechanismem jejich úãinku. PÛsobí selektivnû na I 1 -imidazolinové receptory, jeï jsou pfiímo zapojeny do regulace TK, a neváïou se [10] Bricca G, Dontenwill M, Molines A, et al. Rilmenidine selektivity for imidazoline receptors in human brain. Eur J Pharmacol 1989; 163: 373 377. [11] Kline RL, Cechetto DF. Renal effects of rilmenidine in anesthetized rats: importance of renal nerves. J Pharmacol Exp Ther 1993; 266: 1556 1562. [12] Guyton AC. Kidneys and fluid in blood pressure regulativ (small volume but large pressure ganges). Hypertension 1992; 19: 12 18. [13] Anichkov DA, Ahostak NA, Schastnaya OV. Comparison of rilmenidine and lisinopril on ambulatory blood pressure and plasma lipid and glucose levels in hypertensive women with metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2005; 21: 113 119. [14] Pelemans W, Corcoran C, Van Dersel A, et al. Efficacy and safety of rilmenidine in elderly patients comparison with hydrochlorothiazide. The Belgian Multicentre Study Group. Am J Cardiol 1994; 74: A51 57. [15] Fiorentini C, Guillet C, Guazzi M. A multicentre double-blind trial comparing rilmenidine 1 mg and hydrochlorothiazide 25 mg in 244 patients. Arch Mal Coeur 1989; 82: 39 46. [16] Dallochio M, Gosse P, Fillastre JP, et al. Rilmenidine, a new antihypertensive agent, in the first- -line treatment of Essentials hypertension. A multicentre double-blind study versus atenolol. Presse Med 1991; 20: 1265 1271. [17] De Luca N, Izzo R, Fontana D, et al. Heamodynamic and metabolic effects of rilmenidine in hypertensive patiens with metabolic syndrome X. A double-blind parallel study versus amlodipine. J Hypertens 2000; 18: 1515 1522. [18] Widimsk J, Sirotiaková J. Efficacy and tolerability of rilmenidine compared with isradipine in hypertensive patients with features of metabolic syndrome. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1287 1294. k dal ím receptorûm jin ch orgánû. ZároveÀ v ak vazba moxonidinu a rilmenidinu na α 2 -receptory je tak nízká, Ïe nemá známé klinické dûsledky. Proto pfii jejich podávání, na rozdíl od látek typu α 2 -agonistû, nevzniká riziko retence vody a sodíku. To zaji Èuje prevenci neïádoucích úãinkû. Sná enlivost tûchto lékû hodnocená v kontrolovan ch dvojitû slep ch studiích byla srovnatelná s placebem. Bylo zaznamenáno pouze 1 % pfiípadû pfieru ení léãby z dûvodu neïádoucích úãinkû [26, 27]. [19] Widimsk J. V sledky sledování rizikov ch faktorû a klinick ch úãinkû rilmenidinu u nemocn ch s arteriální hypertenzí projekt METABOLIC. Farmakoterapie 2008; 3: 325 328. [20] Meredith PA, Reid JL. Efficacy and tolerability of long-term rilmenidine treatment in hypertensive diabetic patients. A retrospective analysis of a General practice study. Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4: 195 200. [21] Konrady AO, Kasherininov YR, Shavarov AA, et al. How can we block sympathetic overactivity? Effects of rilmenidine and atenolol in overweight hypertensive patients. J Hum Hypertens 2006; 20: 398 406. [22] Farsang C, Lengyel M, Borbas S, et al. VERITAS Investigators. Value of rilmenidine therapy and its combination with perindopril on blood pressure and left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension (VERITAS). Curr Med Res Opin 2003; 19: 205 217. [23] Remková A, Kratochvílová H. Effect of the new centrally acting antihypertensive agent rilmenidine on endothelial and platelet function in essential hypertension. J Hum Hypertens 2002; 16: 549 555 [24] Lengyel M, Borbas S, Zorandi A. Regression of left ventricular hypertrophy in mild-to-moderate hypertension in one year of treatment with rilmenidine. Eur Heart J 2000; 21 (Suppl.): 101. [25] Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O. Efficacy of rilmenidine versus captopril on microalbuminuria: a pilot study in hypertensive type 2 diabetics. J Cardiovasc Risk 2000; 7: 57 61. [26] Ostermann G, Brisgand B, Schmitt J, at al. Efficacy and acceptability of rilmenidine for mild-to- -moderate systemic hypertension. Am J Cardiol 1998; 61: 76D 80D. [27] Souãek M. Rilmenidin. Farmakoterapie 2007; 3: 329 337. 157

19 2 2009 kardiologie Farmakologické ovlivnûní hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Hradec J. Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem. Remedia 2009; 19: 158 162. C-reaktivní protein (CRP) je jedním z biomarkerů zánětu. Při různých klinických manifestacích aterosklerózy stoupají plazmatické koncentrace různých zánětlivých biomarkerů včetně CRP, což vedlo k formulování zánětlivé teorie vzniku a progrese aterosklerózy. Vzestup CRP je ale nevelký, obvykle v rámci normálních hodnot. Proto byla vypracována vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, která je schopna i tato malá zvýšení detekovat, tzv. hscrp. Koncentrace hscrp jsou silným prediktorem budoucích aterotrombotických kardiovaskulárních příhod. Dodnes však není jasné, zda zvýšená hladina hscrp je pouze markerem zvýšeného kardiovaskulárního rizika, nebo je se vznikem aterosklerózy v kauzálním vztahu, a je tedy skutečným rizikovým faktorem. Opakovaně bylo prokázáno, že statiny mají kromě svého hypolipidemického účinku také další účinky, nazývané pleiotropní. Pravděpodobně nejdůležitějším z těchto pleiotropních účinků je účinek protizánětlivý. Léčba statiny snižuje nejenom plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu, ale vede také ke snížení hladin hscrp. Není ovšem jasné, nakolik (a zda vůbec) se pokles hscrp podílí na prospěšných klinických účincích statinů. Nedávno publikovaná klinická studie JUPITER jednoznačně ukázala, že léčba rosuvastatinem snižuje významně budoucí výskyt kardiovaskulárních příhod, tedy kardiovaskulární riziko u zdravých osob se zcela normálními plazmatickými koncentracemi LDL cholesterolu, které ale mají zvýšenou hladinu hscrp. To však nedokazuje kauzalitu vztahu mezi hscrp a výskytem kardiovaskulárních příhod, protože ve studii JUPITER nebyla porovnávána účinnost rosuvastatinu u osob s vysokými a nízkými hladinami hscrp. Takové porovnání bylo provedeno nedávno v retrospektivní analýze dat z klinické studie CORONA s rosuvastatinem u nemocných s chronickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie. Tato retrospektivní analýza ukázala, že mezi hscrp a účinností rosuvastatinu existuje významná interakce. Plazmatická koncentrace hscrp moduluje jeho účinnost u nemocných se zvýšenou hladinou hscrp přináší léčba rosuvastatinem klinicky významný prospěch, zatímco u nemocných s nízkou hladinou hscrp trpících chronickým srdečním selháním nebyl žádný prospěch z léčby rosuvastatinem pozorován. Klíčová slova: C-reaktivní protein hscrp statiny rosuvastatin studie JUPITER studie CORONA. Summary Hradec J. Pharmacological effect on C-reactive protein level and its relation to the cardiovascular risk. Remedia 2009; 19: 158 162. C-reactive protein (CRP) is a biomarker of inflammation. Based on the observed increase in plasma levels of various biomarkers of inflammation including CRP in some clinical manifestations of atherosclerosis, the inflammation theory of atherosclerosis development and progression was formulated. Nevertheless, the CRP increase is unimportant, remaining within the normal range. That is why a highly sensitive method for CRP measurement, the hs-crp test, was developed to allow the detection of such small increases. The hs-crp level is a strong predictor of atherothrombotic cardiovascular events. Nevertheless, it has not been clear whether elevated hs-crp level is a marker of increased cardiovascular risk or whether there is a causal relationship between elevated hs-crp levels and atherosclerosis, i.e. whether the former are an actual risk factor. Statins have been repeatedly reported to be not only hypolipidemic agents but also to have pleiotropic effects. The anti-inflammatory effect seems to be the most important of these pleiotropic effects. Statins therapy is effective not only in reducing plasma levels of total and LDL cholesterol but also of hs-crp levels. Nevertheless, it is not clear whether, and if so, to what extent, reduced hs-crp levels are involved in the positive clinical effects of statins. JUPITER, a recently published clinical trial, has unambiguously shown that rosuvastatin therapy significantly reduces the cardiovascular risk in healthy individuals with normal plasma levels of LDL cholesterol who have elevated hs-crp levels. However, it does not prove a causal relationship between the hs-crp level and cardiovascular events, as the JUPITER trial did not compare the effects of rosuvastatin in individuals with high and low hs-crp levels. Recently, such a comparison has been made in a retrospective analysis of data from the CORONA trial of rosuvastatin in patients with chronic systolic heart failure of ischemic etiology. The retrospective analysis found a significant interaction between the hs-crp level and rosuvastatin effect. The plasma hs-crp level modulates the rosuvastatin effect patients with elevated hs-crp levels benefit significantly from rosuvastatin therapy while no benefit from this therapy was observed in patients with low hs-crp levels and chronic heart failure. Key words: C-reactive protein hs-crp levels statins rosuvastatin JUPITER trial CORONA trial. Je C-reaktivní protein rizikov m faktorem aterosklerózy? Jedním z nejdiskutovanûj ích témat kardiologie v poslední dobû je, zda C-reaktivní protein (CRP) je kauzálním faktorem v patogenezi aterosklerózy [1]. C-reaktivní protein je vysoce senzitivní nespecifick biomarker akutní fáze zánûtu. V klinické medicínû je léta vyuïíván v diagnostice zánûtliv ch onemocnûní a sledování jejich aktivity, respektive jejich hojení. Pro tyto úãely je pouïívána metoda stanovení, jejíï senzitivita se pohybuje fiádovû v mg/l. Nahromadila se spousta experimentálních dûkazû o tom, Ïe lokální zánût cévní stûny mûïe b t jedním z klíãov ch mechanismû vzniku a progrese aterosklerózy, spou tûcím mechanismem ruptury nestabilního aterosklerotického plátu a následného vzniku akutních klinick ch aterotrombotick ch pfiíhod, jako jsou akutní infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková pfiíhoda. V souvislosti s tím se 158 Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem

pozornost zamûfiila také na CRP jako na moïn rizikov faktor aterosklerózy, kter by mohl b t vyuïit k predikci kardiovaskulárního rizika. Metodologick m problémem je, Ïe pfii lokálním zánûtu cévní stûny (napfi. koronární) stoupá koncentrace cirkulujícího CRP jen nepatrnû a obvykle nepfiesáhne horní hranici normálních hodnot pfii stanovení CRP obvyklou metodikou (3 5 mg/l). Proto byla vyvinuta speciální vysoce senzitivní metoda stanovení CRP, tzv. hscrp (z angl. high sensitive), která je schopna urãovat koncentrace cirkulujícího CRP v fiádu desetin aï nûkolika málo mg/l [2]. Prospektivní observaãní epidemiologické studie skuteãnû konzistentnû prokázaly, Ïe koncentrace cirkulujícího hscrp je v znamnû a nezávisle asociována s v skytem ICHS a s kardiovaskulární mortalitou [1, 3, 4]. Statistická síla této asociace je pfiinejmen ím stejnû velká jako u uznávan ch klasick ch rizikov ch faktorû aterosklerózy, jako jsou hypertenze, diabetes mellitus a hypercholesterolémie [4]. Nicménû, statistická síla neznamená kauzalitu, protoïe alternativní vysvûtlení této asociace mohou také poskytnout rûzné ovlivàující faktory nebo reverzní kauzalita. CRP je mimofiádnû náchyln k ovlivnûní rûzn mi zavádûjícími okolnostmi, protoïe mnohé kardiovaskulární rizikové faktory, napfiíklad koufiení, hypertenze, obezita, nedostatek fyzické aktivity a nízk socioekonomick stav, nezávisle korelují se zv - en mi plazmatick mi koncentracemi CRP. Jin m moïn m vysvûtlením je i reverzní kauzalita, protoïe sama ateroskleróza mûïe vést ke zv ení koncentrace CRP. U tradiãních kardiovaskulárních rizikov ch faktorû byla kauzalita prokázána randomizovan mi lékov mi studiemi, které ukázaly klinick prospûch plynoucí ze sníïení krevního tlaku, plazmatick ch koncentrací LDL cholesterolu nebo glukózy. Nûktefií v zkumníci dokonce zastávají názor, Ïe CRP hraje pfiímou roli ve vzniku lokálního zánûtu cévní stûny, v po kození cévy a pfii vzniku klinick ch akutních kardiovaskulárních pfiíhod. Jin mi slovy, Ïe CRP je jedním ze spou tûãû aterosklerózy a zv - eného kardiovaskulárního rizika. Pokud by se to skuteãnû potvrdilo, byly by dûsledky dalekosáhlé a CRP by se stal jasn m cílem pro preventivní i terapeutické intervence [5]. Úloha CRP ve stanovení kardiovaskulárního rizika je velmi kontroverzní. CRP sice nepochybnû má v znamn vztah k v skytu ICHS a ke kardiovaskulární mortalitû, ale tento vztah rozhodnû není nezávisl. CRP souãasnû koreluje s celou fiadou jin ch faktorû, které ovlivàují incidenci ICHS a kardiovaskulární mortalitu, napfi. s plazmatickou koncentrací LDL cholesterolu, s inzulinorezistencí nebo s obezitou. Pokud korigujeme relativní riziko zv ené hodnoty CRP na v echny tradiãní rizikové faktory, pak se vztah mezi CRP a kardiovaskulárním rizikem v znamnû oslabí. Není proto jisté, zda CRP je pouze markerem zv eného kardiovaskulárního rizika, nebo zda má skuteãnû kauzální vztah k ateroskleróze a jejím klinick m projevûm. DÛkazy z prospektivních epidemiologick ch studií mohou b t velmi zavádûjící. Randomizované kontrolované klinické studie s intervencemi, které dokáïí sníïit CRP, by pfiinesly nejpfiesvûdãivûj í dûkazy o tom, zda CRP opravdu (spolu)zpûsobuje ICHS. V echny dosud provedené klinické studie, které mûly antibiotickou léãbou potlaãit lokální cévní zánût, sníïit koncentraci cirkulujícího hscrp a sníïit kardiovaskulární riziko, dopadly ov em negativnû. To svûdãí proti kauzálnímu vztahu mezi koncentrací CRP a incidencí ICHS. âasto pouïívané argumenty ze statinov ch studií, Ïe statiny (zejména pravastatin) sniïují sv mi pleiotropními úãinky CRP a tímto mechanismem v znamnû sniïují kardiovaskulární riziko, nejsou pfiesvûdãivé [6, 7]. Statiny sice také sniïují CRP, ale hlavnû sniïují plazmatické koncentrace celkového a LDL cholesterolu tedy tradiãního rizikového faktoru, jehoï sníïení má jednoznaãn v znamn vliv na sníïení kardiovaskulárního rizika. Hromadící se dûkazy, Ïe CRP nemusí b t kauzálním faktorem ICHS, v ak rozhodnû neznamenají, Ïe lokální cévní zánût nehraje pfii vzniku aterosklerózy Ïádnou roli. Graf 1 Výsledky studie JUPITER: a) výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + nefatální IM + nefatální CMP + nestabilní AP + arteriální revaskularizace); b) celková mortalita; podle [14] Ridker, et al., 2008. IM infarkt myokardu, CMP cévní mozková příhoda, AP angina pectoris, HR poměr šancí (z angl. hazard ratio), CI meze spolehlivosti (z angl. confidence interval) Farmakologické ovlivnění hladiny C-reaktivního proteinu a jeho souvislost s kardiovaskulárním rizikem 159