FARMAKOREZISTENCE U PACIENTÙ S PANICKOU PORUCHOU

FARMAKOREZISTENCE U PACIENTÙ S PANICKOU PORUCHOU PHARMACORESISTANCE IN PATIENTS WITH PANIC DISORDER DANA KAMARÁDOVÁ 1, JÁN PRAŠKO 1, ALEŠ GRAMBAL 1, TOMÁŠ DIVEKY 1, KLÁRA LÁTALOVÁ 1, PETR ŠILHÁN 2 1 Klinika psychiatrie, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc 2 Klinika psychiatrie, Fakultní nemocnice Ostrava SOUHRN Úvod: Udává se, že farmakorezistence se vyskytuje u pacientù s panickou poruchou až u 20 40 % pøípadù. Jinou možností než léèba psychofarmaky je použití kognitivnì-behaviorální terapie (KBT). 70 90 % pacientù, kteøí léèbu dokonèí, popisují zlepšení stavu. I pøi použití doporuèených postupù ve farmakoterapii èi kognitivnì-behaviorální terapii, a to i po augmentaci anxiolytiky, antipsychotiky nebo dalšími serotoninergními látkami, zùstává 10 40 % pacientù rezistentních k léèbì. Metoda: Zdroje pro tento souborný èlánek byly èerpány z databáze National Library of Medicine PubMed a Web of Science, vydané mezi lety 1991 až 2011. Další informace byly získány studováním odkazù pøehledù dùležitých èlánkù. Nálezy: Doposud nebyly u pacientù s panickou poruchou jednoznaènì identifikovány pøíèiny farmakorezistence ani rezistence na kognitivnì-behaviorální terapii. Terapeutickou odpovìï pøi léèbì antidepresivy zhoršuje vysoká úroveò závažnosti pøíznakù, komorbidita s agorafobií, depresí, jinými úzkostnými poruchami, poruchami osobnosti, nezamìstnanost, disociativní pøíznaky a dlouhé trvání nemoci. Pro pøekonání farmakorezistence je zkoušena zámìna antidepresiva za jiné nebo augmentace anxiolytiky, antipsychotiky èi kombinace dvou serotonergních antidepresiv. U èásti pacientù jsou tyto strategie úspìšné. Jako úèinná v léèbì farmakorezistentních pacientù se také ukazuje kognitivnì-behaviorální terapie, a to jak samotná, tak v kombinaci s farmaky. Další pøídatnou možností je pravidelné aerobní cvièení. Závìr: Pøes èetná doporuèení, vycházející pøedevším z empirické zkušenosti, pro stanovení jednoznaèného doporuèeného postupu léèby rezistentních pacientù s panickou poruchou nemáme dostatek na dùkazech založených informací. Kontrolovaný výzkum v této oblasti je nutný. Klíèová slova: panická porucha, farmakoterapie, KBT, rezistence, augmentace, kombinace, rtms SUMMARY Introduction: Pharmacoresistance occurs in 20 % to 40 % of patients with panic disorder. 70 % to 90 % of patients who undergo treatment with cognitive behavioral therapy (CBT) report improvement. Approximately 10 % to 40 % of patients remain treatment resistant to optimal pharmacotherapy and CBT, even when using augmentation strategies with anxiolytics, antipsychotics or serotonergic agents. Methods: A literature review was performed using the National Library of Medicine PubMed database and Web of Science, including all resources within the period 1991 2011; additional references were found through bibliography reviews of relevant articles. Main findings: Causes of pharmacoresistance or resistance to cognitive behavioral therapy in patients with panic disorder have not been yet explained. Therapeutic response to antidepressants is worsened by high severity of symptoms, comorbidity of agoraphobia, other anxiety disorders, depression and personality disorders, high level of dissociative symptoms, unemployment and long duration of the disorder. There were not identifying clear reasons for pharmacoresistancy or resistancy to cognitive behavioral therapy in patients with panic disorder. Pharmacoresistance can be broken by the change of the antidepressant or augmentation with anxiolytics, antipsychotics, or by combination of two serotonergic antidepressants. Cognitive behavioral therapy or its combination with antidepressants seem to be efficacious in treatment of patients with pharmacoresistant panic disorder. Aerobic exercise training is another additional possibility. Conclusions: There is not enough information to formulate guidelines for the treatment of resistant patients suffering from panic disorder. More research is needed to understand better this topic. Key words: panic disorder, pharmacotherapy, CBT, resistance, augmentation, combination, rtms Kamarádová D, Praško J, Grambal A, Diveky T, Látalová K, Šilhán P. Farmakorezistence u pacientù s panickou poruchou. Psychiatrie 2012;16(3):150-156. 150

Úvod Panická porucha je závažné, chronické a limitující psychiatrické onemocnìní s celoživotní prevalencí mezi 4,1 až 8,8 % (Bandelow, 2003). Navzdory intenzivnímu výzkumu léèby této poruchy jsou stále na léèbu rezistentní pacienti pro psychiatrii velkou výzvou. U velkého množství pacientù dochází i po léèbì k objevování panických záchvatù, nadále pøetrvává vyhýbavé chování nebo jsou narušovány další oblasti života a utrpení pokraèuje. Klinické studie prokazují, že 20 až 40 % pacientù, léèených pomocí standardní postupù nedosáhne remise a nadále se u nich objevují úzkostné pøíznaky (Black et al., 1993, Bandelow et al., 2004). Více než jedna tøetina pacientù trpí chronickou nebo rekurentní formou onemocnìní. Katschnig et al. (1995) sledovali pacienty s panickou poruchou po ètyøi roky a zjistili, že jen pøibližnì 25 % pacientù dosáhne plné remise pøi léèbì farmaky. Kognitivì-bahaviorální terapie, která zpravidla užívá jako hlavní strategie k léèbì panické poruchy expozièní léèbu (interoceptivní a in vivo) a kognitivní restrukturalizaci, udává zlepšení stavu u 70 90 % pacientù, kteøí tuto léèbu dokonèí. Nicménì v prùbìhu 5 let asi u poloviny z nich dojde k relapsu onemocnìní (Durham et al., 2011). Navzdory optimální farmakoterapii a kognitivnì-behaviorální terapii, užití augmentaèních strategií (použití anxiolytik, antipsychotik nebo serotoninergních látek), zùstává pøibližnì 10 40 % pacientù na léèbu rezistentních. Metoda Zdroje pro tento souborný èlánek byly èerpány z databáze National Library of Medicine PubMed a Web of Science, další informace byly získány studováním odkazù a knižních zdrojù. Do vyhledávání byly zahrnuty èlánky uvedené ve výše uvedených internetových databázích, vydané do ledna roku 2012. Do úvahy byly brány pouze èlánky psané anglicky. Hlavní vyhledávácí fráze byly: panic disorder resistence, a panic disorder v kombinaci s pharmacotherapy, cognitive behavioral therapy a rtms. Èlánky byly sebrány, uspoøádány podle úrovnì dùležitosti a klíèových èlánkù uvedených ve zdrojové literatuøe. Souborný èlánek také obsahuje informace z monografií citovaných jinými autory. Pøíèiny rezistence k léèbì O rezistenci se dá mluvit v pøípadì, kdy pøíznaky pøetrvávají i po poèáteèní 6 8týdenní léèbì. V této chvíli nejsou známy pøíèiny rezistence u pacientù trpících panickou poruchou. Za hlavní pøíèiny selhání léèby v tìchto pøípadech jsou považovány nedostateèná odpovìï na adekvátní léèbu, netolerance vedlejších úèinkù a nedostateèná spolupráce (Cowley et al., 1997; Bandelow a Rüther, 2004). U tricyklických antidepresiv tomu bylo u 27 % pacientù (Cowley et al., 1997). Rezistence mùže také souviset s komorbidní poruchou, jakou je deprese, další úzkostná porucha, tìžká agorafobie, tìlesné onemocnìní, porucha osobnosti èi jiná porucha zhoršující stav pacienta. Dalšími dùvody mohou být abúzus návykových látek, neadekvátní dávka lékù (zejména poddávkování) nebo nedostateènì dlouhé podávání léèiv èi komorbidní tìlesné onemocnìní (Simon a Pollack, 1999). Vždy se musíme zamyslet nad tím, jde-li o pravou rezistenci, nebo jen léèba nepokraèuje, protože je nedostateèná èi pacient nedostateènì spolupracuje pak mluvíme o pseudorezistenci. Dùležitá je kontrola, zda jsme použili dostateènou dávku léku po dostateènì dlouhou dobu a zda je pacient doopravdy užívá. V pøípadì rezistence na lék je možné lék zamìnit nebo pracovat s kombinací lékù. Podobná situace je pøi rezistenci na kognitivnì-behaviorální terapii. Základní otázkou je, zda je pacient dostateènì motivován ke spolupráci, zda dìlá domácí úkoly a nakolik je zvládá. Nedostateèná spolupráce pøi KBT mùže souviset s nedostateènou dùvìrou v terapeuta, v terapeutickou metodu, komorbidní depresí nebo demoralizací, jinými problémy, které pacient vnímá jako dùležitìjší (napø. vztahový problém), ale i pozitivními dùsledky paniky (rodina o nìj peèuje, má zájem, lituje ho) (Schmidt a Woolaway-Bickel, 2000). Existuje nìkolik klinických znakù, které byly opakovanì identifikovány jako prediktory nedostateèné terapeutické odpovìdi. Jedná se o vysokou úroveò závažnosti panické poruchy (Pollack et al., 2000), dlouhé trvání nemoci (Shinoda et al., 1999), pøítomnost agorafobického vyhýbavého chování (Slaap a Boer, 2001), komorbidita s depresí (Heldt et al., 2003), komorbidita s jiným úzkostnými poruchami (Berger et al., 2004), komorbidita s poruchou osobnosti (Berger et al., 2004; Praško et al., 2005), èasté návštìvy pohotovosti (Roy-Byrne et al., 2003), všeobecnì významné psychické potíže (Baillie a Rapee, 2004), nezamìstnanost (Roy-Byrne et al., 2003), pozdní zaèátek podávání medikace (Pollack et al., 2002). U pacientù s panickou poruchou se také objevují disociativní symptomy, které mají negativní dopad jak na úèinnost kognitivnì-behaviorální terapie, tak farmakoterapie (Ball et al., 1997; Segui et al., 2000; Spitzer et al., 2007; Gulsun et al., 2007). Vedení k léèbì rezistentních pacientù s panickou poruchou Pøehledné èlánky Za pacienta rezistentního na léèbu s panickou poruchou považujeme pacienta, který podstoupil standardní léèbu dostateènì vysokými dávkami lékù po dobu alespoò 6 týdnù bez terapeutické odpovìdi (Bandelow a Rüther, 2004). Za terapeutickou odpovìï je považováno 30% snížení v nejvíce užívaných škálách, jakými jsou škála panické poruchy a agorafobie, škála závažnosti panické poruchy (Panic Disorder Severity Scale) (Bandelow, 1999; Shear et al., 1997). Èásteèná odpovìï je definována jako snížení o 15 %. Døíve než terapeutický pokus zaèneme považovat za neúspìšný, mìli bychom nejprve zkusit hledat možné pøíèiny nedostateèné odpovìdi. Nejdøíve bychom mìli ovìøit, zda byla stanovena správná diagnóza, zda pacient užívá pøedepsanou medikaci, zda je dávka dostateèná a zda byla intervence dostateènì dlouhá na to, aby mohlo dojít ke zmìnì (Bandelow a Rüther, 2004). Ochota užívat medikaci mùže být zvýšena tím, že pacientovi jsou dùslednì vysvìtleny výhody a nevýhody užívání lékù, je upozornìn na zpoždìný nástup úèinku a nejdùležitìjší nežádoucí úèinky (zejména pak poèáteèní neklid). Pacienti s panickou poruchou mají èasto nadmìrné obavy z nežádoucích úèinkù medikace a objevuje se také strach ze vzniku závislosti. Úkolem psychiatra je pacienta o tìchto problémech vèas a dùslednì edukovat. Dùležité také je, že mnoho pacientù užívá kromì psychofarmak i jiné léky, které mohou s psychofarmaky interferovat. V dnešní dobì máme možnost urèit plazmatické hladiny lékù, tato metoda mùže být užiteèná pøi zjišśování, zda pacient léky opravdu užívá. Také nám umožòuje identifikaci rychlých metabolizérù. Z dalších komplikujících faktorù jsou to obzvláštì závislost na návykových látkách, deprese èi porucha osobnosti 151

(zejména pak paranoidní, hranièní a závislá), které mohou komplikovat terapeutickou odpovìï. Rovnìž významný mùže být vliv psychosociálních faktorù (napø. konfliktní vztahy v rodinì nebo zamìstnání). Výzkumnì ovìøených informací o léèbì pacientù s panickou poruchou rezistentních k léèbì není mnoho. Je obtížné zobecnit i nálezy z kontrolovaných klinických studií pro rezistentní pacienty, protože subjekty do tìchto studií jsou vìtšinou vybírány obvykle z ménì závažnì nemocných, s nevýznamnou chronicitou, z mladších a vzdìlaných pacientù. Pacienti v tìchto studiích také trpí menším množstvím komorbidních poruch nebo nemocí než bìžný vzorek (Bandelow a Rüther, 2004). Nálezy dvojitì slepé, placebem kontrolovaná studie zkoumající léèbu farmakorezistentních pacientù ukazují, že pøidaný pindolol zvyšuje efekt léèby fluoxetinem (Hirschmann et al., 2000). Jiná malá studie použila augmentaci léèby tricyklickými antidepresivy (TCA) fluoxetinem a obrácenì augmentaci léèby fluoxetinem pomocí TCA. Obì skupiny z augmentace profitovaly (Tiffon et al., 1994). U ètyø pacientù rezistentních na nìkolik druhù lékù užívaných k léèbì panické poruchy byla úspìšnì zkoušena také kombinace valproátu sodného a clonazepamu (Ontiveros a Fontaine, 1992). V jednom pøípadì se ukázalo být úèinné pøidání lithia k léèbì clomipraminem (Cournoyer, 1986). V nìkterých pøípadech vedla k úlevì také kombinace olanzapinu v dávce 2 12,5 mg dennì k paroxetinu (Etxebeste et al., 2000) nebo jiným antidepresivùm (Khaldi et al., 2003). Simon et al. (2006) ve své studii zkoumali 30 probandù s diagnózou panická porucha, sociální fobie nebo generalizovaná úzkostná porucha, kteøí byli refrakterní na iniciální 8týdenní farmakoterapii antidepresivy a/nebo benzodiazepiny v dostateèných dávkách. K augmentaci použili risperidon v prùmìrné dávce 1,12 ± 0,68 mg/den (rozmezí 0,25 3,00 mg/den), po dobu 8 týdnù za otevøených podmínek. Augmentace vedla k významnému poklesu úzkostných pøíznakù. Praktický postup zmìna medikace O zmìnì medikace uvažujeme, pokud byl první lék neúèinný i pøes podávání úèinné dávky po dostateènou dobu (tj. 6 8 týdnù), nebo tehdy, když pacient nedokázal lék tolerovat. O úèinnosti tohoto kroku chybí u panické poruchy kontrolované studie. Pokud vezmeme v úvahu údaje získané studiem depresivní poruchy, zdá se, že pokud je jedno SSRI málo úèinné, druhé úèinné být mùže (Bakker et al., 2005). Jestli tento princip platí také u panické poruchy, není úplnì jasné, protože vycházíme pouze z empirických zkušeností. Alternativním pøístupem pak mùže být zmìna za lék jiné skupiny, napø. za tricyklické antidepresivum nebo clomipramin (Kasper a Zohar, 2002), za nìkteré z novìjších antidepresiv, jako je venlafaxin, mirtazapin, reboxetin, nebo vysoce potentní benzodiazepin, alprazolam nebo clonazepam (Tesar a Rosenbaum, 1986). Poèáteèní dávka alprazolamu bývá obvykle mezi 0,75 1,5 mg na den a u clonazepamu pak 0,25 0,5 mg na den v rozdìlených dávkách. Bìhem týdne mùže být titrována na úèinnou dávku, která vede ke kontrole záchvatù (mezi 3 4 mg alprazolamu nebo 1 2 mg clonazepamu na den) (Kasper a Zohar, 2002). Pokud je pøítomna deprese, nevolíme benzodiazepiny, protože nebývají úèinné. Vždy je vhodné jako alternativu zvážit kognitivnì-behaviorální terapii, pokud tato ještì nebyla zapoèatá. Pokud iniciální léèba selže, psychiatr by mìl pøistoupit ke zmìnì medikace. Pro tento krok však chybí dostatek kontrolovaných studií. Pokud je alespoò parciální odpovìï po 4 6 týdnech terapie, stále existuje šance, že pøi zvýšení dojde k odpovìdi za dalších 4 6 týdnù. Existuje nìkolik málo údajù podporující navyšování dávky i u pacientù, kteøí neodpovìdìli na standardní dávku. Ve studii Michelsona et al. (2001) pacienti, kteøí nemìli dostateènou odpovìï na 20 mg fluoxetinu dennì, mìli dobrou odpovìï na léèbu poté, co dávka fluoxetinu byla navýšena na 60 mg dennì. Ovšem pokud po 4 6 týdnech nedojde k žádné odpovìdi, pak by mìlo dojít ke zmìnì medikace. Kdy zmìnit medikaci Netolerance léku (nežádoucí úèinky) Rezistence na léèbu nebo ztráta úèinnosti léku. Pokud po 6 8 týdnech není žádný efekt, zvažujeme výmìnu léku. Faktory, které vedou k perzistenci pøíznakù, se velmi èasto týkají komorbidní symptomatologie. Èasto je to u komorbidity s depresí, další úzkostnou poruchou, tìžkou agorafobií, poruchou osobnosti. Dalšími dùvody mùže být abúzus návykových látek. Vždy se musíme zamyslet, jde-li o pravou rezistenci, nebo jen léèba nepokraèuje, jak by mìla. Kontrolujeme, zda jsme použili dostateènou dávku léku po dostateènì dlouhou dobu a zda je pacient doopravdy užívá. V pøípadì èisté rezistence na lék je možné lék zamìnit nebo je možné pracovat s kombinacemi lékù. Jako první opatøení se zdá být racionální zmìna jedné standardní léèby za druhou. Aèkoliv je nedostatek studií zkoumajících tuto zámìnu, souèasný klinický konsenzus je, že pacient, který selže v odpovìdi na jedno SSRI, mùže být pøeveden na jiné SSRI nebo SNRI (Bandelow a Rüther, 2004). Druhým kokem by mìla být zámìna za TCA. Pak by se mìlo pøistoupit k podávání moclomebidu nebo benzodiazepinù. Užívání benzodiazepinù je v tomto pøípadì pøedmìtem diskuze. Mnoho psychiatrù podává benzodiazepiny v léèbì panické poruchy jako první volbu, neboś pro jejich úèinnost existuje celá øada dùkazù. Vzhledem k nutnosti dlouhodobé udržovací léèby i po symptomatické úpravì je však tento pøístup obsoletní; pacienti èasem získávají rezistenci k efektu benzodiazepinù a stávají se na nich závislí. Pokud selžou tyto léèebné možnosti, pak by mìly být do terapie zaøazeny léky, které nejsou urèeny k léèbì panické poruchy, ale ukazují slibné nálezy v pøedbìžných studiích. Alternativní krok pøi farmakorezistenci augmentace Empirická data, která by nám pomohla v rozhodnutí, zda zmìnit lék nebo provádìt augmentaci, nejsou u panické poruchy k dispozici. Nejèastìjší strategií bývá pøidání vysoce potentních benzodiazepinù (Tiffon et al., 1994). Pøedbìžné nálezy naznaèují, že pøidání lékù, jako je valproát (Ontiveros a Fontaine, 1992), gabapentin (Pollack et al., 1998) a buspiron (Gastfriend a Rosenbaum, 1989) mùže zvýšit úèinnost pùvodního léku. Rovnìž noradrenergnì pùsobící léky, jakými jsou -blokátory, napøíklad propranolol v dávce 20 80 mg/den, mohou být pøi kombinované léèbì prospìšné. Propranolol byl doporuèen jako lék volby u panické poruchy a mitrální insuficience (Venkatesh et al., 1980). Jedna malá dvojitì slepá studie u pacientù s panickou poruchou rezistentních na léèbu ukázala úèinnost pøidání pindololu, který je souèastnì antagonista serotoninových receptorù (Hirschmann et al., 2000). Dalšími možnými, ale neovìøenými léky k augmentaci jsou bupropion, lithium a antipsychotika (nízké dávky chlorprothixenu èi atypických antipsychotik druhé generace) (Gastfriend a Rosenbaum, 1989). Pøidání tricyklického antidepresiva k SSRI mùže být další užiteèná strategie (Tiffon et al., 1994). Doporuèení autorit se rùzní, nìkterá øíkají, že lék 152

Pøehledné èlánky Zdroj dat: metanalýza a dvojitě slepá studie, otevřené studie nebo kazuistické série, konsenzus odborníků, kazuistiky, autority, klinická zkušenost Obrázek 1: Doporuèené kroky v léèbì panické poruchy (Praško et al., 2008) mìníme v pøípadì, že pacient na pøedchozí léèbu nereagoval do 6 týdnù žádným zlepšením, zatímco k augmentaci pøistupujeme, když se zlepšil, ale zlepšení po 12 týdnech léèby není dostateèné. Nìkteøí psychiatøi volí možnost zámìny radìji než augmentaci, protože augmentaèní strategie má své nevýhody. Pokud dodáme nový lék do stávající medikace, je pak pro nás nemožné rozeznat, který z tìchto dvou lékù byl nakonec v léèbì úèinný. Léèba kombinací farmak je také asociována se zvýšeným rizikem vzniku vedlejších úèinkù a také mùže dojít k rozvoji lékových interakcí. Strategie zámìny léèiv má však také své nevýhody. V nìkterých pøípadech musí být dávka prvního léku nejprve postupnì snížena a druhého postupnì navyšována pro možné lékové interakce, což mùže znamenat zpoždìní nástupu remise. Jednou z nejvíce užívaných strategií je užití kombinace SSRI a benzodiazepinù. Ve dvojitì slepé studii srovnávající paroxetin a kombinaci paroxetinu s clonazepamem, vyšla léèba kombinací lékù rychlejší než monoterapie, ale v dalších týdnech léèby nebyl mezi obìma pøístupy žádný rozdíl (Pollack et al., 2003). Podle výsledkù této studie mohou pacienti profitovat z kombinace s benzodiazepiny, které jsou 153

postupnì vysazovány, tímto pøístupem se vyhneme potenciálnímu dlouhodobému užívání benzodiazepinù (Bandelow a Rüther, 2004). Další krok pøi farmakoterapii Pokud byl pacient rezistentní na dvì SSRI a dosud nebylo pøistoupeno ke kombinaci èi augmentaci, je dalším možným krokem zmìna na jinou skupinu lékù, tricyklická antidepresiva (clomipramin nebo imipramin), venlafaxin nebo mirtazapin. Jinou možností je kombinace SSRI s vysokými dávkami anxiolytik (napø. 6 mg alprazolamu) (Bakker et al., 2005). Pro obzvlášś závažnì nemocné pacienty je možno použít kombinaci SSRI s tricyklickými antidepresivy (musíme plnì zvážit možné interakce mezi léky a potenciaci nežádoucích úèinkù) (Ballenger, 2000) nebo pøevedení na IMAO (Janicak, 1999; Ballenger, 2000). V souèasné dobì však IMAO na trhu nemáme. Podle Janicaka (1999) je vhodné zkusit podávání antikonvulziva. Je také otázkou do diskuze, zda nemohou být k léèbì farmakorezistentní panické poruchy využity pøídatné nízké dávky antipsychotik, podobnì jako je tomu u obsedantnì kompulzivní poruchy nebo depresivní poruchy. Pro úspìšnost této strategie svìdèí kazuistická sdìlení a fakt, že nízké dávky atypických antipsychotik byly k léèbì úzkostných poruch v praxi široce a dlouhodobì používány nezávisle na dùkazech. Od užívání antipsychotik u panické poruchy se však v posledních letech, s rostoucí preskripcí a úspìšností SSRI, upustilo. Argumentem proti užívání typických antipsychotik je potencionální riziko rozvoje tardivních dyskinéz pøi dlouhodobé léèbì. Atypická antipsychotika, u kterých je popisována menší pravdìpodobnost rozvoje tardivních dyskinéz, mohou být budoucím lékem volby. Nicménì do této chvíle nebylo provedeno dostatek studií, které by se této otázce vìnovaly. Atypickým antipsychotikem, jehož úèinnost byla zkoumána, je risperidon (Prosser et al., 2009); ve srovnání s paroxetinem nebyl mezi látkami žádný rozdíl. Kognitivnì behaviorální terapie Psychoterapie by mìla být zvažována jako metoda volby u všech pacientù, tedy nejen respondérù, ale i non-respondérù. Jednou z ovìøených možností jak zvýšit množství plných remisí u pacientù léèených pro panickou poruchu je použití kognitivnì-behaviorální terapie. Tento typ terapie je úèinný, ale není dosažitelný pro všechny pacienty. Z kognitivnìbehaviorální terapie mohou profitovat i pacienti, u kterých pøetrvává úzkostná symptomatologie po léèbì samotnou medikací (Heldt et al., 2003; Pollack et al., 1994; Hegel et al., 1994). Na druhé stranì také pacienti, kteøí neprofitovali z KBT, mohou profitovat z podávání SSRI (Kampman et al., 2002). Ve dvojitì slepé studii se pacienti s agorafobií, kteøí neodpovìdìli na léèbu na expozici zamìøenou behaviorální terapií, prokazatelnì zlepšili po podání clomipraminu (Hoffart et al., 1993). Kombinace KBT a SSRI (fluvoxamin nebo paroxetin) v jedné studii neukázala lepší výsledky než KBT samotná (Sharp et al., 1996), ve dvou však byla úspìšnìjší (de Beurs et al., 1995; Oehrberg et al., 1995). Stein et al. (2000) zkoumali rozdíl odpovìdi na terapii u pacientù léèených kombinací KBT a paroxetinu, a KBT a placeba. Mezi pacienty léèenými kombinací KBT a paroxetinu bylo po 10 týdnech terapie více pacientù bez panických atak ve srovnání s placebem, zároveò se tito pacienti lépe hodnotili v subjektivních škálách. Kromì antidepresiv byla také sledována úèinnost kombinace KBT a benzodiazepinù. Existují studie dávající dùkazy jak pro, tak proti této kombinaci (Watanabe et al., 2007). Další takto zkoumanou látkou je d-cykloserin. Je to parciální agonista N-methyl-D-aspartátového receptoru. Jeho podávání pøi expozièní léèbì zvyšuje schopnost habituace. Otto et al. (1999a) zkoumali vliv schopnosti uèení se pøi na expozice zamìøené kognitivnì-behaviorální terapii u pacientù užívajících d-cykloserin nebo placebo. U pacientù užívajících d-cykloserin byla lepší odpovìï na léèbu jak ihned po skonèení terapie, tak s mìsíèním odstupem. Jednou z variant kognitivnì-behaviorální terapie je skupinová terapie. Otto et al. (1999b), prokázali 60% zlepšení v hodnotících kritériích u pacientù na farmakoterapii rezistentních po 12týdenní skupinové KBT. Jiným úèinným pøístupem je užití poèítaèové KBT (Titov et al., 2010). Jiné psychoterapeutické pøístupy V jedné z mála kontrolovaných studií autoøi porovnávali clomipramin s kombinací clomipraminu a 15 sezení (jednou týdnì) krátké dynamické psychoterapie. 75 % pacientù ze skupiny léèené clomipraminem a všichni léèení kombinací byli na konci léèby bez záchvatù. Z kombinované léèby relabovalo po vysazení léèby 20 % nemocných, u èistì clomipraminové skupiny 75 % (Wiborg a Dahl, 1996). Aerobní cvièení Ve studii Broocka et al. (1998) autoøi srovnávali aerobní cvièení, clomipramin a placebo. Jogging byl úèinnìjší než placebo, ale ménì úèinný než clomipramin. Studie s použitím aerobního cvièení u rezistentních pacientù však chybí. Aèkoliv byla úèinnost aerobního cvièení zkoumána jen v jedné studii, mùže být považována za užiteèný doplnìk KBT a farmakoterapie. rtms Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rtms) je založena na principu indukce elektromagnetické pole (trvání 100 200 ms, inenzita 2T). Ke stimulaci se používá cívka umístìná na lebku pacienta. Mechanizmus pùsobení rtms pøi neuropsychických onemocnìních nebyl plnì objasnìn. Ukazuje se, že nízko frekvenèní rtms redukuje metabolizmus glukózy v kortikálních a subkortikálních mozkových oblastech okamžitì po stimulaci. Toto bylo prokázáno pomocí PET a SPECT studií (Speer et al., 2003). Nicménì existují i zcela opaèné nálezy (Stallings et al., 1997; Kimbrell et al., 1999). V jednom kazuistickém sdìlení u pacienta s panickou poruchou je popsána aplikace nízkofrekvenèního rtms (1Hz) nad oblastí pravého dorso-laterálního kortexu, která vedla k prokazatelnému zlepšení v délce trvání 4 týdnù (Zwanger et al., 2002). Druhá malá kazuistická série popisuje mírné a parciální zlepšení symptomù u tøí pacientù s panickou poruchou, ale zlepšení nebylo klinicky relevantní (Garcia- Toro et al., 2002). Jiná studie (Zalesky et al., 2004) prezentuje pacienty s panickou poruchou a agorafobií, kteøí byli léèeni vysokofrekvenèní rtms nad oblastí levého dorsolaterálního prefrontální kortexu po dobu 2 týdnù. Po léèbì bylo prokazatelné zlepšení ve skórovacích škálách. Nicménì pøíznaky se 154

opìt zhoršily po ukonèení léèby. Tyto nálezy jsou v souladu s další studií (Pašková et al., 2003), která prokázala korelaci symptomatologie s regionálními metabolickými zmìnami u pacientù s panickou poruchou v klidovém stavu. Byla prokázána pozitivní korelace mezi závažností pøíznakù a intenzitou vychytávání 18 FDG PET v pravé fronto-temporální oblasti. Tyto oblasti se zdají být vhodným cílem pro rtms. Pozitivní korelace mezi metabolizmem a intenzitou symptomù nabízí možnost budoucí aplikace nízko-frekvenèní rtms, která snižuje metabolizmus tìchto oblastí. Nicménì Praško et al. (2007) ve dvojitì slepé studii zkoumající úèinnost rtms u pacientù s panickou poruchou neprokázali jeho úèinnost. Efekt nízko frekvenèní rtms aplikované nad pravým dorsolaterálním kortexem v prùbìhu 10 sezení se nelišil od falešného rtms v podpoøe úèinnosti SSRI u pacientù s panickou poruchou. Další studie musí být doplnìny k prokázání èi vyvrácení úèinnosti rtms u pacientù s panickou poruchou a k urèení optimálních charakteristik stimulace. Závìr Panická porucha je èastá, život limitující nemoc. Aèkoliv byla úèinnost léèby panické poruchy a agorafobie v posledních Pøehledné èlánky desetiletích výraznì zvýšena díky objevení úèinných a dobøe tolerovaných psychofarmak a psychoterapeutických pøístupù, stále existuje znaèné množství pacientù, jejichž symptomy po standardní léèbì neustoupí. Prognóza tìchto pacientù mùže být výraznì zlepšena užitím individuálnì vytvoøených léèebných algoritmù. Podpoøeno grantem IGA MZ CR NS 10301-3/2009. MUDr. Dana Kamarádová Klinika psychiatrie, Lékaøská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc I. P. Pavlova 6 779 00 Olomouc e-mail: dana.kamaradova@fnol.cz Do redakce pøišlo: 29. 2. 2012 K publikaci pøijato: 9. 5. 2012 LITERATURA Baillie AJ, Rapee RM. Predicting who benefits from psychoeducation and self help for panic attacks. Behav Res Ther 2004;42:513-527. Bakker A, van Balkom AJLM, Stein DJ. Evidence-based pharmacotherapy of panic disorder. International Journal of Neuropsychopharmacology 2005;8:473-482. Ball S, Robinson A, Shekhar A, Walsh K. Dissociative symptoms in panic disorder. J Nerv Ment Dis 1997;185:755-760. Ballenger JC. Panic disorder and agoraphobia. In: M.G.Gelder, J.J.Lopez- Ibor, N. Andreasen (eds.): New Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford University Press. Oxford 2000;807-822. Bandelow B. Epidemiology of depression and anxiety. In: Kasper S, ed. Handbook on Depression and Anxiety. New York, NY:Dekker 2003:49-68. Bandelow B. Panic and Agoraphobia Scale (PAS). Göttingen, Germany: Hogrefe & Huber Publishers; 1999. Bandelow B, Behnke K, Lenoir S, Hendriks GJ, Alkin T, Goebel C, Clary CM. Sertraline vs. paroxetine in the treatment of panic disorder: results of an acute, double-blind non-inferiority comparison. J Clin Psychiatry 2004;65:405-413. Bandelow B, Rüther E. Treatment-Resistant Panic Disorder. CNS Spectr 2004;9:725-739. Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacol-ogical treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders. World J Biol Psychiatry. 2002;3:171-199. Berger P, Sachs G, Amering M, Holzinger A, Bankier B, Katschnig H. Personality disorder and social anxiety predict delayed response in drug and behavioral treatment of panic disorder. J Affect Disord 2004;80:75-78. Black DW, Wesner R, Bowers W, Gabel J. A comparison of fluvoxamine, cognitive therapy, and placebo in the treatment of panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1993;50:44-50. Broocks A, Bandelow B, Pekrun G, et al.comparison of aerobic exercise, clomipramine, and placebo in the treatment of panic dis order. AM J Psychiatry 1998;155:603-609. Cowley DS, Ha EH, Roy-Byrne PP. Determinants of pharmacologic treatment failure in panic disorder. J Clin Psychiatry 1997;58:555-561. Cournoyer J. Rapid response of a disorder to the addition of lithium carbonate: panic resistant to tricyclic antidepressants [French]. Can J Psychiatry 1986;31:335-338. De Beurs E, Van Balkom AJ, Lange A, Koele P, Van Dyck R. Treatment of panic disorder with agoraphobia: comparison of fluvoxamine, placebo and psychological panic management combined with exposure in vivo alone. American Journal of Psychiatry 1995;152:683-691. Durman RC, Higgins C, Chambers JA, Swan JS, Dow MGT. Long- term outcome of eight clinical trial sof CBT for anxiety disorders: Symptom profiela of sustained recovery and treatment-tesistan groups. Journal of Affective Disorders 2011; Epub ahead of print. Extebeste M, Agarys E, Malo P, Pacheco L. Olanzapine and Panic attacks. Am J Psychiatry 2000;157:659-a-660. Garcia-Toro M, Salva Coll J, Crespi Font M, Andres Taule J, Aguirre Orue I, Bosch Calero C. Panic disorder and transcranial magnetic stimulation. Actas Esp Psiquiatr 2002;30(4):221-224. Gastfriend DR, Rosenbaum JF: Adjunctive buspirone in benzodiazepine treatment of four patients with panic disorder. Am J Psychiatry 1989; 146: 914-916. Gulsun M, Doruk A, Uzun O, Turkbay T, Ozsahin A. Effect of dissociative experiences on drug treatment of panic disorder. Clin Drug Investig 2007; 27: 583-590. Hegel MT, Ravaris CL, Ahles TA. Combined cognitive-behav ioral and time-limited alprazolam treatment of panic disorder. Behav Ther 1994;25:183-195. Heldt E, Manfro GG, Kipper L, Blaya C, Maltz S, Isolan L, Hirakata VN, Otto MV. Treating medication-resistant panic disorder: predictors and outcome of cognitive-behavior therapy in a Brazilian public hospital. Psychother Psychosom 2003;72:43-48. Hirschmann S, Dannon PN, Iancu I, Dolberg OT, Zohar J, Grunhaus L. Pindolol augmentation in patients with treatment-resistant panic disorder: a double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 2000;20:556-559. Hoffart A, Due Madsen J, Lande B, Gude T, Bille H, Torgersen S. Clomipramine in the treatment of agoraphobic inpatients resistant to behavioral therapy. J Clin Psychiatry 1993;54;481-487. Janicak PG. Handbook of Psychopharmacotherapy. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 1999. Kampman M, Keijsers GP, Hoogduin CA, Hendriks GJ. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effects of adjunctive paroxetine in panic disorder patients unsuccessfully treated with cogni tivebehavioral therapy alone. J Clin Psychiatry 2002;63;772-777. 155

Katsching H, Amering M, Stilk JM, Klerman GL, Ballenger JC, Briggs A, Buller R, Cassano G, Garvey M, Roth M. Long-term follow-up after a drug trial for panic disorder. Br J Psychiatry 1995;167(4):487-94. Kasper S, Zohar J, Stein DJ. Decision Making in Psychopharmacology. Martin Dunitz London 2002. Khaldi S, Kornreich C, Dan B, Pelc I. Usefulness of olanzapine in refractory panic attacks. J Clin Psychopharmacol 2003;23:100-101. Kimbrell TA, Little JT, Dunn RT, Frye M, Greenberg BD, Wassermann EM, Reppela JD, Danielson AL, Willis MW, Benson BE, Speer AM, Osuch E, George MS, Post RM. Frequency dependence of antidepressant action response to left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation /rtms/ as a function of baseline cerebral glucose metabolism. Biol Psychiatry 1999; 46:1603-1613. Michelson D, Allgulander C, Dantendorfer K, Knezevic A, Maierhofer D, Micev V, Paunovic VR, Timotijevic I, Sarkar N, Skoglund L, Pemberton SC. Efficacy of usual antidepressant dosing regimens of fluoxetine in panic disorder: ran domised, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 2001;179:514-518. Oehrberg S, Christiansen PE, Behnke K, Borup AL, Severin B, Soegaard J, Calberg H, Judge R, Ohrstrom JK, Manniche PM. Paroxetine in the treatment of panic disorder: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. British Journal of Psychiatry 1995;167:374-379. Ontiveros A, Fontaine R. Sodium valproate and clonazepam for treatment-resistant panic disorder. J Psychiatry Neurosci 1992;17:78-80. Otto MW, Pollack MH, Penava SJ, Zucker BG. Group cognitive-behavior therapy for patients failing to respond to pharmacotherapy for panic disorder: a clinical case series. Behaviour Research and Therapy 1999;37:763-770. Otto MW, Tolin DF, Simon NM, Pearlson GD, Basden S, Menuier SA, Hofmann SG, Eisenmenger K, Krystal JH, Pollack MH. Efficacy of d- cycloserine for enhancing responce to cognitive-behavioral therapy for panic disorder: BIOL Psychiatry 2010;67:365-370. Paskova B, Prasko J, Horacek J, Zalesky R, Kopecek M, Skrdlantova L, Belohlavek O: Identification of relation 18 FDG PET and severity of symptomatology in panic disorder. Psychiatrie 2003;7:3:6-9. Pollack MH, Matthews J, Scott EL: Gabapentin as a potential treatment for anxiety disorders. Am J Psychiatry 1998;155:992-993. Pollack MH, Otto MW, Kaspi SP, Hammerness PG, Rosenbaum JF. Cognitive behavior therapy for treatment-refractory panic disorder. J Clin Psychiatry. 1994;55:200-205. Pollack MH, Rapaport MH, Clary CM, Mardekian J, Wolkow R. Sertraline treatment of panic disorder: response in patients at risk for poor outcome. J Clin Psychiatry 2000;61: 922-927. Pollack MH, Rapaport MH, Fayyad R, Otto MW, Nierenberg AA, Clary CM. Early improvement predicts endpoint remission status in sertraline and placebo treatments of panic disorder. J Psychiatr Res. 2002;36:229-236. Pollack MH, Simon NM, Worthington JJ, Doyle AL, Peters P, Toshkov F, Otto MW. Combined paroxetine and clonazepam treatment strategies compared to paroxetine mono therapy for panic disorder. J Psychopharmacol 2003;17:276-282. Prosser JM, Yard S, Steele A, Cohen LJ, Galynker II. A comparison of low-dose risperidone to paroxetine in the treatment of panic attacks: a randomised, single-blind study. BMC Psychiatry 2009;9:25. Prasko J, Zalesky R, Bares M, Horacek J, Kopecek M, Novak T, Paskova B. The effect of repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) add on serotonin reuptake inhibitors in patients with panic disorder: a randomized, double blind sham controlled study. Neuro Endocrinol Lett 2007;28:33-38. Prasko J, Houbova P, Novak T, Zalesky R, Espa-Cervena K, Paskova B, Vyskocilova J:.Influence of personality disorder on the treatment of panic disorder - comparison study. Neuroendocrinology Letters 2005;26:667-674. Prasko J, Herma E, Praskova H, Raszka M. Panicka porucha. In: Seifertova D, Prasko J, Horacek J, Hoschl C (eds.): Postupy v lecbe psychickych poruch. Amepra. Praha 2008;187-217. Roy-Byrne PP, Russo J, Cowley DS, Katon WJ. Unemployment and emergency room visits predict poor treatment outcome in primary care panic disorder. J Clin Psychiatry 2003; 64:383-389. Segui J, Marquez M, Garcia L, Canet J, Salvador-Carulla L, Ortiz M: Depersonalization in panic disorder: a clinical study. Compr Psychiatry 2000;41:172-178. Simon NH, Hoge EA, Fischmann D, Worthington JJ, Christian KM, Kinrys G, Pollack MH: An open-label trial of risperidone augmentation for refractory anxiety disorders. J Clin Psychiatry 2006;67:381-385. Simon NM, Pollack M: Treatment-refractory panic disorder. Psychiatr Clin North Am 1999; 6:115-140. Sharp DM, Power KG, Simpson RJ, Swanson V, Anstee JA. Global measures of outcome in a controlled comparison of pharmacological and psychological treatment of panic disorder and agoraphobia in primary care. British Journal of General Practice, 1997, 47, 150-155. Shear MK, Brown TA, Barlow DH, Money R, Sholomskas DE, Woods SW, Gorman JM, Papp LA. Multicenter collaborative panic disorder severity scale. Am J Psychiatry. 1997;154:1571-1575. Shinoda N, Kodama K, Sakamoto T, Yamanouchi N, Takahashi T, Okada S, Komatsu N, Sato T. Predictors of 1-year outcome for patients with panic disorder. Compr Psychiatry 1999;40:39-43. Schmidt NB, Woolaway-Bickel K. The effects of treatment compliance on outcome in cognitive-behavioral therapy for panic disorder: quality versus quantity. J Consult Clin Psychol 2000;68:13-18. Slaap BR, den Boer JA. The prediction of nonresponse to pharmacotherapy in panic disorder: a review. Depress Anxiety 2001;14:112-122. Speer AM, Willis MW, Herscovitch P, Daube-Witherspoon M, Repella Shelton J, Benson BE, Post RM, Wassermann EM. Intensity-dependent regional cerebral blood flow during 1-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) in healthy volunteers studied with H 2 15 O positron emission tomography: II. effects of prefrontal cortex rtms. Biol Psychiatry 2003;54:826-32 Spitzer C, Barnow S, Freyberger HJ, Grabe HJ: Dissociation predicts symptom-related treatment outcome in short-term inpatient psychotherapy. Aus N Z J Psychiatry 2007;41:682-687. Stallings LE, Speer AM, SPicer KM, Cheng KT, George MS. Combining SPECT and repetitive transcranial magneic stimulation decreases relative perfusion locally in dose dependent manner /abstract/ Neuroimage 1997;5:521. Stein MB, Norton GR, Walker JR, Chartier MJ, Graham R. Do selective serotonin re-uptake inhibitors enhance the efficacy of very brief cognitive behavioral therapy for panic disorder? A pilot study. Psychiatry research 2000;94;191-200. Tesar GE, Rosenbaum JF. Successful use of clonazepam in patients with treatment-resistant panic disorder. J Nerv Ment Dis 1986;174:477-482. Titov N, Andrews G, Davies M, McIntyre K, Robinson E, Solley K. Internet Treatment for Depression: A Randomized Controlled Trial Comparing Clinician vs. Technician Assistance. PLoS ONE 5(6): e10939. doi:10.1371/ journal.pone.0010939 Tiffon L, Coplan JD, Papp LA, Gorman JM. Augmentation strategies with tricycklic or fluoxetine treatment in seven partially responsive panic disorder patients. J Clin Psychiatry 1994;55:66-69. Venkatesh A, Pauls DJ, Crowe RR. Mitral valve prolapse in neurosis (panic disorder). Am Heart J 1980;100:302-305. Watanabe N, Churchill R, Furukawa TA. Combination of psychotherapy and benzodiazepines versus either therapy alone for panic disorder: systematic review. BMC Psychiatry 2007; 7:18. Wiborg IM, Dahl AA. Does brief dynamic psychotherapy reduce the relapse rate of panic disorder? Arch. Gen. Psychiatry 1996:53:689-694. Zalesky R, Horacek J, Bares M, Paskova B, Prasko J, Belohlavek O: Panic disorder with agoraphobia: Repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) treatment and evaluation of regional brain metabolism. Case report. Psychiatrie 2004;8:63-66. Zwanger P, Minov C, Ella R, Schülle C, Baghai T, Möller H-J, Rupprecht R, Padberg F. Transcranial magnetic stimulation for panic. Am J Psychiatry 2002;159:315-316. 156