Farmakokinetika I Letní semestr 2015 MVDr. PharmDr. R. Zavadilová, CSc.
Farmakokinetika zabývá se procesy, které modifikují změny koncentrace léčiva v organismu ve vazbě na čas v němž probíhají změnami koncentrace léčiva v biofázi (prostor, ve kterém mohou farmaka reagovat se svými vazebnými místy) změny popisuje farmakokinetickými parametry sleduje, co dělá organismus s léčivem
Farmakokinetika koncentraci látky v biofázi obvykle nelze stanovit obvykle koresponduje s koncentrací v krevní plazmě změny koncentrace látky v organismu v čase ovlivňují: resorpce distribuce metabolizace vylučování
Farmakokinetika faktory ovlivňujícími farmakokinetické parametry jsou: způsob aplikace léková forma (roztok, prášek, tableta, čípek) a vlastnosti přípravku (velikost krystalů, rozpadavost tablet) schopnost přestupu přes buněčné bariéry (velikost molekul, rozpustnost, disociace, afinita k molekulám transportních fyziologických mechanismů)
Buněčné bariéry oddělují jednotlivá prostředí v organismu mezi různě organizovanými systémy buněk na hranicích buněk uvnitř buněk modelují prostupnost látek a jejich koncentraci v jednotlivých prostředích základem je fosfolipidová dvojvrstva transport závisí na rozpustnosti látky ve vodě nebo v tuku
Fosfolipidová dvojvrstva
Průnik léčiv přes biol. membrány filtrace a prostá hydrofilní difuze vodným prostředím pórů prostá lipofilní difuze carrierové transporty
Průnik léčiv přes biol. membrány filtrace a prostá hydrofilní difuze vodným prostředím pórů rozpustnost ve vodě velikost pórů el. náboj mezi membránou a látkou
Průnik léčiv přes biol. membrány prostá lipofilní difuze koncentrační spád léčiva jsou dopravována k lipoidním membránám ve formě vodných roztoků, rozpustnost v tucích je dána rozdělovacím koeficientem oktanol/voda nebo olivový olej/voda rychlost difúze je dána Fickovým zákonem: určuje vztah mezi množstvím látky, které prostoupí za jednotku času membránou (flux, rychlost prostupu -J), P x A x (C1 C2) J= ---------------------- T koeficientem permeability (P), plochou (A), koncentračním gradientem (C1 C2) a tloušťkou vrstvy, přes kterou dochází k přestupu (T)
Průnik léčiv přes biol. membrány carrierové transporty facilitovaná difuze (látka+proteinový transportér) aktivní transport ( nutná energie z ATP) pinocytóza (pro velké molekuly)
Průnik léčiv přes organismové bariéry Intenzita a rychlost transportu léčiv je ovlivněn : koncentračním gradientem (u procesů bez přísunu energie) koncentrací léčiva v místě podání rychlostí odplavování léčiva díky stupni prokrvení velikostí plochy u orgánů s velkým povrchem (plíce, tenké střevo)
Průnik léčiv přes organismové bariéry obecně mechanismy přenosu látek použitelné pro jakékoliv biol. membrány některé bariéry v organismu specificky prokombinované o o o o o gastrointestinální hematoencefalická placentární ledvinná při tvorbě a sekreci mléka
Průnik léčiv přes organismové bariéry gastrointestinální prostá lipofilní difuze - nejčastější - lipofilní látky - v kys. (slabé kyseliny) i zásad. (slabé zásady) prostředí carrierový transport - hlavně živiny, např. aminokyseliny
Průnik léčiv přes organismové bariéry Pro značné rozdíly v morfologickém uzpůsobení a ve fyziologii trávení mezi býložravci (zde pak mezi koněm a přežvýkavci) a masožravci je nereálné extrapolovat údaje o absorpci p.o. podaného léčiva z jednoho druhu na jiný mezi skupinami s odlišným typem trávení.
Průnik léčiv přes organismové bariéry hematoencefalická méně propustná pro řadu látek prostá lipofilní difuze výkonné carrierové systémy pro transport nutně potřebných látek (glukóza) při tvorbě a sekreci mléka kyselé ph difuzně slabé zásady (kofein, nikotin, kodein ) carrierovým systémem i hydrofilní látky (tetracykliny, erytromycin, perorální antidiabetika)
Průnik léčiv přes organismové bariéry ledvinná filtrace z krevní plazmy v glomerulech menší molekuly už ne plazmatický albumin a s ním ani látky na něj vázané transport přes stěnu tubulů a)reabsorpce do krve pasivní difuze liposolubilních látek po koncentračním spádu souvislost s ph moče b) carrierový aktivní transport i proti konc. spádu obvykle při vylučování léčiv kombinace filtrace a transportu
Průnik léčiv přes organismové bariéry placentární několikavrstevná přepážka mezi oběhem matky a plodu vyrovnání koncentrací, se zpožděním prostá difuze, carrierový přenos vč. pinocytózy větší molekuly pronikají obtížně
Průnik léčiv přes organismové bariéry vliv ph Ionizovaná forma je prakticky vyloučena z transmembránové difúze (málo rozpustná v tucích) hodnota ph prostředí určuje stupeň ionizace slabých kyselin a bází podle Hederson-Hesselbachovy rovnice: u kyselin protonizovaná forma = neionizovaná neprotonizovaná forma = disociovaná, ionizovaná u zásad opačně protonizovaná forma log (--------------------------------)= pka ph neprotonizovaná forma
Farmakokinetické kompartmenty kompartment = oddíl organismu, jednotka zahrnující všechna prostředí organismu, v nichž se nalézá daná látka ve stejném čase ve stejné koncentraci vstupy a výstupy léčiva z a do kompartmentu vyjadřovány rychlostními konstantami (Rk) o o o o Rk absorpční Rk přesunu z centrálního do periferních kompartmentů Rk přesunu z periferních kompartmentů co centrálního kompartmentu Rk elelminační
Farmakokinetické kompartmenty jednokompartmentový model organismus jako celek látka se rozděluje rychle a rovnoměrně obdobné změny koncentrací v plazmě a mimocévním prostoru dvoukompartmentový model centrální kompartment = krev (resp. dobře krvené orgány plíce, játra, ledviny) periferní kompartmenty svaly, kůže, předžaludky bachor skotu a ovcí, tlusté střevo koní
Farmakokinetické kompartmenty K a konstanta absorpce léčiva 1 centrální kompart ment K 12 K 21 konstanta transportu léčiva z 1 do 2 2 periferní kompartment konstanta transportu léčiva z 2 do 1 K e konstanta eliminace léčiva
Farmakokinetické parametry Léčivo distribuované v tkáních Dávka podaného léčiva Koncentrace léčiva v systémové regulaci BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST Léčivo metabolizované nebo vyloučené DISTRIBUČNÍ KONSTANTY Koncentrace v místě účinku Farmakologický účinek CLEARANCE Distribuce
Farmakokinetické parametry - - kvantifikace absorpce léčiva AUC (AUCM) Rychlost absorpce Rozsah absorpce biologická dostupnost Biologická dostupnost může být ovlivněna rozpuštěním (pevné lékové formy) v GIT, nestabilitou nebo inaktivací látky ve střevním obsahu, transportem přes mukózu (epitel), metabolizací v mukóze a játrech před vstupem do systémového oběhu
Farmakokinetické parametrybiologická dostupnost Biologická dostupnost Podíl nezměněného léčiva, který se po podání zvolenou cestou přívodu dostane do systémové cirkulace. U léčiva podaného nitrožilně se biologická dostupnost rovná 1 u léčiva přijatého perorálně biotransformace v játrech (efekt prvního průchodu játry = first-pass efekt), biologická dostupnost je snížena v závislosti na jaterním extrakčním koeficientu.
Farmakokinetické parametrybiologická dostupnost Rozsah biologické dostupnosti se stanovuje prostřednictvím koncentrace léčiva v krvi nebo množství léčiva v moči. Mírou rozsahu biologické dostupnosti je plocha pod křivkou časového průběhu koncentrace v krvi = AUC (area under the curve) záleží na množství resorbované látky a clearance.
Farmakokinetické parametrydistribuční objem Distribuční objem Vd (zdánlivý distribuční objem Vapp) Význam při teoretických farmakokinetických úvahách Míra kapacity zdánlivého prostoru, který je v organismu pro léčivo k dispozici (jak v systémové cirkulaci, tak v tkáních) množství léčiva v těle Vd = ---------------------------- C C koncetrace léčiva v krvi nebo plazmě
Farmakokinetické parametry- Clearance objem biologické tekutiny (krev, plazma), který bude kompletně očištěn od léčiva za jednotku času je to rychlost eliminace léčiva všemi cestami vzhledem k jeho koncentraci v příslušné biologické tekutině. vyjadřuje lépe účinnost vylučování léčiva z organismu než biologický poločas. má aditivní charakter, zahrnuje procesy v ledvinách, plicích, játrech a ostatních orgánech, přechod zpět do střeva, hydrolýzu léčiva ve svalu nebo v krvi. jednotlivé orgánové clearance dávají celkovou (systémovou) clearance
Farmakokinetické parametry- Clearance Clearence rychlost eliminace CL = -------------------------- C
Farmakokinetické parametryeliminační poločas Biologický poločas (plazmatický eliminační poločas - t 1/2 ) s biologickou dostupností důležitý pro určení správného dávkovacího režimu čas po němž se koncentrace látky v plazmě sníží na polovinu t1/2 vyjadřuje vztah mezi distribučním objemem a clearence
Bioekvivalence Farmakologicky ekvivalentní léčivé přípravky: - dávají ekvivalentní profily plazmatických koncentrací s ohledem na rychlost a rozsah absorpce - ty pak vyvolají stejnou farmakologickou odpověď (léčebný účinek) Sledované parametry: AUC; Cmax, tmax Využití např. u hodnocení přípravků sekundárních výrobců (tzv. generik)
Děkuji za pozornost 2015