Kosatíková Z. Zadražil J.

Kosatíková Z. Zadražil J. III. interní klinika NRE FN a LF UP Olomouc NOVINKY Z VNITŘNÍHO LÉKAŘSTVÍ

Definice akutního selhání ledvin (ASL) ASL je náhlý, často reverzibilní pokles vylučovací a metabolické funkce ledvin, který je ve své těžší formě spojen s výrazným poklesem diurézy (oligoanurická forma ASL) Oligurie = diuréza < 300 ml/den Anurie = diuréza < 100 ml/den Neoligoanurické ASL je spojeno s těžkým poklesem renálních funkcí, avšak diuréza je zachována v důsledku reziduální funkce v zachovalých okrscích renální tkáně

Akutní poškození ledvin (AKI) Nové molekulárně genetické poznatky umožnily přesnější určení časných fází funkčního poškození ledvin ischemického nebo toxického původu Byla vypracována tzv. Vancouverská kritéria a místo pojmu ASL je nově používán termín acute kidney injury (AKI), t. j. akutní poškození ledvin

Kriterium: GF Kriterium: diuréza Risk SKrea zvýšen o 26,4 µmol/l nebo o 50-100 % (1,5 2x proti výchozí hodnotě) nebo pokles GFR o > 25 % Diuréza pod 0,5 ml/h a kg po dobu více než 6 hodin Vysoká senzitivita Injury SKrea zvýšen o 100-300 % (tj. 2 3x proti výchozí hodnotě) nebo pokles GFR o > 50 % Diuréza pod 0,5 ml/h a kg po dobu více než 12 hodin Failure SKrea zvýšen o 300 % (3x) nebo pokles GFR o > 75 % nebo kreatinin 354 µmol/l a více s akutním vzestupem o minimálně 44 µmol/l Diuréza pod 0,3 ml/h a kg po dobu 24 hodin nebo anurie po dobu 12 hodin Loss End Persistující akutní renální selhání = kompletní ztráta funkce ledvin po dobu více než 4 týdny Konečné stadium onemocnění ledvin (ESKD) (více než 3 měsíce) Vysoká specificita

Biomarkery akutního poškození ledvin Při akutních změnách funkce ledvin není hodnota kreatininu spolehlivým ukazatelem Důvody: 1. Koncentrace kreatininu v séru může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na věku, pohlaví, svalové hmotě, metabolismu svalů, užívaných lécích a stavu hydratace 2. Při akutních změnách GF neodráží koncentrace kreatininu v séru - až do dosažení ustáleného stavu - přesně funkci ledvin

Časné biomarkery AKI Neutrofilní lipokalin asociovaný s gelatinázou (NGAL) Interleukin 18 (IL -18) Cystatin C Liver-type fatty acid binding proteins (L - FABP) Kidney injury molecule 1 (KIM -1) Stanovení těchto markerů umožňuje včasnou diagnostiku, predikci rozvoje a závažnosti AKI a včasnou terapeutickou intervenci

Rizikové faktory pro vznik akutního selhání ledvin Sepse Hypovolemie Akutní pankreatitida Rhabdomyolýza Hemolýza Jaterní insuficience Léčba aminoglykosidovými antibiotiky Léčba cytostatiky Umělá ventilace při respiračním selhání I.v. podání kontrastních látek Diabetes mellitus Paraproteinémie

Příčiny ASL Prerenální (renální hypoperfůze) Renální (primární poškození ledvinného parenchymu) Postrenální (urologické, při obstrukci močových cest)

Vyšetřovací postup u ASL Anamnéza operace, trauma, gravidita, šok, toxické látky, transfuze krve, aplikace kontrastní látky, nefrotoxické léky atd. Fyzikální vyšetření P, TK, hydratace, vyšetření per rectum Laboratorní vyšetření Na, K, Ca, P, KM, urea, kreatinin, osmolalita, glykémie, Astrup, KO, spec. hmotnost moče, Na v moči/24 hod., U kr /P kr, FE Na Rozbor moče diuréza, moč chemicky + sediment, K, Na, urea, kreatinin, osmolalita Centrální žilní tlak Sonografie ledvin Hospitalizace na JIP močový katetr, bilanční monitorování

Fáze ASL 1. Fáze iniciálního poškození 2. Fáze časné diurézy (diuréza přesahuje 300 ml/den, nízká úroveň GF, vysoká hladina dusíkatých katabolitů) 3. Fáze pozdní diurézy (polyurie, pokles hladiny dusíkatých katabolitů, postupná normalizace GF) 4. Fáze reparace (normalizace glomerulární a následně i tubulární funkce - porucha koncentrační schopnosti přetrvává 3-12 měsíců)

Komplikace ASL 1. Orgánové komplikace - postižení gastrointestinálního traktu stresový ulcus, erozivní gastritida, enteroragie - uremická perikarditída příznak nedostatečné léčby, nebezpečí rychlého vzniku hemoragického exudátu, s rizikem tamponády, nezbytné jsou pravidelné echokardiografické kontroly - hematologické komplikace anemie (hemodiluce, hemolýza, krvácení), trombocytopatie, trombocytopenie, poruchy koagulačních faktorů (sepse, léky, toxiny, DIC) - neurologické poruchy letargie, somnolence, zvýšená dráždivost, zmatenost, křeče 2. Metabolické komplikace 3. Infekční komplikace

Léčebné postupy při ASL Zvládnutí život ohrožujících stavů a komplikací ASL Odstranění vyvolávající příčiny ASL Konzervativní léčba tekutiny dle bilance a CVT, Dopamin (2-4 μg/kg/min.), Furosemid Úprava poruch iontového hospodářství Zajištění potřeby živin a energie Energie 167 209 kj/kg/den (40-50 kcal) Bílkoviny 0,8 1,2 g/kg/den Cukry 6 8 g glukózy/kg/den Tuky 1 g tuku/kg/den Substituce stopových prvků a vitaminů jen při dlouhodobé parenterální výživě (výživa parenterální, enterální a perorální) Léčba komplikací ASL Dialyzační techniky (CAVH, CVVH, hemodialýza, hemofiltrace, peritoneální dialýza)

Prognostické faktory ASL Etiologie ASL Stupeň poškození ledvin (oligurie, kreatinin, frekvence dialýz) Počet a stupeň současně postižených orgánů Věk Preexistující choroby (diabetes, ICHS, jaterní leze) Komplikace - infekční (septikémie, plicní infekce, uroinfekce) - metabolické (katabolismus, dehydratace, iontový rozvrat) - orgánové (kardiorespirační selhání, gastrointestinální komplikace, poruchy CNS, pankreatitida, popáleniny)

CHRONICKÉ SELHÁNÍ LEDVIN

Definice a klasifikace chronických onemocnění ledvin Strukturální nebo funkční postižení ledvin trvající déle než 3 měsíce s poklesem nebo bez poklesu GF GF < 1.0 ml/s/1.73 m 2 déle než 3 měsíce s nebo bez postižení ledvin Stadia chronického onemocnění ledvin jsou definována na základě úrovně GF, bez ohledu na etiologii onemocnění Am J Kidney Dis 2002; 39: 1 266

Stádia chronických chorob ledvin (NKF - K/DOQI 2002) 1. Poškození ledvin s normální GF > 1.5 ml/s nebo zvýšenou GF 2. Mírný pokles GF GF 1.0-1.49 ml/s 3. Střední pokles GF GF 0.5-0.99 ml/s 4. Těžký pokles GF GF 0.25-0.49 ml/s 5. Renální selhání GF < 0.25 ml/s

Rizikové faktory CKD a CHSL Diabetes mellitus Arteriální hypertenze Kardiovaskulární choroby Rodinný výskyt CKD Léčba potenciálně nefrotoxickými léky Anamnéza AKI Obstrukce močových cest Urolithiasa Infekce močového traktu Autoimunitní choroby Maligní onemocnění Hyperlipidémie Obesita Metabolický syndrom Kouření Systémové infekce Infekce virem hepatitidy C HIV Věk > 60 let Nízká porodní váha Nízký sociální a ekonomický status Příslušnost k určitému etniku Levey AS et al.: Kidney Int 2007; 72: 247

Příčiny chronického selhání ledvin Diabetická nefropatie Ischemická choroba ledvin Primární a sekundární glomerulopatie Chronické tubulointersticiální nefritidy Autozomálně dominantně dědičná polycystická choroba ledvin Postižení ledvin u monoklonárních gamapatií Nefropatie kolagenu IV typu Obstrukční uropatie Vaskulární nefroskleróza ANCA asociované vaskulitidy Fabryho choroba

Klinické projevy CHSL Asymptomatický průběh, náhodné zjištění Změny vzhledu a množství moče Polyurie, polydypsie, sklon k dehydratace Otoky, oligurie, anurie Dušnost (hypervolémie, metab. acidóza, anemie) Arteriální hypertenze (bolesti hlavy, zrakové obtíže) Únava (anemie) Krvácivost (epistaxe, snadná tvorba modřin, krvácení z dásní) Gastrointestinální příznaky (anorexie, nauzea, zvracení, průjmy) Renální osteopatie (svědění kůže, bolesti kostí, kloubů a svalů, kachní chůze, ruptury šlach, viscerální a extraviscerální kalcifikace) Zvýšený sklon k infekcím Metabolická encefalopatie (poruchy koncentrace, nespavost, apatie, neklid, halucinace, kóma) Periferní neuropatie (parestesie v končetinách, parézy) Uremická perikarditida

Konzervativní léčba chronického onemocnění a selhání ledvin

Konzervativní léčba pokročilých stádií chronického onemocnění ledvin (CKD)

Závěr (1) Základní problém: nerozpoznaná či pozdě poznaná CKD Důvod: nízká informovanost pacientů o závažnosti CKD podcenění problematiky ze strany ošetřujících lékařů

Závěr (2) Časná detekce CKD: snížení mortality a morbidity snížení sociální zátěže pacientů ekonomický profit z komplexní péče snížení rychlosti progrese CKD včasným zavedením efektivních léčebných opatření

NÁHRADA FUNKCE LEDVIN HEMODIALÝZOU

Indikace a kontraindikace k metodám očišťování krve Indikace k akutní hemodialýze : akutní selhání ledvin - hyperkalemie - progresivní nárůst dusíkatých látek - nekorigovatelná metabolická acidóza - anurie a hyperhydratace některé stavy přítomné i při normální funkci ledvin - hyperkalcemie ( HPT, MM ) - hypeurikemie ( chemoterapie ) - hypotermie, nekorigovatelná alkalóza otravy dialyzovatelnými jedy podezření na intoxikaci exogenními jedy při alteraci jedné nebo více vitálních funkcí ( v kombinaci s HP )

Indikace a kontraindikace k metodám očišťování krve Indikace k chronické hemodialýze : terminální selhání ledvin přístup empirický - založený na klinickém stavu pacienta : symptomy uremie, nemožnost kontrolovat TK, hydrataci, hubnutí - na základě laboratorních ukazatelů : s- urea > 30 mmol/l, s-p > 2,26 mmol/l, s-ca x P > 4,4,(nelze-li konzervativně ), ph < 7,2 - na základě C kr : GF < 0,25 ml/s + klinické symptomy GF < 0,10 ml/s i bez klinických symptomů přístup exaktní - Kt/V < 2,0 - spontánní příjem bílkovin < 0,8 g/kg/den Diabetici - PDL zahájit dříve, s-kreatinin 500 µmol/l Pozdní zahájení PDL snižuje přežívání v programu náhrady funkce ledvin

Základní principy léčby eliminačními metodami v akutním programu Strategie léčby renálního selhání : ASL CHSL cíl léčby léčit selhávající orgán léčit uremický stav žádoucí výsledky přežití a dlouhodobé přežití a úprava renální funkce lepší kvalita života určující faktory funkce jiných orgánů základní renální onem. indikace k dialýze podpora funkce ledvin i náhrada funkce ledvin náhrada funkce ledvin

Indikace k zahájení eliminačních metod při AKI Náhrada funkce ledvin :. na diuretika rezistentní hyperhydratace. těžká elektrolytová dysbalance hyperkalemie. metabolická acidóza. uremické komplikace - perikarditida Podpora funkce ledvin :. výživa. odstranění tekutin při kongestivním srdečním selhání. odstranění cytokinů při sepsi. léčba respirační acidózy při ARDS. odstranění tekutin při multiorgánovém selhání

Základní principy léčby eliminačními metodami v akutním programu Možnosti náhrady funkce ledvin : ASL těžké ASL ASL v rámci MOS 1 selhávající orgán 2 selhávající orgány > 2 selhávající orgány ledviny ledviny + šok ledviny, šok + plíce event. + plíce event. + další org. intermitentní HD denní HD kontinuální metody nebo pomalá prodloužená denní HD (SLED) sustained low-efficiency dialysis

NÁHRADA FUNKCE LEDVIN PERITONEÁLNÍ DIALÝZOU

Indikace k akutní peritoneální dialýze : V akutních stavech užívána méně často, nutnost akutního zavedení peritoneálního katetru. Nahrazována kontinuálními extrakorporálními eliminačními metodami ( CVVH, CVVHD ) akutní selhání ledvin u dětí ( pod 5 let věku ) po kardiochirurgických výkonech s velkým rizikem krvácení ( pooperační renální selhání nebo operovaný pacient v chronickém hemodialyzačním programu )

Indikace k chronické peritoneální dialýze : nemožnost vytvoření cévního přístupu pro hemodialýzu psychosociální důvody - psychický stav neumožňující setrvat v klidu při HD - vzdálenost místa bydliště od HDS Dnes již prakticky neplatí: kardiovaskulární a hemodynamická nestabilita vysoké riziko krvácivých příhod při antikoagulační léčbě

Kontraindikace k peritoneální dialýze : a) absolutní : peritoneální fibróza karcinomatóza peritonea akutní břišní záněty pleuroperitoneální leak b) relativní : stav po rozsáhlých břišních operacích aktivní chronická zánětlivá on. střev ( kolitida, Crohnova ch., diveritkulóza ) kolostomie, nefrostomie velké tříselné a břišní kýly hyperkatabolický stav velké polycystické nitrobřišní orgány ascitická onemocnění sociálně-psychické situace ( nemožnost provádět metodu sám nebo neexistence asistující osoby )

Náhrada funkce ledvin transplantací

Chronické selhání ledvin (terminální fáze CKD) Transplantace ledviny od žijícího dárce Zařazení do čekací listiny k preemptivní transplantací Hemodialýza Peritoneální dialýza Transplantace ledviny od zemřelého dárce

roky 35 30 25 Odhadovaná délka života na HD a po transplantaci ledviny 31 22 20 15 10 14 11 6 10 WL dialysis transplant 5 0 20-39 40-59 60-74 Věkové skupiny Wolfe RA et all: N Engl J Med 1999

Kontraindikace k transplantaci ledviny Nevyřešená nádorová onemocnění Aktivní infekce Terminální jaterní onemocnění Refraktérní srdeční selhání ICHS bez možnosti revaskularizace Chronické respirační selhání Těžké neřešitelné aterosklerotické postižení periferních tepen Polymorbidita s odhadem životní prognózy < 3 roky Psychosociální problematika neschopnost spolupráce

Vyšetření před zařazením na čekací listinu k transplantaci ledvin Základní vyšetření Základní onkologické vyšetření Nefrologické a urologické vyšetření Vyšetření kardiovaskulárního systému Pneumologické vyšetření Gastroenterologické vyšetření Psychologické a psychiatrické vyšetření Mikrobiologické a serologické vyšetření

Indikace k dočasnému vyřazení z čekací listiny Přítomnost akutní infekce Akutní poruchy prokrvení myokardu Srdeční nedostatečnost Uremická perikartitída Akutní poruchy prokrvení CNS Aktivní vředová choroba Akutní hepatitída, cholecystitída, pankreatitída Aktivní infekce močových cest Infekce podkožní píštěle Akcentace art. hypertenze

Chirurgické komplikace po transplantaci ledviny Krvácení do okolí transplantátu Trombóza tepny štěpu Trombóza žíly štěpu Stenóza renální tepny Močová píštěl Lymfokéla Obstrukce nebo striktura močovodu Infekce operační rány

Interní komplikace po transplantaci ledviny Infekční komplikace Rejekční poškození štěpu Kardiovaskulární choroby Arteriální hypertenze Hyperlipoproteinémie Malignity Osteopenie Avaskulární kostní choroba Diabetes mellitus Gastrointestinální komplikace Tromboembolická choroba

Opožděný nástup funkce štěpu Faktory dárce věk dárce úroveň funkce ledvin před odběrem velikost maximální diurézy přítomnost arteriální hypertenze příčina smrti mozku Faktory příjemce předchozí transplantace diuréza před transplantací Ostatní faktory délka studené ischemie kvalita reperfůze štěpu bezprostřední pooperační diuréza

Diferenciální diagnostika akutní dysfunkce štěpu v 1. týdnu po transplantaci Postischemická akutní tubulární nefropatie (nekróza) Hyperakutní rejekce Akcelerovaná akutní rejekce (2.-5.den) Obstrukce močového traktu - útlak hematomem - močová píštěl Ateroembolická nemoc štěpu (stav cév dárce i příjemce) Trombóza cév štěpu - primární (bez rejekce) - sekundární (v rámci rejekce)

Diferenciální diagnostika akutní dysfunkce štěpu ve 2. až 12. týdnu po transplantaci Akutní rejekční epizoda Nefrotoxicita kalcineurinových inhibitorů Obstrukce močového traktu Snížení perfůze štěpu v důsledku poklesu efektivního cirkulujícího volumu Infekční komplikace (včetně CMV) Rekurence základního onemocnění Léky indukovaná akutní intersticiální nefritída

Diagnostika akutní rejekce Vzestup plazmatické koncentrace kreatininu ( > 15%) Pokles diurézy Příležitostně bolestivost štěpu, subfebrilie Typické známky při sonografickém vyšetření štěpu V diagnosticky nejasných případech biopsie štěpu

Banffská histologická klasifikace biopsie transplantované ledviny (2005 update klasifikace z r. 1997) 1. Normální nález 2. Protilátkami zprostředkovaná rejekce a. Akutní (C4d pozitivita, přítomnost donor specifických protilátek typické histologické známky) b. Chronická 3. Hraniční změny 4. Rejekce zprostředkovaná T - buňkami a.akutní rejekce zprostředkovaná T - buňkami b. Chronická rejekce zprostředkovaná T - buňkami 5. Intersticiální fibróza a tubulární atrofie nespecifické etiologie 6. Ostatní nerejekční změny

Rekurence vybraných glomerulopatií po transplantaci ledviny Onemocnění Histologická rekurence Časový faktor Selhání štěpu IgA nefropatie 20-70% 0,2-4 roky 5-10% MN 3-10% 10 měsíců 30-50% FSGS 20-50% bezprostřední < 2dny časná 2 30 dnů pozdní > 30 dnů 40-60% MPGN I. typ 20-30% 12 měsíců 30-40% MPGN II. typ 50-100% 1-12 měsíců 10-20%

Rekurence základního onemocnění po transplantaci ledviny Onemocnění Histologická rekurence Časový faktor Selhání štěpu Diabetická nefropatie Lupusová nefritida Renální amyloidóza 100% 2-4 roky < 5% 2-9% 2-9,3 let 2-4% 20-33% 1,5-6 let < 5%

Současná klasifikace imunosupresiv I. Základní imunosupresivní léčiva II. Indukční imunosupresiva III. Antirejekční imunosupresiva

I. Základní imunosupresivní léčiva 1. Kalcineurinové cyklosporin A (Sandimmun Neoral, Equoral) inhibitory tacrolimus (Prograf, Advagraf) 2. Antimetabolity azathioprin (Imuran) mycophenolate mofetil (CellCept, Myfortic) 3. TOR inhibitory sirolimus (Rapamune) everolimus (Certican) 4. Kortikosteroidy prednison (Prednison) methylprednisolon (Medrol) 5. Rekombinantní fůzní protein CTLA-4-Ig (Belatacept) fůzní proteiny

II. Indukční imunosuprese 1. Monoklonální protilátky basiximab (Simulect, Novartis) proti IL-2R (anti-cd25) 2. Polyklonální protilátky antithymocytární globulin (ATG Genzyme) 3. Monoklonální protilátka alemtuzumab (Campath -1H) anti-cd 52

III. Antirejekční léčba 1. Kortikosteroidy methylprednisolon (Solu-Medrol) 2. Polyklonální protilátky antithymocytární globulin (ATG Genzyme) 3. Monoklonální protilátka rituximab (Mabthera) anti-cd 20 4. IV globuliny (Kiovig, Endobulin, Flebogama)

Individualizace imunosupresivní terapie Cíle Snížení incidence akutních rejekcí Zlepšení dlouhodobé funkce štěpu Zlepšení dlouhodobého přežití nemocných Strategie Dosažení vytýčených cílů s ohledem na přidružené choroby, aktuální zdravotní stav a imunologický profil nemocného

Dlouhodobé sledování příjemce ledvinného štěpu Sledování funkce transplantované ledviny Prevence, profylaxe a léčba infekčních komplikací Diagnostika a léčba kardiovaskulárních komplikací Depistáž nádorových onemocnění Diagnostika a léčba metabolických komplikací Diagnostika a léčba hematologických poruch

Kardiovaskulární onemocnění jsou nejčastější příčinou úmrtí s funkčním štěpem kardiovaskul. onemocnění 39,6% infekce 24% nádory 9,3% ostatní 27,1% USRDS lst kidney transplants 1994-2000 (n= 67 874)

Transplantace a malignita Potransplantační malignity jsou nyní třetí nejčastější příčinou morbidity a mortality u dlouhodobě transplantovaných nemocných Hlavními příčinami častějšího vzniku malignit jsou útlum buněčné imunity (T buněk a NK buněk) a virové kofaktory (EMV, HPV, HHV, CMV) Významný vliv má typ a délka trvání imunosuprese U příjemce transplantátu, který podstupuje imunosupresivní léčbu je výskyt solidních nádorů 2 x vyšší a lymfomů 4,3 x vyšší ve srovnání s ostatní populací Guba M et al.: Nature Medicine 2002;

500 Počet transplantací kadaverózních ledvin v ČR 1990-2010 433 400 300 280 403 384 388 359 299 334 310 271 352 404 384 362 360 328 346 347 200 168 185 100 117 0 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Počet transplantací ledvin od žijících dárců v ČR 1990-2010 60 55 55 50 48 45 40 38 35 33 34 30 27 28 27 25 20 17 19 18 17 15 10 5 0 5 1990 1991 8 6 1992 1993 1994 1 3 4 5 1995 1996 1997 1998 12 7 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Děkuji za pozornost